Cytostatique 

Composition

1 ampoule à 10 mg/20 ml contient: cisplatine 10 mg, chlorure de sodium 180 mg, acide chlorhydrique ad pH 3-4, eau pour injections ad 20 ml.

1 ampoule à 50 mg/100 ml contient: cisplatine 50 mg, chlorure de sodium 900 mg, acide chlorhydrique ad pH 3-4, eau pour injections ad 100 ml.

Propriétés/Effets

Platiblastin-S contient du cisplatine, complexe métallique lourd de coordination avec le platine. Rosenberg et al. ont pu démontrer en 1969 l'efficacité de cet agent dans le sarcome 180 et la leucémie L 1210 chez la souris. Utilisé chez l'homme, le produit a également fait la preuve clinique de son activité antinéoplasique dans diverses tumeurs malignes.
L'expérimentation in vitro a montré que le cisplatine agissait surtout par inhibition de la synthèse de l'ADN. Ses propriétés biochimiques sont comparables à celles des cytostatiques alcoylants. Il agit de façon non spécifique sur le cycle cellulaire. Platiblastin-S peut être utilisé seul ou en association lors d'une polychimiothérapie.

Pharmacocinétique

Absorption
Après une injection en bolus de cisplatine marqué, on observe une courbe plasmatique biphasique. La phase initiale présente une demi-vie de 25 à 49 minutes. La seconde phase est plus longue et présente une demi-vie de 58 à 73 heures. Comme il est encore possible de déterminer un taux plasmatique élevé de platine après 21 jours p.i., on suppose l'existence d'une troisième phase caractérisée par une demi-vie encore plus longue.

Distribution
Des études chez l'homme avec du cisplatine marqué ont montré que la préparation s'accumule au niveau des reins, du foie et de l'intestin. Durant la phase terminale de la courbe plasmatique, les 90% du cisplatine sont liés aux protéines plasmatiques.

Métabolisme
Le cisplatine n'est pas métabolisé.

Elimination
Le cisplatine est éliminé principalement dans l'urine; l'élimination urinaire n'est cependant pas totale car seuls 27-45% de la dose sont éliminés en l'espace de 5 jours p.i. L'excrétion urinaire du platine filtrable est plus élevée après une perfusion i.v. de 6 heures (75%) qu'après une injection i.v. de 15 minutes (40% seulement). Une diurèse forcé provoquée par hydratation ou perfusion de mannitol réduit la concentration urinaire de platine.

Indications/Possibilités d'emploi

Platiblastin-S s'est révélé trés efficace dans le traitement des tumeurs testiculaires. Associé à la vinblastine et à la bléomycine il a été possible d'obtenir des rémissions complètes dans plus de 70% des cas. On a constaté également que Platiblastin-S donné en association à d'autres agents antinéoplasiques, agissait dans les épithéliomas ovariens et vésicaux, ainsi que dans les tumeurs de la tête et du cou.
En outre, selon les résultats des études réalisées jusqu'à ce jour, Platiblastin-S administré seul ou comme élément d'une polychimiothérapie antinéoplasique semble efficace dans le traitement des ostéosarcomes et des lymphomes, de même que des épithéliomas prostatiques, bronchiques, oesophagiens, gastriques et thyroïdiens. Des constatations analogues ont été faites pour le neuroblastome et les mélanomes malins.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
Platiblastin-S peut s'administrer en monothérapie par voie i.v. selon deux schémas posologiques principaux; soit une dose de 50 à 100 mg/m² toutes les 3 ou 4 semaines, soit 15 à 20 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs toutes les 3 ou 4 semaines, de préférence en perfusions i.v. lentes. Il est recommandé de diluer Platiblastin-S dans 1-2 l de soluté perfusable de chlorure de sodium à 0,9%. Avant la perfusion, le malade sera soigneusement hydraté afin de réduire au minimum le risque de néphrotoxicité. Une perfusion de mannitol telle qu'elle a été décrite par certains cliniciens, paraît procurer aux reins une certaine protection. Il a été aussi perfusé simultanément 37,5 g de mannitol tout au long de l'administration de Platiblastin-S.
Il est conseillé de maintenir l'hydratation pendant les 24 heures qui suivent la perfusion du Platiblastin-S. Le volume des solutés à perfuser lors d'un traitement par Platiblastine-S dépend des modalités d'administration.

Posologies spéciales
En pédiatrie, la posologie sera calculée d'après la surface corporelle. En cas d'insuffisance rénale ou médullaire, il y a lieu de réduire la dose usuelle.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Réactions allergiques, grossesse, allaitement.

Précautions
En cas de réduction de la fonction rénale, de myélodépression, de troubles auditifs.
En raison de la néphrotoxicité cumulative possible de Platiblastin-S, tout traitement sera précédé d'une détermination de la créatinine sérique et de l'urée sanguine ainsi que de la clearance de la créatinine. La créatinine sérique, l'urémie, la clearance de la créatinine, doivent être dans les limites de la normale. L'administration simultanée d'agents néphrotoxiques, tels que les aminoglycosides, risque de réduire encore plus la fonction rénale.
Une ototoxicité peut apparaître, en particulier à des doses élevées. La fonction auditive doit être controlée au préalable puis de façon régulière durant le traitement. Une altération de la formule sanguine (fonction de la dose administrée) est possible. Les taux érythrocytaires, leucocytaires et plaquettaires sont à contrôler.
Il importe de surveiller la diurèse et de contrôler régulièrement les électrolytes sériques (y compris le magnésium sérique).
Des réactions anaphylactiques ont été observées sous cisplatine, mais ces phénomènes ont pu être maîtrisés par l'administration d'antihistaminiques, d'adrénaline et/ou de glucocorticoïdes.
Des manifestations neurotoxiques dues au cisplatine ont été également décrites. On procèdera à des examens neurologiques dans la mesure du possible.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse X. Des études chez l'animal ou chez l'homme ont montré des anomalies foetales ou alternativement, il existe des évidences de risque foetal basées sur l'expérience chez l'homme et chez l'animal et les risques liés à l'emploi du médicament chez la femme enceinte dépassent largement les bénéfices possibles. Le médicament est contre-indiqué chez la femme qui est ou qui peut devenir enceinte.

Allaitement: Le médicament est contre-indiqué.

Effets indésirables

Toxicité rénale: Les plus récentes acquisitions cliniques démontrent que l'on peut atténuer substantiellement la néphrotoxicité du cisplatine si l'on préhydrate soigneusement le malade avec du soluté physiologique. Le caractère cumulatif de la toxicité rénale n'en reste pas moins un problème qui exige des contrôles rigoureux avant d'administrer le produit. Les troubles de la fonction rénale se manifestent par une élévation de l'urémie, de la créatinine sérique et du taux sérique d'acide urique, ainsi que par une diminution de la clearance de la créatinine. Platiblastin-S peut provoquer des lésions rénales pathologiques au niveau des tubules distaux et des tubes collecteurs.

Toxicité gastro-intestinale: Des nausées et des vomissements ont été observés dans la quasi-totalité des cas. Ces réactions apparaissent dans l'heure qui suit l'administration et peuvent persister jusqu'à 24 h. Anorexie, nausées et vomissements peuvent persister pendant une semaine.

Myélodépression: Platiblastin-S peut avoir un effet myélosuppressif (anémie, leucopénie, thrombopénie). La leucopénie est fonction de la posologie; elle peut revêtir un caractère cumulatif, mais elle est généralement réversible. La leucopénie apparaît entre le 6 e  et le 26 e  jour et se normalise entre le 21 e  et le 45 e  jour. Une anémie a été relevée dans 9 à 40% des cas, marquée par une chute du taux d'hémoglobine de plus de 2 g/100 ml. Il est toutefois difficile de juger ces effets toxiques en raison de la complexité étiologique des affections cancéreuses.

Ototoxicité: Celle-ci se manifeste par des bourdonnements d'oreille (uni- ou bilatéraux) généralement réversibles et/ou par une baisse de l'acuité auditive pour les fréquences élevées. Des anomalies de l'audiogramme ont été constatées dans 24% des cas. Habituellement, les symptômes apparaissent 4 jours après l'administration du cisplatine et consistent en une baisse du seuil de perception à l'audiométrie tonale d'au moins 15 dB. Cette atteinte semble cumulative et irréversible. C'est le plus souvent dans la zone de fréquences de 4000 à 8000 Hz - donc au-dessus des fréquences vocales - qu'apparaissent ces anomalies à l'audiogramme. 6% des malades en moyenne ont signalé la survenue d'une baisse de l'audition.

Neurotoxicité: Quelques malades ont présenté des neuropathies périphériques de type paresthésie au niveau des membres supérieurs et inférieurs, des tremblements et une perte du goût (agueusie). Ces symptômes ne sont survenus qu'après des traitements répétés par cisplatine.

Réactions anaphylactiques: Des réactions anaphylactiques sont apparues quelques minutes après administration intraveineuse sous forme d'oedème facial, de rougeurs du visage, de respiration saccadée, de tachycardie et d'hypotension. Les antihistaminiques, l'adrénaline et/ou les glucocorticoides permettent de contrôler ces symptômes.

Hyperuricémie: Celle-ci s'observe le plus souvent à des doses supérieures à 50 mg/m². L'allopurinol favorise la normalisation du taux sérique d'acide urique.

Hypomagnésiémie: Dans certains cas, le cisplatine a provoqué une hypomagnésiémie asymptomatique; l'hypomagnésiémie symptomatique a été beaucoup plus rare.

Interactions

Les objets contenant de l'aluminium peuvent former un précipité en présence du platine en solution. La solution utilisée lors des injections intraveineuses ne doit pas entrer en contact avec un objet contenant de l'aluminium.

Remarques particulières

Conservation
La solution prête à l'emploi de Platiblastin-S doit être conservée à l'abri de la lumière et à une température ambiante (15-25 °C).
Respecter la date de péremption imprimée sur l'emballage. Eviter d'exposer Platiblastine-S au froid: à des températures inférieures à 2 °C, il peut se former de façon irréversible une cristallisation.

Numéros OICM

47377.

Mise à jour de l'information

Mai 1993.