CompositionPrincipes actifs
Mesalazinum (Acidum 5-aminosalicylicum)
Excipients
Comprimés retard: Povidonum, Ethylcellulosum, Magnesii stearas, Talcum, Cellulosum microcristallinum.
Granulés à action retard: Povidonum, Ethylcellulosum.
Suppositoires: Povidonum, Macrogolum 6000, Magnesii stearas, Talcum.
Lavements: Dinatrii edetas, Natrii disulfis (E223) 100 mg/100 ml, Natrii acetas, Acidum hydrochloricum, aqua purificata.
Indications/Possibilités d’emploiComprimés retard
Traitement des poussées aiguës ou prophylaxie des récidives de rectocolite hémorragique, proctosigmoïdite, proctite.
Granulés à action retard
Traitement des poussées aiguës de rectocolite hémorragique, proctosigmoïdite, proctite.
Suppositoires Pentasa
Traitement des poussées aiguës de proctite ulcéreuse active.
Lavements Pentasa
Traitement aigu d'une rectocolite hémorragique légère à modérée lorsque le rectum et le côlon sigmoïde sont atteints.
Posologie/Mode d’emploiAdultes
Granulés à action retard et comprimés retard Pentasa
Traitement de la crise aiguë
Comprimés retard à 500 mg et 1 g, granulés à action retard à 1 g et 2 g: maximum 4 g par jour pendant les repas, répartis en 2–4 doses partielles.
Au cours des essais cliniques, la posologie de 4 g/jour s'est avérée supérieure à celle de 2 g/jour. Le traitement d'une rectocolite hémorragique aiguë avec les granulés à action retard n'a été examiné que sur 8 semaines.
Lavement Pentasa: 1 lavement (1 g de mésalazine) par jour, le soir avant de se coucher pendant 2-4 semaines.
Suppositoires Pentasa: 1 suppositoire (mésalazine 1 g) 1-2 fois par jour pendant 2-4 semaines.
Prophylaxie des récidives
Comprimés retard à 500 mg: ½ comprimé 3 fois par jour pendant les repas.
L'efficacité des granulés dans la prophylaxie des récidives n'a pas fait l'objet d'études.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Suppositoires: L'utilisation et la sécurité des suppositoires Pentasa chez les enfants et adolescents n'ont pas été étudiées jusqu'à présent.
Lavements: L'utilisation et la sécurité des lavements Pentasa chez les enfants et adolescents n'ont pas été étudiées jusqu'à présent.
Comprimés retard et granulés à action retard: L'efficacité et la sécurité en pédiatrie n'ont pas fait l'objet d'études. Chez les adolescents, il est possible d'administrer la dose adulte.
Chez les enfants de 2 à 12 ans, il n'existe que des expériences limitées avec des doses de 30 mg/kg/jour en cas de traitement de poussées aiguës. Une dose maximale de 2 g/jour ne doit pas être dépassée.
Comme chez les adultes, la dose pour la prophylaxie des récidives doit être diminuée de moitié.
Pentasa est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans.
Mode d'administration
Pentasa comprimés retard: ingérer durant les repas avec un peu de liquide. Les comprimés retard à 500 mg sont munis d'une rainure et peuvent être divisés. Les comprimés retard à 1 g ne sont pas munis d'une rainure et ne peuvent pas être divisés. En cas de difficulté de déglutition, les comprimés retard peuvent être préalablement dispersés avec de l'eau dans une cuillère à soupe ou un verre, puis ingérés immédiatement. Ne pas écraser ni mâcher les comprimés retard.
Pentasa granulés à action retard: vider le contenu d'un sachet dans la bouche et l'avaler avec un peu de boisson. Ne pas mâcher. Il est également possible de mélanger tout le contenu du sachet avec du yogourt et de l'ingérer immédiatement, sans mâcher les granulés.
Contre-indicationsHypersensibilité à la mésalazine, aux autres excipients de la préparation ou aux salicylés. Troubles sévères de la fonction hépatique et/ou rénale.
Ne pas utiliser Pentasa chez les enfants de moins de 2 ans, chez les patients avec ulcère gastrique ou duodénal ainsi qu'en cas de tendance pathologique marquée aux hémorragies.
Mises en garde et précautionsLa prudence est recommandée chez les patients qui réagissent de manière allergique à la sulfasalazine (risque d'une allergie aux salicylés). Des réactions d'intolérance cutanée graves (SCAR), dont des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées en relation avec le traitement par la mésalazine. En cas d'apparition d'une réaction aiguë d'hypersensibilité telle que crampes abdominales, douleurs abdominales aiguës, fièvre et fortes céphalées et/ou apparition des premiers signes et symptômes de réactions cutanées graves, telles qu'éruptions cutanées, lésions des muqueuses ou autres signes d'hypersensibilité, le traitement doit être immédiatement interrompu.
La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Des indicateurs de fonction hépatiques tels qu'ALT ou AST doivent être dosés avant et pendant le traitement, à l'appréciation du médecin traitant.
Il est recommandé de ne pas utiliser la préparation chez les patients présentant une insuffisance rénale. Particulièrement durant la phase initiale, la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée (p.ex. créatinine sérique). Chez les patients qui développent une insuffisance rénale durant le traitement, il faut penser à une néphrotoxicité induite par la mésalazine. En cas de traitement concomitant avec d'autres préparations connues pour être néphrotoxiques, la fonction rénale doit être contrôlée encore plus fréquemment.
La prudence est de rigueur lors de l'apparition de réactions d'hypersensibilité cardiaque.
Les patients avec des maladies pulmonaires telles que l'asthme, doivent être surveillés de près durant le traitement.
De rares cas d'hypersensibilité induite par la mésalazine (myocardite et péricardite) ont été rapportés.
De sévères dyscrasies sanguines en relation avec la mésalazine ont été très rarement décrites. Des tests sanguins (formule sanguine différentielle) doivent être réalisés avant et pendant le traitement, à l'appréciation du médecin traitant. L'utilisation concomitante de mésalazine et d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine peut augmenter le risque de dyscrasies sanguines (voir aussi «Interactions»). En cas de suspicion de ces effets secondaires, le traitement doit être interrompu.
Des cas de néphrolithiase ont été signalés lors de l'administration de mésalazine, notamment des calculs rénaux avec une teneur en mésalazine de 100%. Il est recommandé d'assurer un apport liquidien suffisant pendant le traitement.
La mésalazine peut produire une coloration rouge-brun de l'urine après un contact avec de l'eau de Javel à base d'hypochlorite de sodium (par exemple, certains produits pour nettoyer les toilettes avec de l'hypochlorite de sodium contenu dans certains agents de blanchiment).
InteractionsDans diverses études cliniques, l'utilisation concomitante de Pentasa avec de l'azathioprine, de la 6-mercaptopurine ou de la thioguanine a provoqué une augmentation de la fréquence des leucopénies; une interaction semble exister. Toutefois, le mécanisme exact de l'interaction n'est pas connu. Un contrôle régulier de la numération leucocytaire est recommandé et le schéma posologique de la thiopurine doit être adapté en conséquence.
Le produit peut potentialiser l'action hypoglycémiante des sulfonylurées et accroître les hémorragies gastro-intestinales d'origine coumarinique. La toxicité du méthotrexate peut être renforcée. L'action uricosurique de la probénécide et de la sulfinpyrazone peut, autant que l'effet diurétique du furosémide et de la spironolactone, être restreinte. L'activité tuberculostatique de la rifampicine peut être diminuée. Il est possible que la mésalazine accentue les effets secondaires gastriques des glucocorticoïdes.
La mésalazine peut restreindre la résorption de la digoxine.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation chez la femme enceinte. Les quelques données disponibles sur l'utilisation de la mésalazine chez l'être humain n'indiquent pas une augmentation du taux global de malformations congénitales. Quelques-unes font état d'un taux plus élevé de prématurité et de mortinatalité, ainsi que d'un faible poids à la naissance; ces événements indésirables de grossesse se sont toutefois aussi manifestés en relation avec une affection intestinale inflammatoire active. La maladie primaire (rectocolite hémorragique) peut augmenter les risques en cours de grossesse.
Les études effectuées chez l'animal n'ont démontré aucune toxicité directe ou indirecte avec des conséquences sur la grossesse, le développement embryonnaire, celui du fœtus et/ou postnatal (voir «Données précliniques»).
Il est établi que la mésalazine passe la barrière placentaire; la concentration plasmatique dans le cordon ombilical est environ le dixième de celle du plasma maternel. Le métabolite acétyl-mésalazine est trouvé à la même concentration dans le cordon ombilical et dans le plasma maternel. Chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée avec Pentasa, des modifications de la formule sanguine (pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie) ont été observées.
Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
La mésalazine passe dans le lait maternel. La concentration est plus faible que dans le sang maternel, par contre le métabolite acétyl-mésalazine s'y trouve en concentrations similaires ou supérieures.
A ce jour, peu de données concernant l'administration orale durant l'allaitement sont disponibles. Aucune étude contrôlée n'a été réalisée avec Pentasa durant l'allaitement. Des réactions d'hypersensibilité chez l'enfant, comme p.ex. des diarrhées, ne peuvent pas être exclues. Pentasa peut être utilisé durant l'allaitement, toutefois seulement si, de l'avis du médecin, les bénéfices potentiels pour la mère compensent l'atteinte possible à l'enfant.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEn raison des effets indésirables potentiels tels que nausées et vertiges, Pentasa risque d'affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les effets secondaires les plus fréquents dans les études cliniques sont des diarrhées (3%), nausées (3%), douleurs abdominales (3%), céphalées (3%), vomissements (1%) et éruptions cutanées (1%).
Des réactions d'hypersensibilité et une fièvre médicamenteuse peuvent survenir occasionnellement, et des réactions cutanées graves induites par les médicaments (SCAR), dont des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées en relation avec le traitement par la mésalazine. Voir le chapitre «Mises en garde et précautions».
Lors de l'administration de suppositoires et de lavements, des réactions peuvent survenir, telles que prurit, troubles dans la région du rectum et besoin de déféquer.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: Eosinophilie (comme élément d'une réaction allergique), altération de la numération formule sanguine, incl. anémie, anémie aplasique, leucopénie avec granulocytopénie et neutropénie allant jusqu'à l'agranulocytose, thrombocytopénie, pancytopénie.
Affections du système immunitaire
Très rares: Réactions d'hypersensibilité, y compris exanthème allergique, réactions anaphylactiques.
Affections du système nerveux
Fréquents: Céphalées, vertiges.
Très rares: Neuropathie périphérique.
Affections cardiaques
Rares: Myocardite* et péricardite*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: Alvéolite allergique, réactions pulmonaires allergiques et fibrosantes (incl. dyspnée, toux, bronchospasme), pneumonie éosinophile, affection pulmonaire interstitielle, infiltration pulmonaire, pneumonie.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Diarrhée, douleurs abdominales, nausées, vomissements, flatulence.
Rares: Taux d'amylase augmenté, pancréatite*aiguë.
Très rares: Pancolite.
Affections hépatobiliaires
Très rares: Hépatotoxicité (incl. hépatite*, hépatite cholestatique, cirrhose, insuffisance hépatique). Augmentation des enzymes hépatiques, de la bilirubine et des paramètres cholestatiques.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Fréquents: Eruption cutanée incl. urticaire, érythème.
Rares: Photosensibilité. (Des réactions sévères ont été signalées chez des patients atteints d'une dermatite atopique/d'un eczéma préexistants).
Très rares: Alopécie réversible, érythème multiforme, œdème de Quincke, dermatite allergique.
Fréquence inconnue: Syndrome de Steven-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET), réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très rares: Myalgie, arthralgie, syndrome similaires au lupus érythémateux (lupus érythémateux disséminé).
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: Troubles de la fonction rénale (incl. néphrite interstitielle*aiguë et chronique, syndrome néphrotique), insuffisance rénale.
Fréquence inconnue: Néphrolithiase, coloration des urines.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rare: Oligospermie (réversible).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Troubles anaux et réactions au site d'application, prurit, ténesmes (seulement lors de formes rectales).
Très rare: Fièvre médicamenteuse.
* Le mécanisme de la myocardite, de la péricardite, de la pancréatite, de la néphrite et de l'hépatite induite par la mésalazine n'est pas connu, mais pourrait être d'origine allergique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUtilisation chez l'homme: aucun cas de surdosage n'est connu.
Du fait des propriétés galéniques de Pentasa et des caractéristiques pharmacocinétiques spécifiques de la mésalazine, la diffusion de doses actives par voie systémique est faible. Il n'y a donc pas lieu nécessairement de craindre une intoxication, même après absorption de doses élevées. En principe, les symptômes sont du même ordre que lors d'intoxications sous salicylés, à savoir: troubles mixtes de l'équilibre acido-basique, hyperventilation, œdème pulmonaire, déshydratation due à la transpiration et aux vomissements, hypoglycémie.
Traitement
En cas de troubles mixtes de l'équilibre acido-basique: rééquilibrage acido-basique en fonction de la situation et restauration électrolytique. En cas de déshydratation due à la transpiration et aux vomissements: compensation liquidienne. En cas d'hypoglycémie: administration de glucose. Contrôle très étroit de la fonction rénale.
Propriétés/EffetsCode ATC
A07EC02
Mécanisme d'action
L'acide 5-aminosalicylique inhibe la synthèse des prostaglandines et la lipoxygénase, ainsi que la motilité leucocytaire et avec cela la libération des différents médiateurs jouant un rôle important dans la réaction inflammatoire.
Certaines données suggèrent que la sévérité de l'inflammation du côlon chez les patients atteints de rectocolite hémorragique et traités par la mésalazine est en corrélation inverse avec la concentration de mésalazine dans la muqueuse.
Le mode d'action de la mésalazine n'est pas encore totalement élucidé, mais a été associé à des mécanismes tels que l'activation de la forme Y du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-y) et l'inhibition du facteur nucléaire de transcription kappa-B (NF-kB) dans la muqueuse intestinale.
La libération de l'acide 5-aminosalicylique (5-ASA) pharmacologiquement actif hors des comprimés et des granulés s'effectue lentement et quelle que soit l'activité bactérienne intra-intestinale entre le duodénum et le rectum.
Les suppositoires Pentasa libèrent le principe actif dans le rectum.
Le lavement Pentasa est une suspension dans un milieu légèrement acide (pH 4,8), dans lequel environ 20% de la mésalazine se trouve en solution. Environ 80% du principe actif sont sous forme de suspension, ce qui retarde sa libération. L'application du lavement Pentasa garantit une forte concentration locale du principe actif dans le rectum, dans le côlon sigmoïde et dans une partie du côlon.
Les modifications physiopathologiques, telles que diarrhée ou hyperacidité intestinale, observées pendant la phase active d'une maladie inflammatoire de l'intestin n'exercent lors d'une prise orale qu'une faible influence sur la distribution de la mésalazine dans la muqueuse intestinale.
Pharmacodynamique
Voir «mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Aucunes données.
PharmacocinétiqueAbsorption
Les comprimés retard et les granulés à action retard de Pentasa favorisent par voie orale la libération uniforme de la mésalazine dans l'ensemble de l'intestin, à savoir de l'estomac au rectum. Cette libération est indépendante du milieu intestinal (pH) et de la durée du transit.
Le passage et la libération de la mésalazine après administration orale sont indépendants de la prise simultanée de nourriture, l'exposition peut toutefois augmenter.
La fraction de principe actif résorbée est minime.
La mésalazine administrée par voie orale est résorbée à raison de quelque 30%, le reste étant éliminé par les fèces après avoir exercé son action topique. Les concentrations plasmatiques maximales sont observées 1-6 heures après l'administration.
Une posologie de deux fois par jour 2 g de mésalazine (2 x 2 g/j) obtient une Cmax de 5103,51 ng/mL et une exposition systémique (ASC0-24) de 36456 h x ng/mL, l'état d'équilibre lors de prise orale est atteint en 5 jours de traitement avec une Cmax de 6803,70 ng/mL et une ASC0-24 de 57519 h x ng/mL.
Après l'administration de 1 g de mésalazine au moyen de suppositoires ou de lavements, environ 15% seulement sont retrouvés dans l'urine sous forme de 5-ASA et de métabolite principal (acétyl-5-ASA). L'absorption systémique à partir de suppositoires est d'env. 10%. L'absorption systémique hors du lavement est en moyenne de 20% inférieure à celle d'une prise orale de comprimés Pentasa. La part non absorbée du principe actif exerce son effet au niveau local.
Distribution
La distribution de la mésalazine dans l'organisme chez l'homme n'est pas complètement déterminée. Chez l'animal, la mésalazine suite à une administration per os ou par voie i.v. passe aux reins. Le volume de distribution apparent (Vd) de la mésalazine est de quelque 0,2 l/kg chez l'adulte.
In vitro, la liaison de la mésalazine aux protéines plasmatiques est de 42% et celle de son métabolite de 78%. Lors de l'administration rectale, la liaison aux protéines joue un rôle secondaire.
Lors de l'administration orale de sulfasalazine (élément précurseur de la mésalazine), non seulement la mésalazine mais encore l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique franchissent la barrière placentaire. Toutefois, les concentrations de mésalazine dans le cordon ombilical et le liquide amniotique sont très faibles.
Après administration de sulfasalazine, des concentrations de mésalazine ont été minimes dans le lait maternel et celles de son métabolite acétylé ont été plus élevées.
Métabolisme
La fraction absorbée est rapidement biotransformée en acide acétylmétaminosalicylique (acide N-acétyl-5-aminosalicylique), notamment par NAT-1, tant au plan présystémique dans la muqueuse intestinale que systémique dans le foie.
Une certaine acétylation a également lieu par les bactéries du côlon. Elle semble indépendante du phénotype acétyleur du patient. Le rapport métabolique plasmatique entre sels d'acétylmésalazine et mésalazine varie après prise orale de 3,5 sous posologie de 3 x 500 mg à 1,3 sous posologie de 3 x 2 g, ce qui implique une acétylation dose-dépendante pouvant atteindre la saturation.
Élimination
La demi-vie d'élimination (t½) de la mésalazine et de son principal métabolite, l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique, est de 0,5 à 1,5 h dans le cas de la mésalazine et est de 5 à 10 h dans le cas de son métabolite.
Suite à une administration per os, quelque 20% de la dose sont excrétés par l'urine, et ce principalement sous forme d'acide N-acétyl-5-aminosalicylique.
Le métabolite acétylé résorbé est éliminé rapidement par voie rénale et excrété dans l'urine (90% en 24 heures). La fraction non résorbée, soit l'essentiel du principe actif, est éliminée par voie fécale.
La clearance rénale de la mésalazine n'est pas documentée. Après administration orale de mésalazine chez des patients en bonne santé, la clearance rénale apparente de l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique est de quelque 2,8 à 4,3 ml/min/kg (marge: 1 à 6 ml/min/kg). La clearance rénale de ce métabolite peut être diminuée dans la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn régionale.
Après l'administration de suppositoires Pentasa, seule de l'acétyl-mésalazine a été retrouvée dans l'urine, mais pas de la mésalazine libre.
Données précliniquesToxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études de toxicité, des effets toxiques sur les reins ont été constatés chez toutes les espèces en cas d'administration quotidienne répétée de doses élevées de mésalazine. Les NOAEL chez la souris, le rat et le singe étaient de 2500 mg/kg/jour, 480 mg/kg/jour et 125 mg/kg/jour, respectivement.
Aucune toxicité significative associée au foie ou au système hématopoïétique n'a été observée chez les animaux traités par la mésalazine. Concernant la toxicité gastro-intestinale, qui est apparue principalement chez les animaux exposés à de fortes doses, il est impossible d'évaluer clairement s'il s'agit d'un effet direct de la substance ou d'une conséquence secondaire de sa toxicité.
Mutagénicité/carcinogénicité
Des études in vitro et in vivo avec batteries de tests n'ont montré aucun effet mutagène ou cancérogène.
Des études du potentiel tumorigène chez le rat et la souris n'ont montré aucune augmentation de l'incidence tumorale dépendant de la substance.
Toxicité sur la reproduction
Des études effectuées sur l'animal avec de la mésalazine orale n'ont livré aucune indication, directe ou indirecte, sur des effets nocifs de la mésalazine sur la fertilité, la grossesse, le développement embryo-foetal, l'accouchement ou le développement post-natal.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C).
Conserver les comprimés retard et les granulés à action retard dans leur carton pour les protéger de la lumière.
Conserver les suppositoires et les lavements dans les films soudés, pour les protéger de la lumière et de l'oxygène. Ne les en retirer qu'immédiatement avant l'utilisation.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation47502, 53431, 55834, 50725 (Swissmedic).
PrésentationPentasa comprimés retard à 500 mg: 100et 300 (sécables). (B)
Pentasa comprimés retard à 1 g: 60 (non sécables). (B)
Pentasa granulés à action retard à 1 g: 50 et 150 sachets (B)
Pentasa granulés à action retard à 2 g: 60 sachets. (B)
Pentasa suppositoires: 28. (B)
Pentasa lavements: 7. (B)
Titulaire de l’autorisationFerring AG, 6340 Baar.
Mise à jour de l’informationAoût 2023
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