Propriétés/Effets

Code ATC:
B01AB02
Mécanisme d'action
L'antithrombine, une glycoprotéine de 58 kD constituée de 432 acides aminés, appartient à la superfamille des serpines (inhibiteur de protéases à serine) et est l'un des principaux anticoagulants naturels. Les facteurs les plus fortement inhibés sont la thrombine et le facteur Xa, mais également les facteurs de l'activation par contact, du système intrinsèque, ainsi que le complexe facteur tissulaire-facteur Vlla. L'activité de l'antithrombine est largement amplifiée par l'héparine et l'effet anticoagulant de l'héparine est relatif à la présence d'antithrombine.
Pharmacodynamique
L'antithrombine présente deux domaines importants pour son fonctionnement. Le premier domaine contient le centre réactif avec un site de clivage pour les protéinases comme la thrombine, une condition préalable pour la constitution d'un complexe inhibiteur-protéinase stable. Le deuxième domaine est un lien de glycosaminoglycane, responsable de l'interaction avec l'héparine et les substances similaires, qui accélèrent l'inhibition de la thrombine. Les complexes anticoagulant-enzyme sont décomposés par le système réticulo-endothélial.
L'activité de l'antithrombine chez l'adulte est de 80 à 120% et chez le nouveau-né de 40 à 60% environ. En cas de déficit congénital en antithrombine, elle est d'environ 50%. Le taux auquel un déficit acquis en antithrombine devient cliniquement significatif peut varier en fonction de l'étiologie. En présence d'une septicémie, des taux <50–60% sont associés à un mauvais résultat clinique.
Efficacité clinique
Il existe plusieurs petites études portant sur la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), la septicémie, la pré-éclampsie, le traitement par la L-asparaginase en cas de leucémie lymphoblastique aiguë, la maladie veino-occlusive, l'intervention avec une machine cœur-poumon, dans lesquelles l'administration d'antithrombine a montré des effets positifs sur les paramètres de la coagulation. Aucun effet probant sur la morbidité ni la mortalité n'a toutefois été constaté.
L'étude KyberSept, une étude prospective de phase III, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle KyberSept, a défini des populations de patients souffrant de septicémie pour lesquels un traitement par des concentrés d'antithrombine à forte dose présente un avantage en termes de survie. Il s'agit notamment de patients souffrant de septicémie ayant un risque de mortalité élevé et de patients ne recevant pas d'héparine de manière concomitante. Les patients souffrant de CIVD ou présentant un risque élevé de mortalité n'ayant pas reçu d'héparine de manière concomitante, en ont même tiré un bénéfice encore plus grand.
Dans l'étude KyberSept, 2314 patients avec une septicémie ont été randomisés pour recevoir soit 30'000 UI d'antithrombine pendant 4 jours (n = 1157), soit un placebo (n = 1157). Une analyse de sous-groupe portant sur 698 (698/2314) patients (placebo = 346; antithrombine = 352) n'ayant pas reçu d'héparine de manière concomitante pendant la phase de traitement (jours 1–4) a montré que la mortalité à 28 jours était plus faible sous antithrombine que sous placebo (37,8% par rapport à 43,6%; réduction absolue: 5,8%; risque relatif: 0,860 [IC à 95%: 0,725–1,019]), laquelle a augmenté jusqu'au jour 90 (44,9% par rapport à 52,5%; réduction absolue: 7,6%; risque relatif: 0,851 [0,735–0,987]). Au sein de ce sous-groupe, 563 patients ont été identifiés (placebo = 277; antithrombine = 286), disposant de données suffisantes pour la détermination de la CIVD ont été identifiés. Au début de l'étude, 40,7% des patients (229/563) présentaient une CIVD. Comparés au groupe sous placebo, les patients traités par antithrombine et souffrant de CIVD ont présenté une réduction absolue significative de la mortalité de 14,6% (p = 0,024) et de 16,2% (p = 0,015) à 28 et 90 jours, respectivement. Dans une autre analyse de sous-groupe de patients à risque élevé de mortalité (mortalité prédite de 30 à 60%), à leur admission dans l'étude (1008/2314; antithrombine = 490; placebo = 518), le taux de mortalité à 28, 56 et 90 jours était de 36,9% dans le groupe traité à l'antithrombine par rapport à 40,7% dans le groupe sous placebo (risque relatif [IC à 95%]: 0,907 [0,776–1,059]), 42,0% par rapport à 48,8% (0,859 [0,750–0,985]) et 45,5% par rapport à 51,6% (0,883 [0,777–1,005]). Chez les patients n'ayant pas reçu d'héparine de manière concomitante (antithrombine = 140; placebo = 162), l'effet du traitement en faveur de l'antithrombine était plus prononcé que chez ceux recevant de l'héparine de manière concomitante. Sans héparine concomitante, la réduction absolue de la mortalité dans le groupe sous antithrombine par rapport au groupe sous placebo était de 8,7% à 28 jours (35,7% par rapport à 44,4% [risque relatif: 0,804; IC à 95%: 0,607–1,064]) et de 12,3% à 90 jours (42,8% par rapport à 55,1% [risque relatif: 0,776; IC à 95%: 0,614–0,986]).
Dans l'étude KyberSept, des événements hémorragiques sévères ont été observés chez 5,7% des patients du groupe sous placebo (total n = 1155) par rapport à 10,0% des patients traités par antithrombine (total n = 1161), risque relatif (IC à 95%) = 1,75 (1,31–2,33). Pour le sous-groupe sans héparine concomitante, la différence atteinte n'a pas été statistiquement significative (4,6% pour le placebo [total n = 345] par rapport à 7,9% pour l'antithrombine [total n = 354], risque relatif: 1,71 [0,95–3,07]). Dans d'autres études, la supplémentation en antithrombine n'était pas associée à un risque accru d'hémorragie.