Médication combinée de l'hypertension et del'insuffisance cardiaque 

Composition

Principes actifs: captopril et hydrochlorothiazide.

Tensobon comp. 25

Comprimés à 25 mg de captopril et à 25 mg d'hydrochlorothiazide et adjuvants.

Tensobon comp. 50

Comprimés à 50 mg de captopril et à 25 mg d'hydrochlorothiazide et adjuvants.

Propriétés/Effets

Captopril
Le captopril est un dérivé de la proline inhibant spécifiquement et compétitivement l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), responsable, dans le système rénine-angiotensine-aldostérone (système RAA), de la conversion de l'angiotensine I (A I) en angiotensine II (A II). L'inhibition de l'ECA entraîne une réduction de l'A II, aboutissant à une vasodilatation et à une diminution de la sécrétion corticosurrénalienne d'aldostérone (voir également sous «Précautions/Electrolytes»).
L'on admet que des concentrations accrues de bradykinine ou de prostaglandine E 2  peuvent également jouer un rôle dans le mécanisme d'action du captopril, dans la mesure où ce dernier est capable d'inhiber la dégradation de la bradykinine, substance peptidique vasodilatatrice (l'ECA est identique à la bradykininase).
Le captopril agit à la fois dans l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque.
L'efficacité du captopril dans l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque semble résulter essentiellement de son action modératrice sur le système RAA. Le captopril ne déploie généralement sa pleine efficacité qu'au bout de 4 à 6 semaines.
Chez l'hypertendu, il diminue la résistance vasculaire périphérique, l'index cardiaque restant inchangé ou étant augmenté.
En outre, certaines études indiquent que les inhibiteurs de l'ECA prolongent la survie chez les sujets présentant une insuffisance cardiaque sévère.
Sous captopril, l'irrigation cérébrale a été améliorée ou est restée inchangée dans l'insuffisance cardiaque congestive, en dépit d'une baisse tensionnelle; cette propriété peut être importante lors de la phase initiale du traitement en présence d'une hypotension.

Hydrochlorothiazide
Les diurétiques thiaziques interviennent dans le mécanisme de réabsorption tubulaire des électrolytes (stimulation de l'excrétion sodique et chlorurée dans le tubule proximal). La natriurie détermine une déperdition potassique et bicarbonatée secondaire.

Association captopril/hydrochlorothiazide
Le captopril et l'hydrochlorothiazide agissent de façon additive sur le système RAA. Leur administration conjointe permet de réduire leurs posologies respectives et, dans la plupart des cas, de se limiter à une seule prise quotidienne. Il en résulte une bonne tolérance, même chez les sujets de plus de 70 ans. L'expérience clinique acquise à ce jour indique que l'administration combinée de captopril et d'un diurétique constitue une médication judicieuse de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque.

Pharmacocinétique

Absorption
Le captopril et l'hydrochlorothiazide sont résorbés rapidement à partir du tractus gastro-intestinal et atteignent généralement des pics sériques en 30 à 60 minutes. Leur action se manifeste le plus souvent dès les 15 à 30 premières minutes et atteint un maximum au bout de 60 à 90 minutes. L'augmentation de la posologie prolonge davantage l'effet thérapeutique qu'elle ne l'accroît. La prise du comprimé lors d'un repas retarde la résorption mais l'AUC (area under the plasme curve) n'est pas modifiée.
L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide débute 2 heures environ après la prise; elle est maximale au bout de quelque 4 heures et persiste pendant 6 à 12 heures.

Distribution
Le captopril séjourne dans l'organisme essentiellement sous forme libre. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 25 à 30%.
La plupart des essais effectués chez l'animal ont établi que le captopril ne franchissait pas la barrière hémato-encéphalique dans des proportions significatives.
Le captopril et l'hydrochlorothiazide franchissent la barrière placentaire et passent dans le lait maternel.

Elimination
Alors que la demi-vie du captopril libre est de l'ordre de 2 heures, l'élimination du captopril total responsable de l'action antihypertensive est sensiblement plus lente, avec une demi-vie de 7 heures environ. Le captopril libre et le captopril total sont éliminés principalement par voie rénale, 95% de la dose de captopril résorbée après administration orale étant restitués dans l'urine en l'espace de 24 heures, dont 40 à 50% sous forme non métabolisée et le reste essentiellement sous forme de disulfide.
L'hydrochlorothiazide est éliminé par voie rénale et restitué par l'urine sous forme non modifiée dans une proportion supérieure à 95%. La demi-vie d'élimination est de quelque 7 heures également.
La demi-vie respective des deux substances (captopril total et hydrochlorothiazide) étant de l'ordre de 7 heures, l'on considère que leur association est judicieuse du point de vue pharmacocinétique.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez l'insuffisant rénal, espacer les prises en conséquence ou réduire la posologie (cf. «Posologies spéciales»).

Indications/Possibilités d'emploi

Hypertension (à l'exception de l'hyperaldostéronisme primaire).
Tensobon comp. est indiqué également chez l'insuffisant cardiaque (cf. «Posologie usuelle»).

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
La prise d'aliments étant sans influence sur l'action antihypertensive, Tensobon comp. peut être absorbé indépendamment des repas. La posologie sera déterminée individuellement en fonction des paramètres tensionnels. Tensobon comp. s'administre généralement en 1 prise quotidienne matinale.
Prévoir une posologie initiale réduite chez la personne âgée, l'insuffisant rénal et/ou en cas d'hypovolémie (par exemple après un traitement sous diurétiques).
Une surveillance médicale étroite s'impose lors de la première prescription du médicament à des patients nécessitant certaines précautions (cf. «Posologies spéciales»).
La posologie quotidienne maximale est de 150 mg de captopril resp. 50 mg d'hydrochlorothiazide.

Hypertension
Pour prévenir une hypotension réactionnelle initiale, commencer le traitement à raison d'un comprimé quotidien de Tensobon comp. 25; par la suite, la posologie peut être augmentée jusqu'à la posologie d'entretien, soit 1 comprimé par jour de Tensobon comp. 50 pris le matin.
Si la baisse tensionnelle reste insuffisante au bout de 4 à 6 semaines, porter la posologie à 1 comprimé de Tensobon comp. 50 jusqu'à 2 fois par jour. Dans la majorité des cas, après stabilisation de l'état du patient, le médecin peut décider de revenir à la posologie de 1 comprimé par jour de Tensobon comp. 25 ou 50 pris le matin.
Si nécessaire, d'autres antihypertenseurs peuvent être associés au traitement.

Insuffisance cardiaque
Le captopril peut être administré en cas d'insuffisance cardiaque en association à un diurétique (au besoin, l'on peut adjoindre un digitalique).
Ne pas administrer d'emblée Tensobon comp. en cas d'insuffisance cardiaque, mais seulement après détermination de la posologie optimale du captopril et de l'hydrochlorothiazide.

Posologies spéciales
Lors du traitement de l'hypertension et/ou de l'insuffisance cardiaque chez un insuffisant rénal, espacer les prises et/ou réduire la posologie.
En cas d'insuffisance rénale évolutive se manifestant par une élévation de l'urémie, réajuster la médication et envisager de réduire la posologie du diurétique thiazique, voire de supprimer les diurétiques.
En raison du composant hydrochlorothiazide, ne pas utiliser Tensobon comp. en cas de clearance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. et/ou de créatinine sérique de 175 µmol/l (2,0 mg/100 ml) ou plus. Chez ces malades, on aura recours à des diurétiques de l'anse (p.ex. furosémide), voire dans certains cas graves à l'hémodialyse.

Limitations d'emploi

Contre-indications formelles
Hypersensibilité au médicament, à ses composants (notamment au captopril et à l'hydrochlorothiazide) ou à d'autres inhibiteurs de l'ECA (par exemple en cas d'antécédents d'oedème de Quincke sous inhibiteurs de l'ECA), ainsi qu'aux diurétiques thiaziques et autres dérivés sulfamidiques.
Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Anurie.
Sténose artérielle rénale (bilatérale ou affectant un rein unique).

Précautions

Hypotension
Tensobon comp. est généralement bien toléré dans l'hypertension mais peut donner lieu occasionnellement à des vertiges et à de l'hébétude.
Dans de rares cas, la première administration de captopril a donné lieu à une hypotension symptomatique. Ce risque est accru en cas d'hypovolumie due, par exemple, à un traitement antérieur par des diurétiques, un régime désodé, des diarrhées ou des vomissements. De même, une hypotension symptomatique survient avec une fréquence accrue chez l'insuffisant cardiaque ou le dialysé. Il importe donc de placer ces patients sous surveillance tensionnelle pendant l'heure qui suit la première prise du produit. Supprimer également les diurétiques ou en réduire fortement la posologie pour minimiser le risque de chute tensionnelle. Ensuite, instaurer le traitement par Tensobon comp. à une posologie plus faible. Le plus souvent, les symptômes régressent après mise en décubitus avec surélévation des jambes. En cas d'hypotension sévère, l'on peut administrer une perfusion de soluté physiologique de chlorure de sodium.
La survenue initiale d'une hypotension ne signifie pas que des chutes tensionnelles réapparaîtront au cours d'un traitement prolongé et ne justifie pas l'arrêt de la prise du médicament.

Insuffisance rénale
Les diurétiques thiaziques seront administrés avec prudence en cas de néphropathie sévère, en raison du risque d'azotémie et d'accumulation chez l'insuffisant rénal.
Chez les insuffisants rénaux, la dose et/ou la fréquence des prises doivent être réduites en fonction de la gravité de l'insuffisance (cf. «Posologies spéciales»).
Une élévation minime et généralement passagère de l'azote uréique sanguin et de la créatininémie peut se manifester chez certains hypertendus en l'absence de néphropathie préexistante, notamment en cas d'administration simultanée de captopril et d'un diurétique. Il peut être nécessaire de réduire la posologie de Tensobon comp. ou de placer le patient sous captopril.
La filtration glomérulaire peut diminuer temporairement en cas de réduction rapide d'une hypertension ancienne ou sévère; il peut en résulter une élévation transitoire de la créatininémie et de l'azote uréique sanguin, mais la fonction de filtration n'est généralement pas altérée.

Chirurgie/anesthésie
Lors d'interventions chirurgicales majeures ou si l'on utilise des anesthésiques provoquant une hypotension, le captopril bloque la formation d'angiotensine II qui suit normalement la sécrétion compensatoire de rénine. En cas d'hypotension attribuée à ce mécanisme, l'on peut y remédier avec un compensateur volémique.

Electrolytes sériques
Des études cliniques ont montré que les modifications du bilan électrolytique (hypokaliémie) survenant chez les malades sous thiazidiques peuvent être atténuées ou même partiellement supprimées avec le captopril, ce qui s'explique par l'inhibition de la sécrétion d'aldostérone.

Hépatopathies
Les diurétiques thiaziques devront être utilisés avec prudence en cas d'insuffisance hépatique ou lors d'hépatopathies évolutives, en raison du risque de coma hépatique associé à d'éventuels déséquilibres hydro-électrolytiques même minimes. Faute d'expérience sur l'administration de Tensobon comp. dans cette catégorie de patients, la prudence est donc de mise.

Hypersensibilité
Bien que le mécanisme responsable de ce phénomène ne soit pas encore tout à fait clair, certaines observations cliniques semblent montrer que l'hémodialyse utilisant des membranes de polyacrylnitrile-méthallylsulfat (p.ex. AN69) très performantes au point de vue débit, ainsi qu'une hémofiltration et une aphérèse LDL peuvent déclencher chez les personnes prenant des inhibiteurs de l'ECA une anaphylaxie ou des réactions anaphylactoïdes et un choc mettant la vie du patient en danger.
Il peut également apparaître des réactions anaphylactiques chez des patients qui reçoivent, pendant le traitement avec un inhibiteur de l'ECA, un traitement de désensibilisation envers le venin de guêpe et d'abeille. Tensobon comp. doit par conséquent être interrompu avant de commencer un traitement de désensibilisation. Dans ces cas-là, le remplacement de Tensobon comp. par un bêta-bloquant est également exclu. Rarement, des réactions anaphylactiques peuvent survenir aussi après une piqûre d'insecte.

Influence sur la capacité de réaction
Une diminution de la pression sanguine peut avoir pour conséquence une baisse de la capacité de concentration et de réaction, et donc p.ex. de la capacité à participer activement au trafic routier et à utiliser des machines. Cet effet est plus susceptible d'apparaître en début de traitement ainsi que lors de prise simultanée d'alcool.

Divers
Comme tout médicament abaissant la résistance périphérique, Tensobon comp. sera administré avec une extrême prudence en cas de sténose aortique.
Les diurétiques thiaziques peuvent provoquer une hyperuricémie ou des manifestations goutteuses chez certains patients. L'administration de diurétiques thiaziques peut nécessiter un ajustement posologique de l'insulinothérapie; de même, des cas d'exacerbation d'un diabète sucré latent ont été rapportés.

Pédiatrie
L'efficacité et la tolérance de Tensobon comp. n'ont pas été étudiées à ce jour chez l'enfant. On dispose toutefois de données cliniques limitées pour captopril.

Toux
Une implication des inhibiteurs de l'ECA peut également être envisagée dans le diagnostic différentiel d'une toux (sèche, improductive, réversible aprés l'arrêt du traitement).

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse: captopril: D, hydrochlorothiazide: D. L'expérimentation animale a mis en évidence des effets indésirables chez le foetus. Tensobon comp. est donc contre-indiqué chez la femme enceinte ou désireuse de l'être et l'on s'assurera de l'absence de grossesse avant de le prescrire.
L'administration d'inhibiteurs de l'ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut provoquer des lésions foetales majeures, voire mortelles. En cas de grossesse avérée, cesser immédiatement la prise de Tensobon comp. car le captopril et les diurétiques thiaziques franchissent la barrière placentaire.
Après exposition in utero, s'assurer que l'excrétion urinaire du nouveau-né est satisfaisante, rechercher une hyperkaliémie éventuelle et surveiller la tension artérielle.
Le captopril et les diurétiques thiaziques passant dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué si l'on ne peut éviter de traiter la mère par Tensobon comp.

Effets indésirables

Le plus souvent, les effets indésirables ont été bénins et passagers et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.
Les effets indésirables observés sous Tensobon comp. ont été les suivants:
Les réactions les plus fréquentes ont consisté en éruptions cutanées souvent accompagnées de prurit (4 à 7%, selon la fonction rénale et la posologie) et en troubles gustatifs (2 à 4%, dépendant également de la fonction rénale et de la posologie). Ces réactions disparaissent le plus souvent spontanément en cours de traitement ou après réduction de la posologie. Les éruptions cutanées peuvent être traitées par des antihistaminiques.
Autres manifestations occasionnelles: vertiges et asthénie dus à l'hypotension, troubles gastro-intestinaux, toux sèche, non productive (0,5 à 2%).
Plus rarement: hypotension orthostatique, syncope, rhinite, bronchospasme.
Dans des cas isolés, la prise d'inhibiteurs de l'ECA (y compris celle de Tensobon comp.) s'est accompagnée d'un oedème de Quincke au niveau de la face, des lèvres, de la langue, de la glotte, du larynx ou des extrémités (cf. «Effets indésirables»). Dans pareils cas, cesser immédiatement la prise de Tensobon comp. et placer le patient sous surveillance rigoureuse jusqu'à disparition de l'oedème. Les intumescences limitées à la face, aux lèvres et aux extrémités ont généralement rétrocédé après l'arrêt du traitement.
En cas d'oedème de Quincke menaçant le pronostic vital (atteinte linguale, glottique et/ou laryngée), il est conseillé de prendre les mesures d'urgence ci-après: injection sous-cutanée immédiate de 0,3 à 0,5 ml de solution d'adrénaline (1:1000) sous contrôle de l'ECG et de la tension artérielle, puis administration d'un glucocorticoïde systémique.
Une élévation des enzymes hépatiques peut être observée, accompagnée dans de rares cas d'une cholestase secondaire.
Des cas d'hypokaliémie, d'hyponatrémie, d'hypomagnésémie, d'hyperuricémie et, plus rarement, de pancréatite et d'hypercalcémie ont été rapportés sous diurétiques thiaziques.
L'on peut observer une protéinurie dans de rares cas chez des sujets présentant une néphropathie préexistante.
Syndrome néphrotique.
Un pemphigus et un syndrome de Steven-Johnson ont été rapportés isolément sous captopril.
Les effets orthostatiques et la tachycardie sont rares et s'observent le plus souvent en cas d'hypovolémie. Aucune élévation tensionnelle brusque par effet rebond n'a été constatée après l'arrêt du traitement. Dans certains cas isolés, une chute tensionnelle prononcée peut induire des complications cardiovasculaires (par exemple thoracalgies, palpitations, troubles du rythme, angor, infarctus du myocarde, lésion cérébrale), notamment chez les patients présentant une coronaropathie préexistante ou des troubles de l'irrigation cérébrale. Une exacerbation des symptômes a été constatée sporadiquement dans la maladie de Raynaud.
Une élévation de l'azote uréique sanguin et de la créatininémie a été relevée, notamment chez l'insuffisant rénal (cf. «Précautions»). Ces réactions se sont révélées réversibles dès l'arrêt du traitement.
Les modifications de la formule sanguine, y compris hypoleucocytose, ont été très rares; une pancytopénie n'a été relevée que dans des cas extrêmes. Ces manifestations ont été observées le plus souvent lors d'affections auto-immunes et sous immunosuppresseurs. L'éosinophilie a été occasionnelle (sporadiquement avec titre positif d'anticorps antinucléaires).
Un syndrome associant fièvre, myalgies, arthralgies, néphrite interstitielle, angéite, éruptions cutanées ou autres troubles dermatologiques, éosinophilie et accélération de la V.S. a été rapporté dans de rares cas.
Morbidité/mortalité foetale/néonatale: Une relation de cause à effet a été établie entre des lésions sévères ou mortelles relevées chez le foetus et le nouveau-né et l'administration d'inhibiteurs de l'ECA pendant le deuxième et le troisième trimestres de la grossesse.
Autres manifestations décrites mais non attribuables formellement au médicament: céphalées, troubles du sommeil, symptômes dépressifs, dyspnée, fourmillements et sensations d'engourdissement dans les membres (paresthésies), alopécie, impuissance, myalgies, pancréatite, vue floue, sécheresse de la cavité buccale.

Constantes biologiques
Les modifications cliniquement significatives des constantes biologiques standard (hypokaliémie, hypercréatininémie) ont été rares sous Tensobon comp.

Interactions

L'utilisation combinée de captopril et d'autres antihypertenseurs, notamment diurétiques, peut se traduire par une action antihypertensive synergique.
L'administration simultanée de Tensobon comp. et d'appoints potassiques ou de diurétiques d'épargne potassique de type spironolactone, triamtérène, ou amiloride peut favoriser une augmentation significative de la kaliémie, en particulier chez l'insuffisant rénal (cf. «Précautions»).
Certains anti-inflammatoires tels que l'acide acétylsalicylique et l'indométacine peuvent restreindre l'action antihypertensive de Tensobon comp.
L'administration concomitante d'immunosuppresseurs, de cytostatiques ou de corticoïdes systémiques peut favoriser une hypoleucocytose. Contrôler la formule leucocytaire en cas d'utilisation simultanée d'allopurinol ou de procaïnamide.
Une élévation du taux sérique de lithium accompagnée de symptômes toxiques a été constatée lors de l'utilisation conjointe de sels de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA. Il est donc indiqué de contrôler régulièrement la concentration sérique en lithium chez ces patients. L'adjonction d'un diurétique augmente le risque de toxicité du lithium.
Des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) ont été décrites lors de l'association d'un inhibiteur de l'ECA et d'une LDL-aphérèse au sulfate de dextran.
Une diminution de l'efficacité des antidiabétiques est possible.

Surdosage

On ne dispose d'aucune expérience concernant un surdosage de Tensobon comp. Un traitement d'appui et symptomatique est recommandé. L'effet probable d'un surdosage est une hypotension artérielle, qui peut être au besoin traitée par perfusion d'une solution saline physiologique.
La dialyse permet d'éliminer le captopril de l'organisme. Des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) ont été décrites lors de l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA et de certaines membranes d'hémodialyse (par exemple membranes de polyacryl-nitrate-métalylsulfonate) dans le cadre de la dialyse.
Un lavage gastrique peut être pratiqué en cas de surdosage constaté immédiatement. En cas de déshydratation, de troubles électrolytiques, de coma hépatique et d'hypotension, prendre les mesures thérapeutiques standard.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Tensobon comp. peut provoquer une positivation erronée de la cétonurie; il en sera tenu compte chez le diabétique.

Conservation
Conserver les comprimés de Tensobon comp. à moins de 30 °C.
Les comprimés de Tensobon comp. se conservent pendant 3 ans. Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Numéros OICM

47647.

Mise à jour de l'information

Octobre 1996.
RL88