CompositionPrincipe actif: Diclofenacum natricum
Excipients: Propylenglycolum, Mannitolum, Antiox.: Natrii metabisulfis (E 223) 9.0 mg, Conserv.: Alcohol benzylicus 120 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solut. pro 3 ml.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéi.m.: Solution pour injections; i.v.: solution concentrée pour perfusion.
Ampoules (3 ml) à 75 mg.
Indications/Possibilités d’emploiInjection intramusculaire
Traitement d’attaque des affections suivantes:
Exacerbations de rhumatisme inflammatoire ou dégénératif: polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, arthroses et arthroses vertébrales, syndromes vertébraux douloureux, rhumatisme extra-articulaire.
Crises de goutte aiguës.
Colique néphrétique et hépatique.
États inflammatoires et œdémateux douloureux post-traumatiques et post-opératoires.
Crises de migraine sévères.
Perfusion intraveineuse
Traitement ou prévention des douleurs post-opératoires en milieu hospitalier.
Posologie/mode d’emploiDe manière générale, il est recommandé d’adapter individuellement le dosage.
Les effets indésirables peuvent être réduits si on administre la dose efficace minimale nécessaire sur une durée la plus courte possible afin de contrôler les symptômes
(voir « Mises en garde et précautions »).
Adultes
Grofenac Ampoules ne doit pas être administré pendant plus de 2 jours; au besoin, le traitement peut être poursuivi avec les comprimés enrobés ou les suppositoires Grofenac.
Injection intramusculaire
Les instructions suivantes pour l'administration intramusculaire doivent être respectées afin d'éviter des lésions des nerfs ou d'autres tissus au niveau du point d'injection (ces lésions pouvant entraîner des faiblesses musculaires, des paralysies musculaires et une hypoesthésie). La posologie est généralement de 1 ampoule de 75 mg/j, qui est injectée dans des conditions aseptiques par voie intraglutéale profonde dans le quadrant supéro-externe. Dans les cas graves (p.ex. lors de coliques) 2 ampoules à 75 mg/d peuvent exceptionnellement être administrées à quelques heures d’intervalle en changeant de côté. Une ampoule à 75 mg peut aussi être combinée avec d’autres formes pharmaceutiques de Grofenac (comprimés enrobés, suppositoires par ex.) jusqu’à une dose quotidienne maximale de 150 mg.
Pour les crises migraineuses, l’expérience clinique se limite au traitement initial avec une ampoule à 75 mg injectés dans les meilleurs délais puis, en cas de besoin, passage aux suppositoires le même jour jusqu’à une dose de 75 mg. La posologie totale au premier jour ne doit pas excéder 150 mg.
On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation de Grofenac dans les cas de migraine sur une durée supérieure à 24 h. S’il s’avère cependant nécessaire de poursuivre le traitement les jours suivants la première injection, la dose maximale quotidienne ne devra pas excéder 150 mg, sous forme de suppositoires et fractionnée en plusieurs prises.
Perfusion intraveineuse
Grofenac ne doit pas être injecté en bolus intraveineux.
Immédiatement avant l’administration i.v., diluer Grofenac avec l’un des solutés de perfusion suivants: NaCl 0.9% ou glucose 5%, chaque soluté devant être tamponné avec du bicarbonate de sodium (cf. «Instruction concernant l’utilisation/mode d’emploi» et «Autres indications»).
Deux alternatives posologiques sont recommandées pour Grofenac:
A titre thérapeutique, lors de douleurs post-opératoires modérées à fortes, perfuser 75 mg en continu sur une durée de 30 min à 2 h. Si nécessaire, répéter le traitement, au bout de quelques heures en ne dépassant pas une dose totale de 150 mg par 24 h.
Pour la prévention de douleurs postopératoires: après l’intervention perfuser une dose initiale de 25-50 mg pendant 15 min à 1 h suivie d’une perfusion continue d’env. 5 mg/h jusqu’à la posologie quotidienne maximale de 150 mg.
Instructions spéciales pour la posologie
Pédiatrie (moins de 18 ans)
En raison de son dosage élevé, Grofenac Ampoules n’est pas recommandé chez l'enfant et l’adolescent.
Patients âgés (65 ans et plus)
Un ajustement de la dose initiale n'est généralement pas nécessaire pour les patients plus âgés.
Toutefois, la prudence est de rigueur chez les patients âgés, en application du principe de précaution en médecine. Surtout dans le cas de patients âgés à la santé fragile ou de faible poids corporel (voir « Mises en garde et précautions »).
Maladie cardiovasculaire existante ou principaux facteurs de risque cardiovasculaires
Un traitement par Grofenac n'est généralement pas recommandé chez les patients qui présentent une maladie cardiovasculaire ou une hypertension non contrôlée. Si nécessaire, les patients présentant une maladie cardiovasculaire, une hypertension non contrôlée ou des facteurs de risque importants de maladie cardiovasculaire devraient être traités par Grofenac, mais seulement après un examen minutieux et, en cas d'administration devant durer plus de 4 semaines, uniquement avec des doses ne dépassant pas 100 mg par jour (voir « Mises en garde et précautions »).
Patients en insuffisance rénale
Le Grofenac est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale (GFR <15 ml/min/1,73 m2) (voir « Contre-indications »).
Aucune étude spécifique n'a été menée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale, aucune recommandation spécifique ne peut donc être donnée en termes d'ajustement posologique. La prudence est recommandée lors de l'administration de Grofenac chez des patients présentant une dysfonction rénale (voir « Mises en garde et précautions »).
Patients atteints d'une maladie du foie
Le Grofenac est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir « Contre-indications »).
Aucune étude spécifique n'a été menée chez des patients présentant une altération de la fonction hépatique, aucune recommandation spécifique ne peut donc être donnée en termes d'ajustement posologique. La prudence est recommandée lorsqu'on administre du Grofenac à des patients atteints d'une dysfonction hépatique légère à modérée forte (voir « Mises en garde et précautions »).
Instructions concernant l’utilisation/mode d’emploi
Grofenac Ampoules peut être administré soit en injection i.m. profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse, soit en perfusion i.v. lente après dilution conformément aux instructions suivantes: Chaque ampoule est à usage unique. La solution doit être utilisée immédiatement après ouverture. Une éventuelle quantité résiduelle doit être éliminée.
Selon la durée prévue pour la perfusion, utiliser 100 à 500 ml de soluté isotonique (NaCl 0.9%) ou d’une solution de glucose 5%. Mélanger dans les deux cas tout d’abord avec une solution de bicarbonate de sodium pour préparations injectables (0.5 ml de solution à 8.4% ou 1 ml de solution à 4.2% ou le volume correspondant d’une solution à une concentration différente), prélevée dans un flacon fraîchement ouvert. Ajouter le contenu d’une ampoule Grofenac à la solution ainsi obtenue. Seule une solution claire doit être utilisée. Une solution contenant des cristaux ou un précipité ne doit pas être utilisée.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.
Antécédent de bronchospasme, urticaire, rhinite aiguë, polypes de la muqueuse nasale, ou symptômes de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique ou d’un autre anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
Durant le 3ème trimestre de la grossesse (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou hémorragies ou perforations gastro-intestinales.
Maladies intestinales inflammatoires (comme maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
Insuffisance hépatique (Child-Pugh classe C) (cirrhose hépatique et ascite).
Insuffisance rénale (GFR<15ml/min/1.73m3).
Insuffisance cardiaque grave (NYHA III-IV).
Patients présentant un haut risque d'hémorragie post-opératoire, étant sous anticoagulants, présentant une hémostase incomplète, des troubles hématopoïétiques ou une hémorragie cérébrovasculaire.
Traitement de douleurs post-opératoires après un pontage coronarien (et utilisation d’une circulation extracorporelle).
Enfants de moins de 14 ans.
Mises en garde et précautionsMises en garde générales pour l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens systémiques:
Des ulcérations, des hémorragies ou des perforations gastro-intestinales peuvent survenir à tout moment et même en absence de symptômes avant-coureurs et d'antécédents connus, pendant le traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), COX sélectifs ou non. Pour diminuer ce risque, il faut administrer la dose minimale efficace pour une durée de traitement la plus courte possible.
Pour certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2, des études contrôlées par placebo ont révélé un risque plus élevé de complications cardio- ou cérébrovasculaires thrombotiques. On ne sait pas encore si ce risque est en corrélation directe avec la sélectivité COX-1/COX-2 des différents AINS. Comme il n’existe actuellement pas de résultats cliniques comparables pour le diclofénac à doses maximales et en traitement de longue durée, on ne peut pas exclure un risque similaire. Jusqu’à l’obtention de tels résultats, il ne faut administrer le diclofénac qu’après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice en cas de maladie coronarienne cliniquement avérée, d’affections vasculaires cérébrales, d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou chez les patients avec des facteurs de risque importants (hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète, tabagisme par ex.). Pour ces mêmes raisons, il faut administrer la dose minimale efficace pour une durée de traitement la plus courte possible.
Les effets rénaux des AINS comprennent une rétention liquidienne avec des œdèmes et/ou une hypertension artérielle. Le diclofénac doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou d’autres états prédisposant à une rétention liquidienne. La prudence est également de rigueur chez les patients prenant simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs de l’ECA ainsi qu’en cas de risque accru d’hypovolémie.
Chez les personnes âgées, les conséquences sont généralement plus sévères. En cas d’hémorragie ou d’ulcération gastro-intestinale chez un patient sous Grofenac, le traitement doit être interrompu.
Réactions cutanées
Des cas de réactions cutanées sévères parfois fatales, comme une dermatite exfoliative, un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique ont été très rarement rapportés en relation avec l’administration d’AINS y compris Grofenac (cf. «Effets indésirables»). Le risque pour les patients semble être le plus important en début de traitement, la réaction survenant généralement au cours du premier mois de traitement. La prise de Grofenac doit être interrompue lors des premiers signes d’éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou d’autres signes d’hypersensibilité.
Comme avec d'autres AINS, des réactions allergiques, y compris anaphylactiques/anaphylactoïdes, peuvent apparaître dans de rares cas avec le diclofénac, même en l'absence de tout traitement antérieur par ce médicament.
Masquage des signes d’une infection
En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, Grofenac peut masquer une symptomatologie infectieuse, comme d'autres AINS.
Précautions
Généralités
L’application conjointe de Grofenac et d’autres AINS systémiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2, est à éviter, vu qu’il existe un risque d’effets indésirables additifs (cf. «Interactions»).
En se basant sur des considérations médicales générales, la prudence s'impose chez les sujets très âgés. Il est recommandé en particulier d'administrer la dose minimale efficace chez les patients âgés fragiles ou chez ceux dont le poids corporel est faible.
Le métabisulfite de sodium contenu dans les ampoules peut également déclencher très occasionnellement des réactions d’hypersensibilité.
Effets sur les voies respiratoires (asthme préexistant)
Chez les patients avec un asthme, une rhinite allergique saisonnière, gonflement de la muqueuse nasale (c.-à-d. polypes nasaux), une broncho-pneumopathie chronique obstructive ou une infection chronique des voies respiratoires (en particulier si elle est en corrélation avec des symptômes similaires à ceux d’une rhinite allergique), les réactions aux AINS sous la forme d’une exacerbation de l’asthme (intolérance aux analgésiques/asthme aux analgésiques), un œdème de Quincke ou une urticaire sont plus fréquentes que chez d’autres patients. C’est pourquoi une prudence particulière est de rigueur chez ces patients (piquet d’urgence). Ceci est valable également pour les patients qui présentent une réaction allergique à d’autres substances sous la forme d’une éruption cutanée, d’un prurit ou d’une urticaire.
Une prudence particulière s’impose lors de l’emploi de Grofenac par voie parentérale chez les patients présentant un asthme bronchique car la symptomatologie risque d’en être aggravée.
Effets gastro-intestinaux
Une surveillance médicale étroite est préconisée comme pour tous les AINS, y compris le diclofénac et une précaution particulière est indiquée lors de la prescription de Grofenac aux patients ayant des symptômes évoquant des affections gastro-intestinales ou des patients avec une anamnèse d’ulcères, d’hémorragies ou de perforations gastriques ou intestinales (cf. «Effets indésirables»). Le risque d’hémorragie gastro-intestinale est plus important avec une dose d’AINS plus élevée, de même que chez les patients avec une anamnèse d’ulcère, en particulier lors de complications telles qu’une hémorragie ou une perforation ou s’il s’agit d’un patient âgé.
Afin de réduire le risque de toxicité gastro-intestinale chez les patients avec une anamnèse d’ulcère, en particulier lors de complications telles qu’une hémorragie ou une perforation ou s’il s’agit d’un patient âgé, le traitement devrait être instauré et poursuivi à la dose minimale efficace.
Un traitement combiné à base de substances protectrices (p. ex. des inhibiteurs de la pompe à protons ou du misoprostol) devrait être envisagé pour ces patients ainsi que pour les patients qui ont également besoin de faibles doses d'acide acétylsalicylique (AAS) ou d'autres médicaments pouvant augmenter le risque de problèmes gastro-intestinaux.
Les patients qui ont des antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particulier les patients âgés, devraient signaler tout symptôme abdominal inhabituel (surtout une hémorragie gastro-intestinale). La prudence s’impose chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments pouvant accroître le risque d’une ulcération ou d’une hémorragie comme par exemple les corticoïdes systémiques, les anticoagulants, les anti-thrombotiques ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (cf. «Interactions»).
Effets hépatiques
Une surveillance médicale étroite est nécessaire en cas d’administration de Grofenac à des patients avec une insuffisance hépatique, car cela pourrait péjorer leur affection (cf. «Effets indésirables»).
Comme avec d’autres AINS, y compris le diclofénac, les valeurs d’une ou de plusieurs enzymes hépatiques peuvent augmenter sous Grofenac. Ceci a été observé très fréquemment avec le diclofénac au cours d'études cliniques (chez environ 15% des patients) mais ne s'accompagne cependant que rarement de symptômes cliniques. Dans la plupart des cas, il s'agit d'élévations limitées. Fréquemment (dans 2.5% des cas), il s’agissait d’une augmentation modérée des enzymes hépatiques (≥3-<8× la limite supérieure de la norme) alors que l'incidence des augmentations marquées (≥8× la limite supérieure de la norme) n’était que d’env. 1%. Au cours des études cliniques mentionnées ci-dessus, parallèlement à l'augmentation des enzymes hépatiques, des lésions hépatiques cliniquement manifestes ont été observées dans 0.5% des cas. En général, l'augmentation des enzymes hépatiques était réversible après l'arrêt du traitement.
Une hépatite peut se produire sans symptômes avant-coureurs lors de l’utilisation du diclofénac. La prudence s'impose chez les patients atteints de porphyrie hépatique car Grofenac pourrait déclencher une crise.
Effets rénaux
Compte tenu de l'importance des prostaglandines dans le maintien de la perfusion rénale, un traitement prolongé d’AINS à hautes doses, y compris de diclofénac, provoque souvent (1-10%) des œdèmes et une hypertension.
Une prudence particulière s'impose chez les sujets présentant une atteinte fonctionnelle cardiaque ou rénale, une anamnèse d’hypertension, chez les patients âgés, les malades sous diurétiques ou sous médicaments influençant sensiblement la fonction rénale ainsi que chez les patients présentant un important déficit de liquide extracellulaire, quelle qu'en soit la cause, p. ex. dans la phase pré- ou post-opératoire lors d'interventions chirurgicales lourdes (cf. «Contre-indications»). C'est pourquoi, lorsque Grofenac est utilisé dans ces cas-là, il est recommandé de surveiller la fonction rénale par mesure de précaution. L'arrêt du traitement permet généralement de retrouver l'état antérieur au traitement.
Effets cardiovasculaires
Un traitement par un AINS, y compris par le diclofénac, peut être associé à un risque légèrement accru d’événements thrombotiques cardiovasculaires sévères (y compris infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral), notamment à fortes doses et en cas d’utilisation à long terme.
Un traitement par Grofenac n'est généralement pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire existante (insuffisance cardiaque, cardiopathie ischémique existante, maladie artérielle périphérique occlusive) ou d'hypertension non contrôlée. Si nécessaire, les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire existante, d'hypertension non maîtrisée ou de facteurs de risque importants de maladie cardiovasculaire (p. ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré et tabagisme) devraient être traités par Grofenac, mais seulement après un examen minutieux, et uniquement avec des doses ne dépassant pas 100 mg/jour si le traitement se poursuit pendant plus de 4 semaines.
Comme les risques cardiovasculaires associés au diclofénac peuvent augmenter avec la dose et la durée du traitement, il faut utiliser la dose quotidienne efficace la plus faible sur une période de temps la plus courte possible. Il faut réévaluer périodiquement chez le patient le besoin de soulagement des symptômes et la réponse au traitement, surtout si le traitement se poursuit de 4 semaines.
Il faut que les patients sachent repérer des signes et des symptômes d'événements thromboemboliques artériels graves (p. ex. douleurs thoraciques, essoufflement, faiblesse, troubles de l'élocution) qui peuvent survenir sans signes avant-coureurs. Il faut indiquer aux patients qu'ils doivent immédiatement consulter un médecin si de tels signes ou symptômes apparaissent.
Effets hématologiques
Si Grofenac est administré sur une période plus longue, il est conseillé, comme pour les autres AINS, de contrôler la formule sanguine.
Une inhibition temporaire de l'agrégation plaquettaire est aussi possible avec Grofenac comme avec les autres AINS. Une surveillance attentive s'impose chez les patients souffrant de troubles de la coagulation.
InteractionsLes interactions suivantes peuvent être observées sous Grofenac et/ou sous d’autres formes d’application du diclofénac.
Interactions observées devant être prises en considération
Inhibiteurs puissants du CYP2C9
La prudence est de rigueur lorsque le diclofénac est utilisé en même temps que de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (par ex. voriconazole). L’inhibition du métabolisme du diclofénac peut être à l’origine d’une augmentation significative du pic de concentration plasmatique de diclofénac et, globalement, d’une exposition accrue au diclofénac.
Inducteurs CYP2C9
La prudence est de mise lorsqu'on utilise le diclofénac avec des inducteurs CYP2C9 (p. ex. la rifampicine). Il peut s'ensuivre une diminution significative de la concentration plasmatique et de l'exposition au diclofénac.
Lithium
Lors d’administration concomitante, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique du lithium. Un contrôle des taux sériques de lithium est recommandé.
Digoxine
Lors d’administration concomitante, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique de la digoxine. Un contrôle des taux sériques de digoxine est recommandé.
Diurétiques et anti-hypertenseurs
Comme avec d’autres AINS, l’administration conjointe du diclofénac avec des diurétiques ou des anti-hypertenseurs (bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) par ex.) peut provoquer une diminution de leurs effets anti-hypertenseurs. C’est pourquoi il faut être prudent dans l’utilisation d’une association médicamenteuse de ce type et contrôler régulièrement la tension artérielle, notamment chez les patients âgés. Il faut veiller à une hydratation suffisante des patients et la fonction rénale doit être surveillée de près après instauration du traitement combiné et par la suite régulièrement, surtout avec les diurétiques et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, en raison d’un risque élevé de néphrotoxicité (cf. «Mises en garde et précautions»).
Ciclosporine et tacrolisme
Comme d’autres AINS, le diclofénac peut accroître la néphrotoxicité de la ciclosporine et tacrolisme par ses effets sur les prostaglandines rénales. Pour cette raison, le diclofénac doit être administré à des doses plus faibles chez les patients qui reçoivent de la ciclosporine et tacrolisme par rapport à ceux qui n’en reçoivent pas.
Médicaments connus pour provoquer une hyperkaliémie
Le traitement concomitant par des diurétiques d’épargne potassique, de la ciclosporine, du tacrolimus ou du triméthoprime peut être associé à une augmentation des concentrations plasmatiques de potassium qu’il convient donc de contrôler fréquemment (cf. «Mises en garde et précautions»).
Antibiotiques du groupe des quinolones
Des cas isolés de convulsions qui pourraient être dues à l'association d'AINS et de quinolones ont été rapportés.
Interactions prévisibles devant être prises en considération
Autres AINS et corticostéroïdes
L'administration concomitante du diclofénac avec d’autres AINS par voie systémique ou des cortico-stéroïdes peut augmenter la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux (cf. «Mises en garde et précautions»).
Anticoagulants et anti-thrombotiques
La prudence est de rigueur, car une administration conjointe pourrait augmenter le risque d’hémorragies (cf. «Mises en garde et précautions»).
Bien que les études cliniques n'indiquent pas que le diclofénac influence l'effet des anticoagulants, des cas isolés de risque accru d'hémorragie lors d'emploi concomitant du diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés; c’est pourquoi une surveillance clinique étroite est recommandée dans de tels cas.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
L’administration concomitante d’AINS par voie systémique, y compris de diclofénac, et d’ISRS peut augmenter le risque d’ hémorragies gastro-intestinales (cf. «Mises en garde et précautions»).
Antidiabétiques
Des essais cliniques ont montré que le diclofénac peut être administré conjointement avec des antidiabétiques oraux sans modifier leur effet clinique. Cependant, des cas isolés d'effets hypoglycémiants et hyperglycémiants en présence du diclofénac ont été rapportés, rendant nécessaire une modification de la posologie des médicaments hypoglycémiants. Pour cette raison il est recommandé, par mesure de précaution, de contrôler les glycémies durant le traitement combiné.
On a également signalé des cas isolés d'acidose métabolique lorsque le diclofénac a été administré en même temps que la metformine, en particulier chez des patients souffrant déjà d'une altération de la fonction rénale.
Méthotrexate
La prudence s'impose lorsque des AINS, y compris le diclofénac, sont administrés moins de 24 h avant ou après un traitement au méthotrexate, car la concentration sanguine et la toxicité du méthotrexate peuvent augmenter.
Phénytoïne
Lorsque la phénytoïne est utilisée en même temps que le diclofénac, une surveillance de la concentration plasmatique de la phénytoïne est recommandée car il faut s’attendre à une augmentation de l’exposition à la phénytoïne.
Grossesse/AllaitementFertilité
L’utilisation de diclofénac peut entraver la fertilité féminine et n’est par conséquent pas recommandée chez les femmes désirant concevoir un enfant. Chez les femmes ayant des difficultés de conception ou qui sont en cours d’investigation pour une stérilité, il faut prendre en considération un arrêt éventuel de la prise de diclofénac.
Chez l’animal, une diminution de la fertilité masculine ne peut pas être exclue vu l’existence de données correspondantes (cf. «Données précliniques»). La pertinence de ces observations pour l’être humain n’est pas connue.
Grossesse
Une inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir une incidence négative sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire et fœtal. Selon certaines données tirées d’études épidémiologiques, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine au début de la grossesse accroît le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement.
Il a été démontré chez l’animal que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré et post-implantatoires et une létalité embryo-fœtale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, y compris des malformations cardio-vasculaires, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines durant la phase de l’organogenèse (cf. «Données précliniques»).
Durant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, le diclofénac ne devrait être administré qu’en cas de nécessité absolue. Si le diclofénac est utilisé par une femme qui désire une grossesse ou pendant le premier ou le deuxième trimestre de la grossesse, la dose devrait être aussi faible que possible et la durée du traitement aussi courte que possible.
Le diclofénac est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse.
Tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent:
- exposer le fœtus aux risques suivants:
toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension
pulmonaire, cf. aussi «Données précliniques»);
trouble de la fonction rénale pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec
Oligohydramnios
- exposer la mère et l’enfant aux risques suivants:
prolongation éventuelle du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant
également survenir à très faibles doses;
inhibition des contractions utérines retardant ou prolongeant le travail.
Allaitement
Comme d’autres AINS, le diclofénac passe en faibles quantités dans le lait maternel. Pour cette raison et par mesure de précaution, le diclofénac ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent. Si le traitement est indispensable, le nourrisson doit être alimenté au biberon avec du lait de formule.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes patients qui souffrent de troubles de la vue, d’étourdissements, de vertiges, de somnolence ou d’autres troubles nerveux centraux doivent renoncer à conduire un véhicule ou utiliser des machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables mentionnés ci-dessous comprennent ceux qui ont été rapportés pour Grofenac Ampoules et/ou d’autres formes de présentation du diclofénac, en traitement de courte ou de longue durée.
Indications de fréquence
Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 <1/10), occasionnels (>1/1’000 <1/100), rares (>1/10’000 <1/1’000), très rares (<1/10’000).
Infections
Très rares: abcès au site d’injection.
Sang et système lymphatique
Très rares: thrombopénie, leucopénie, anémie (y compris anémie hémolytique et aplasique), agranulocytose
Système immunitaire
Rares: hypersensibilité, réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes (y compris hypotension et état de choc).
Très rares: angio-œdème (y compris œdème du visage).
Troubles psychiatriques
Très rares: désorientation, dépression, insomnie, cauchemars, irritabilité, trouble psychotique.
Système nerveux
Fréquents: céphalées, étourdissements.
Rares: somnolence.
Très rares: paresthésies, troubles de la mémoire, convulsions, anxiété, tremblements, méningite aseptique, dysgueusie, accident vasculaire cérébral.
Yeux
Très rares: troubles de la vision, faiblesse de la vue, diplopie.
Oreille et oreille interne
Fréquents: vertiges.
Très rares: baisse de l’acuité auditive, acouphène.
Cœur
Très rares: palpitations, douleurs thoraciques, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.
Vaisseaux
Très rares: vasculite, hypertension.
Organes respiratoires
Rares: asthme (y compris dyspnée).
Très rares: pneumonie.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales, flatulences, diminution de l’appétit.
Rares: gastrite, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, diarrhées avec présence de sang, méléna, ulcère gastro-intestinal (avec ou sans saignement, sténose gastro-intestinale ou perforation pouvant entraîner une péritonite).
Très rares: colite (y compris colite hémorragique, colite ischémique et exacerbation d’une colite ulcéreuse ou d’une maladie de Crohn), constipation, stomatite, glossite, troubles œsophagiens, affection diaphragmatique intestinale, pancréatite.
Foie et vésicule biliaire
Fréquents: augmentation des transaminases sériques.
Rares: hépatite, ictère, insuffisance hépatique.
Très rares: hépatite fulminante, nécrose hépatique, insuffisance hépatique.
Troubles cutanés
Fréquents: éruptions cutanées.
Rares: urticaire.
Très rares: dermatite bulleuse, eczéma, érythème, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), érythrodermie (dermatite exfoliative), alopécie, réaction de photosensibilisation, purpura, purpura de Henoch-Schönlein, prurit.
Reins et voies urinaires
Fréquents: rétention de liquide, œdèmes, hypertension artérielle.
Très rares: lésions rénales aiguës (insuffisance rénale aiguë), hématurie, protéinurie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome néphrotique, nécrose papillaire.
Troubles au site d’administration
Fréquents: réaction au site d’injection, douleur au site d’injection, induration au site d’injection.
Rares: œdème, nécrose au site d’injection.
La fréquence reflète les données d'un traitement sur le long terme avec une dose élevée (150mg/jour).
Des études cliniques et des données épidémiologiques montrent que l’utilisation du diclofénac, en particulier à hautes doses (150 mg par jour) et sur une longue durée, peut être mise en corrélation avec des événements thromboemboliques artériels (infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral par ex.) (cf. «Mises en garde et précautions»).
Influence sur la vision
Les troubles visuels tels que la détérioration de la vue, la vision floue et la vision double semblent être un effet de classe des AINS et sont généralement réversibles après l'arrêt du traitement. Il est probable que le mécanisme à l'origine de ces troubles de la vision, est l'inhibition de la synthèse de la prostaglandine et d'autres substances similaires, ce qui peut modifier la régulation de la tension artérielle rétinienne et entraîner d'éventuelles modifications de la vision. Si de tels symptômes se manifestent pendant le traitement par le diclofénac, un examen ophtalmologique devrait être envisagé afin d'exclure d'autres causes.
SurdosageSymptômes
Il n’existe pas de tableau clinique caractéristique du surdosage du diclofénac. Un surdosage peut engendrer des symptômes tels des vomissements, une hémorragie gastro-intestinale, des diarrhées, des étourdissements, un acouphène ou des convulsions. Une intoxication sévère peut conduire à une insuffisance rénale et à des lésions hépatiques.
Mesures thérapeutiques
Le traitement de l'intoxication aiguë par les AINS, y compris le diclofénac, consiste essentiellement en une surveillance clinique et en la mise en place de mesures symptomatiques. Les complications telles qu'hypotension, insuffisance rénale, convulsions, irritation gastro-intestinale et dépression respiratoire requièrent une surveillance clinique et un traitement symptomatique.
Des mesures thérapeutiques spécifiques telles que diurèse forcée, dialyse ou hémoperfusion seront probablement inefficaces pour éliminer les AINS, y compris le diclofénac, en raison de leur liaison protéique élevée et de leur métabolisme important.
Propriétés/EffetsCode ATC: M01AB05
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Grofenac Ampoules contient du diclofénac sodique, un composé non stéroïdien doté de propriétés antirhumatismales, anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques prononcées.
Son mécanisme d’action s’appuie essentiellement sur l’inhibition, prouvée expérimentalement, de la biosynthèse des prostaglandines qui jouent un rôle majeur dans la genèse de l’inflammation, de la douleur et de la fièvre.
In vitro à des concentrations équivalentes à celles que l’on atteint chez l’homme, le diclofénac n’inhibe pas la biosynthèse des protéoglycanes dans le cartilage.
Efficacité clinique
Dans les maladies rhumatismales, les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques se traduisent sur le plan clinique par un soulagement marqué de signes et symptômes tels que douleurs au repos et en mouvement, raideur matinale, gonflement des articulations, ainsi que par une amélioration de la capacité fonctionnelle.
Dans les états inflammatoires post-traumatiques et post-opératoires, Grofenac soulage rapidement les douleurs spontanées et en mouvement et réduit l'œdème d'origine inflammatoire ainsi que l'œdème d'origine traumatique.
L'association de Grofenac à des analgésiques morphiniques dans les douleurs post-opératoires permet de diminuer significativement la demande en morphiniques.
Une action analgésique prononcée se manifestant dans les 15 à 30 minutes a aussi été mise en évidence au cours d'études cliniques dans les douleurs non rhumatismales, modérées et graves.
Une action bénéfique de Grofenac sur les symptômes des crises migraineuses a aussi été démontrée.
Grofenac Ampoules convient en particulier au traitement initial des affections rhumatismales inflammatoires et dégénératives et des états inflammatoires douloureux d'origine non rhumatismale.
PharmacocinétiqueAbsorption
Des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 2.5 µg/ml sont atteintes environ 20 min après une injection i.m. de 75 mg de diclofénac. La perfusion i.v. de 75 mg de diclofénac sur 2 h permet d'obtenir des concentrations plasmatiques maximales moyennes d'environ 1.9µg/ml. Les perfusions plus rapides produisent des concentrations plasmatiques maximales plus élevées tandis qu'avec des perfusions plus lentes, les concentrations atteignent en 3-4 h un plateau dont les valeurs sont proportionnelles à la vitesse de perfusion.
En revanche, une fois que le pic est atteint, les taux plasmatiques retombent rapidement après l'injection i.m. ou l'administration de comprimés enrobés gastro-résistants ou de suppositoires.
Les surfaces sous les courbes de concentration (AUC) sont à peu près deux fois plus grandes avec la voie i.m. ou i.v. par rapport à celles obtenues après l'administration orale ou rectale d'une dose identique où la moitié environ du principe actif est métabolisée dans le foie (effet de premier passage).
Le profil pharmacocinétique n'est pas modifié lors d'administrations répétées. Il n'y a pas d'accumulation lorsque les intervalles posologiques recommandés sont respectés.
Distribution
Le diclofénac est lié à 99.7% aux protéines sériques, principalement à l'albumine (99.4%).
Le calcul du volume de distribution apparent donne des valeurs se situant entre 0.12 et 0.17 l/kg.
Le diclofénac pénètre dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont atteintes 2 à 4 h après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3-6 h. Les concentrations de principe actif dans le liquide synovial sont plus élevées que les concentrations plasmatiques déjà deux heures après le pic plasmatique et le restent pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 h.
De faibles concentrations de diclofénac ont été décelées dans le lait d’une femme allaitante (100 ng/ml). La quantité estimée, absorbée par un nourrisson allaité, correspond à une dose de 0,03 mg/kg/jour.
Métabolisme
La biotransformation du diclofénac s'effectue en partie par glucuroconjugaison de la molécule inchangée, mais surtout par hydroxylation et par méthoxylation simples et multiples entraînant la formation de différents métabolites phénoliques (3'-hydroxy, 4'-hydroxy, 5-hydroxy, 4',5-dihydroxy et 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac) qui sont éliminés pour la plupart sous forme glucuroconjuguée. Deux de ces métabolites phénoliques sont pharmacologiquement actifs mais à un degré nettement moindre que le diclofénac.
Élimination
La clairance plasmatique totale du diclofénac est de 263 ± 56 ml/min (moyenne ± écart-type). La demi-vie plasmatique terminale est de 1-2 h.
Quatre parmi les métabolites, dont les deux actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1-3 h. Un autre métabolite, le 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac, a en revanche une demi-vie nettement plus longue, mais il est pratiquement inactif.
Environ 60% de la dose sont éliminés dans les urines sous la forme de métabolites. Moins de 1% est excrété sous forme inchangée. Le reste est éliminé sous forme de métabolites, par la bile, avec les fèces.
Linéarité/Non linéarité
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune relation significative entre l'âge des patients et l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du médicament après administration orale n’a été observée. Cependant, chez les patients âgés, une perfusion i.v. de 15 min a produit des concentrations plasmatiques de 50% plus élevées par rapport à celles prévues d'après les données de sujets jeunes et en bonne santé.
Chez les insuffisants rénaux, la cinétique de dose unique administrée selon le schéma posologique habituel ne permet pas de conclure à une accumulation du principe actif inchangé. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, la concentration plasmatique des métabolites à l’état d’équilibre est environ quatre fois supérieure à celle enregistrée chez les sujets sains. Les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.
En présence d'une insuffisance hépatique (hépatite chronique ou cirrhose non décompensée), la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est intact.
Données précliniquesDes résultats précliniques d’études de pharmacologie de sécurité, de toxicité aiguë et de toxicité après applications répétées ainsi que de génotoxicité, mutagénicité et de carcinogenèse du diclofénac n’ont pas montré de risque particulier pour l’homme aux doses thérapeutiques prévues.
L’incidence accrue de lymphomes (thymus) chez la souris et l’incidence accrue de fibromes sous-cutanés, de fibroadénomes (glande mammaire) ou d’adénomes à cellules C (thyroïde) chez le rat ont été dans les limites de contrôle historiques du laboratoire pour la souche animale utilisée et ont été considérées comme fortuites.
Dans toutes les études de toxicité réalisées chez le rat, une hypertrophie des ganglions lymphatiques mésentériques ou une lymphadénite avec hyperplasie réactive ont été observées. Ces modifications se sont accompagnées d’une neutrophilie, laquelle a également été observée dans les études chez le singe. On suppose qu’il s’agit de réactions secondaires aux ulcères gastro-intestinaux observés. Dans une étude sur 2 ans, une augmentation dose-dépendante des occlusions thrombotiques des vaisseaux cardiaques a été observée chez des rats traités par le diclofénac.
Des études supplémentaires indiquent que le diclofénac administré à des doses orales répétées chez le rat (>1 mg/kg de poids corporel) a des effets sur la fertilité (diminution du taux de testostérone, ainsi que réduction du poids des épididymes et des testicules, associées à des modifications histopathologiques). Des effets similaires ont également été observés dans la génération F1 après des doses ≥1.25 mg/kg dans une étude sur 2 générations. Chez le chien, l’administration sous-cutanée quotidienne de 2 mg/kg de diclofénac sodique a augmenté le nombre des spermatides. D’autres études décrivent une diminution du pourcentage de rates s’accouplant après administration répétée de doses de diclofénac ≥0.5 mg/kg. Un effet sur la fertilité aussi bien masculine que féminine ne peut donc pas être exclu.
Le diclofénac passe la barrière placentaire chez les rongeurs. L’administration d’AINS (y compris le diclofénac) a inhibé l’ovulation chez le lapin ainsi que l’implantation et le développement du placenta chez le rat, et a entraîné une fermeture prématurée du canal artériel chez la rate gravide. Chez le rat, des doses de diclofénac toxiques pour la mère ont été associées à une dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la survie fœtale et un retard de croissance intra-utérin. Les faibles effets du diclofénac sur les paramètres de la reproduction et de la mise bas ainsi que sur la fermeture du canal artériel in utero sont des effets pharmacologiques de cette classe d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (cf. «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
Dans une étude chez la souris, une tératogénicité (fente palatine) a été observée à la dose de 4 mg/kg toxique pour les mères. Chez le rat et le lapin, le traitement à des doses allant jusqu’à la dose toxique pour les mères n’a pas entraîné d’effets tératogènes. Un retard d’ossification et une réduction du poids fœtal dans une étude chez le lapin ont été les seules modifications observées dans ces études.
Aux doses toxiques pour les mères, le développement périnatal et postnatal de la progéniture a été compromis (fertilité, voir ci-dessus, ainsi que poids corporel à la naissance et retard de croissance postnatal).
Remarques particulièresIncompatibilités
En général ne pas mélanger le contenu de l’ampoule de Grofenac avec d'autres solutions injectables.
L'utilisation des solutés de perfusion de NaCl 0.9% ou de glucose 5% sans adjonction de bicarbonate de sodium peut provoquer une sursaturation et cela risque d'entraîner la formation de cristaux ou d'un précipité. Ne pas utiliser d’autres solutés de perfusion que ceux recommandés.
Stabilité
Ne pas stocker les solutions préparées destinées aux perfusions.
Remarques concernant le stockage
Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Conserver le médicament à température ambiante (15–25°C).
Remarques concernant l’entreposage
Une fois la solution préparée, la perfusion intraveineuse doit être administrée immédiatement.
Numéro d’autorisation47835 (Swissmedic)
PrésentationAmpoules 3 ml à 75 mg: 5 (B)
Titulaire de l’autorisationDr. Grossmann AG Pharmaca, Hardstrasse 25, CH- 4127 Birsfelden- Basel
Mise à jour de l’informationSeptembre 2016
|
