Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption du méthotrexate après administration intramusculaire est rapide et pratiquement complète (76–100%, les concentrations sériques maximales sont atteintes après 0.25 à 2 h).
Distribution
Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution initial est d'environ 0.18 l/kg (18% du poids corporel) et, à l'état d'équilibre, il est d'environ 0.4–0.8 l/kg (40% à 80% du poids corporel). Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. À des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.
Les organes présentant la concentration la plus forte de méthotrexate et le temps de résidence le plus long sont le foie et les reins.
Le méthotrexate est lié à environ 50% aux protéines sériques.
La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces «compartiments tiers» peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.
Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique à faibles doses. Seuls l'administration intrathécale et le traitement à hautes doses permettent d'atteindre des doses thérapeutiques efficaces dans le liquide céphalorachidien.
Lors de l'administration intrathécale, le passage dans le plasma est lent, de telle sorte que les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant une durée importante.
Métabolisme
Le méthotrexate se lie de manière réversible au polyglutamate à l'intérieur des cellules. De petites quantités de méthotrexate-polyglutamates peuvent persister longtemps dans les tissus. La rétention et la durée d'action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les tissus et les tumeurs. Une petite partie du méthotrexate est métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Lors d'un traitement à hautes doses, l'accumulation de ce métabolite peut être significative. La solubilité du 7- hydroxyméthotrexate dans l'eau est 3 à 5 fois inférieure en comparaison de celle de la substance de départ.
Élimination
L'élimination se fait en trois phases.
La demi-vie terminale, à des doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m²), est d'environ 3 à 10 h; lors d'un traitement à hautes doses, elle est de 8 à 15 h.
L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. Lors de l'administration intraveineuse, 80 à 90% de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine en l'espace de 24 h. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10% de la dose administrée. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.
La clairance du méthotrexate s'élève en moyenne à 12 l/h, le taux de clairance étant cependant soumis à de grandes fluctuations et généralement plus limité à hautes doses.
Cinétique pour certains groupes de patients
Rétention liquidienne
En cas d'accumulation de fluides dans l'espace extracellulaire, comme des ascites et un épanchement pleural, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent être accrues de manière prolongée.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été réalisée dans le cadre de l'insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale peut augmenter nettement la concentration sérique de méthotrexate. Une corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène a été constatée.
Patients âgés
Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible pour les patients âgés.
Enfants et adolescents
Chez les patients pédiatriques, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23-95%). Pour des doses de méthotrexate de 6.3 à 30 mg/m², une demi-vie terminale de 0.7 à 5.8 h a été observée.
L'enfant de 1 à 4 ans présente une concentration plasmatique à l'état d'équilibre plus basse, un volume de distribution plus élevé et une clairance plus importante que l'enfant de plus de 4 ans et l'adulte.