Mises en garde et précautions

En raison du risque de réactions toxiques graves (potentiellement mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas d'affections néoplasiques.
Pendant un traitement par le méthotrexate, il convient de surveiller étroitement les patients. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère.
L'une des causes principales d'une intoxication par le méthotrexate est un ralentissement de la clairance du méthotrexate. Il est supposé que la toxicité du méthotrexate contre les tissus normaux dépend plus de la durée d'administration que des concentrations sériques maximales atteintes.
Le type et la fréquence des effets toxiques dépendent en règle générale de la posologie et de la durée du traitement par le méthotrexate. Cependant, ces effets ont été observés à toutes les doses et à tout moment du traitement. Les effets secondaires sont pour la plupart réversibles lorsqu'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu; des mesures adaptées doivent être prises. Lors de la reprise du traitement par le méthotrexate, celui-ci doit être poursuivi avec prudence, en évaluant avec précision la nécessité du traitement et en exerçant la plus grande vigilance concernant une récidive possible de la toxicité. La présence d'un déficit en acide folique peut provoquer une toxicité accrue du méthotrexate.
Il convient d'informer les patients du bénéfice potentiel et des risques (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) d'un traitement par le méthotrexate. Il convient également de les informer de la nécessité, en cas de signes d'intoxication, de consulter immédiatement un médecin, ainsi que de la surveillance ensuite nécessaire de ces signes (y compris examens biologiques réguliers).
Des intoxications fatales après une administration intraveineuse et intrathécale ont été rapportées, provoquées par un calcul erroné de la dose. Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas d'encéphalopathies / leucoencéphalopathies [y compris des encéphalopathies multifocales progressives [LEMP] dues au virus JC] ont été observés chez des patients ayant reçu un traitement par le méthotrexate. La LEMP est une maladie potentiellement mortelle et doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel de patients immunosupprimés présentant des symptômes neurologiques nouvellement apparus ou une évolution de symptômes neurologiques existants.
Fertilité et reproduction
Fertilité
Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée au cours du traitement et pendant une courte durée après son interruption. De plus, le méthotrexate peut altérer la fertilité en influençant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant la durée du traitement. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.
Tératogénicité - risque pour la reproduction
Le méthotrexate entraîne chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales. Les conséquences possibles sur la fertilité, les avortements spontanés et les malformations congénitales doivent donc être abordées avec les patientes en âge de procréer (voir «Grossesse, Allaitement»). Avant l'utilisation de Methotrexat-Teva onco injection, l'absence de grossesse doit être confirmée. Lorsque des femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins six mois après.
Pour les informations concernant la contraception chez les hommes, voir la section «Grossesse, Allaitement».
Lyse tumorale
Chez les patients atteints de tumeurs à croissance rapide, le méthotrexate, comme les autres médicaments cytotoxiques, peut provoquer un syndrome de lyse tumorale. Des mesures de soutien adaptées et des mesures pharmacologiques permettent d'empêcher ou d'atténuer cette complication.
Lymphome
Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser sans traitement après l'arrêt du méthotrexate. Si des lymphomes surviennent, le traitement doit être interrompu dans un premier temps et si le lymphome ne régresse pas, un traitement adapté doit être instauré.
Infections
Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent survenir, dont l'évolution peut être mortelle. En présence d'infections actives, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec une extrême prudence.
Vaccins
L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous méthotrexate.
En cas d'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il convient de tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée.
Appareil gastro-intestinal
En cas de vomissements, de diarrhée, de stomatite ulcérative et de déshydratation, des mesures de soutien doivent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée, car la survenue d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin est possible. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.
Peau
Des cas de réactions cutanées graves, occasionnellement mortelles, comme un syndrome de Steven-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.
Photosensibilité
Une photosensibilité se manifestant par un érythème solaire exagéré a été observée chez certaines personnes utilisant du méthotrexate (voir «Effets indésirables»). Sauf indication médicale, une exposition intensive à la lumière du soleil ou aux UV doit être évitée. Les patients doivent utiliser une protection solaire efficace pour se protéger d'une exposition intensive aux rayons du soleil.
Poumons
Des affections pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi que des épanchements pleuraux, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement et ont déjà été rapportés à de faibles doses de 7.5 mg/semaine. Ces affections n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. Lors de la survenue de symptômes typiques tels qu'une toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.
De plus, des cas d'hémorragie alvéolaire ont été rapportés lors de l'utilisation du méthotrexate dans des indications rhumatologiques et similaires. Cet événement peut également être associé à une vasculite et à d'autres comorbidités. En cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire, un examen doit immédiatement être envisagé pour confirmer le diagnostic.
Reins
Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à hautes doses doit être évitée, en particulier chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.
Tests de la fonction hépatique
Une attention particulière doit être portée à la survenue éventuelle d'une toxicité hépatique. En présence d'anomalies persistantes ou significatives dans les tests de la fonction hépatique, dans les tests d'autres marqueurs non invasifs de la fibrose hépatique ou dans les biopsies hépatiques, il ne faut pas commencer le traitement, ou bien celui-ci doit être interrompu.
Une élévation transitoire des transaminases jusqu'à deux à trois fois la limite supérieure de la norme a été observée chez 13 à 20 % des patients. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une baisse de l'albumine sérique peuvent signaler une hépatotoxicité sévère.
Le diagnostic enzymatique ne permet pas de prédire de façon fiable l'évolution d'une hépatotoxicité démontrable morphologiquement, c'est-à-dire qu'il peut y avoir une fibrose hépatique décelable seulement à l'examen histologique ou, plus rarement, une cirrhose du foie même lorsque les taux de transaminases sont normaux.
Des options de diagnostic non invasives doivent être envisagées pour surveiller l'état du foie, selon les directives locales et la disponibilité des modalités. Dans certains cas, la réalisation d'une biopsie du foie doit être envisagée pour diagnostiquer une affection hépatique, en tenant compte des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Une consommation excessive d'alcool par le passé, une élévation prolongée des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie du foie, des antécédents de maladie héréditaire du foie dans la famille, le diabète sucré, l'obésité et une exposition passée à des médicaments ou produits chimiques hépatotoxiques, ainsi qu'un traitement antérieur prolongé par le méthotrexate font partie des facteurs de risque de toxicité hépatique.
En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.
En raison de l'effet toxique potentiel sur le foie, aucun autre médicament hépatotoxique ne doit être administré pendant le traitement par le méthotrexate, sauf si cela est clairement nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir la rubrique «Interactions»). Les enzymes hépatiques doivent être contrôlés encore plus étroitement chez les patients qui prennent en même temps d'autres médicaments hépatotoxiques (p.ex. du léflunomide).
Chez les patients souffrant de diabète sucré insulinodépendant, une prudence particulière est généralement de rigueur car, dans des cas isolés, une cirrhose du foie s'est développée pendant le traitement par le méthotrexate, même sans élévation des transaminases.
Sang et organes hématopoïétiques
Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des modifications du système hématopoïétique.
La valeur la plus basse des leucocytes, neutrophiles et thrombocytes en circulation survient généralement 5 à 13 jours après un bolus intraveineux et se rétablit après 14 à 28 jours. Les leucocytes et neutrophiles peuvent afficher deux valeurs minimales, la première entre le 4e et le 7e jour, la deuxième entre le 12e et le 21e jour, puis survient une phase de repos. Des manifestations tardives telles que fièvre, infections et diverses hémorragies peuvent survenir. Pour le traitement des néoplasies, le traitement par le méthotrexate ne doit être poursuivi que lorsque le succès potentiel du traitement est supérieur au risque de myélosuppression sévère.
Administration intrathécale
Lors de l'administration intrathécale, il convient d'être attentif au fait que, suite à une pénétration lente du méthotrexate dans le plasma, les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant de longues périodes, ce qui peut provoquer une toxicité systémique (voir «Pharmacocinétique»).
Traitement à haute dose
L'emploi du méthotrexate à haute dose exige une surveillance extrêmement soigneuse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients présentant des accumulations marquées de fluide dans des compartiments tiers (ascites, épanchement pleural, épanchement péricardique, etc.), il est conseillé de drainer ces fluides avant le début d'un traitement par le méthotrexate et de surveiller les concentrations plasmatiques de méthotrexate (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique»).
Les doses fortes peuvent induire une précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez l'enfant atteint de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), après traitement par méthotrexate par voie intraveineuse (1 g/m²), une fréquence accrue inattendue de neurotoxicité grave est survenue, s'exprimant souvent sous la forme de crises d'épilepsie généralisées ou focales.
Chez les patients symptomatiques, lors d'examens d'imagerie diagnostique, une leucoencéphalopathie et/ou des calcifications microangiopathiques ont habituellement été observées.
Une leucoencéphalopathie est survenue après administration en i.v. de méthotrexate à des patients ayant subi une irradiation crâniospinale. Une leucoencéphalopathie chronique a également touché les patients ayant suivi un traitement répété par méthotrexate à hautes doses avec traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine sans irradiation crânienne antérieure.
L'arrêt du méthotrexate n'a pas toujours permis d'obtenir un rétablissement complet.
Sous traitement par méthotrexate à haute dose, un syndrome neurologique aigu transitoire a aussi été observé pouvant se manifester entre autres par des anomalies du comportement, des signes sensori-moteurs focalisés (cécité transitoire incluse) et des réflexes anormaux; la cause précise de ce syndrome n'est pas connue.
La toxicité du SNC pouvant intervenir après traitement intrathécal par le méthotrexate peut être classifiée comme suit: aiguë, subaiguë et chronique. La forme aiguë est une arachnoïdite chimique qui se traduit par des céphalées, des douleurs dans le dos ou l'épaule, une raideur de la nuque et de la fièvre. La forme subaiguë peut inclure des paralysies (généralement transitoires), une paraplégie et un dysfonctionnement du cervelet. La forme chronique est une leucoencéphalopathie qui se manifeste par excitabilité, confusion, ataxie, occasionnellement des convulsions, démence, somnolence et coma. Cette toxicité du SNC peut progresser et mener au décès du patient. Il a été montré que l'association d'une irradiation crânienne et du méthotrexate administré par voie intrathécale accroît l'incidence de leucoencéphalopathie. Après administration intrathécale de méthotrexate, les signes d'une neurotoxicité éventuelle doivent être surveillés (irritation méningée, parésies transitoires ou permanentes, encéphalopathie). L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut aussi causer une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec évolution fatale.
Il a été rapporté de patients avec lymphome du SNC périventriculaire qui ont développé une herniation après l'administration du méthotrexate par voie intrathécale.
Des cas d'effets indésirables neurologiques graves, allant de maux de tête jusqu'aux paralysies, coma, des incidents similaires à une apoplexie, ont été rapportés d'ordinaire chez des adolescents qui ont été traités avec du méthotrexate par voie intrathécale ou intraveineuse en combinaison avec de la cytarabine par voie intraveineuse.
Examens de contrôle recommandés
Généraux
Avant le traitement, les investigations suivantes doivent être réalisées: hémogramme complet avec formule différentielle et numération des thrombocytes, enzymes hépatiques, test de la fonction rénale et radiographie du thorax. Investigations à la recherche d'une infection par l'hépatite B ou C.
Pendant un traitement par le méthotrexate, les patients doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir détecter rapidement toute manifestation de toxicité.
En général, il est recommandé de réaliser ces investigations plus fréquemment pendant le traitement antinéoplasique. Au début du traitement, en cas de modification de la posologie ou pendant une phase au cours de laquelle il y a un risque accru d'élévation de la concentration de méthotrexate (p.ex. déshydratation), un contrôle plus fréquent peut aussi être nécessaire.
Chez les patients qui présentent d'importantes accumulations de liquide dans des troisièmes compartiments, il convient d'éliminer ces liquides avant un traitement par le méthotrexate à haute dose et de surveiller les taux plasmatiques de méthotrexate (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique»).
Test de la fonction pulmonaire
En cas de suspicion d'une affection pulmonaire (par ex. pneumopathie interstitielle), la réalisation d'un test de la fonction pulmonaire peut être utile, en particulier lorsqu'un test de ce type a été réalisé avant le début du traitement.
Concentration de méthotrexate
Le contrôle de la concentration sérique de méthotrexate, l'adaptation de la dose et les mesures de sauvetage permettent de réduire significativement la toxicité et la mortalité.
Les patients présentant certaines manifestations, de type épanchement pleural, ascites, occlusion gastro-intestinale, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, sont prédisposés à une élévation ou à un prolongement des concentrations sériques de méthotrexate et doivent bénéficier de contrôles réguliers de la concentration de méthotrexate.
Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 h, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 h après administration du méthotrexate.
Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate à 24, 48, ou 72 h ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).
Anesthésie au protoxyde d'azote
L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des effets indésirables graves sont survenus lors de l'administration de méthotrexate 36 heures après une anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont également possibles après cet intervalle.
Remarque concernant les excipients
Methotrexat-Teva onco solution injectable/pour perfusion 2.5 mg/1 ml et 100 mg/1 ml contiennent chacune moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d- qu'elles sont essentiellement «sans sodium».
Methotrexat-Teva onco solution injectable/pour perfusion 25 mg/1 ml: ce médicament contient 24.22 mg de sodium par ml, soit 1.24% de l'apport alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé par l'OMS.