Comprimés

Antibiotique de la classe des macrolides 

Composition

1 comprimé à 250 mg contient:
Erythromycinum 250 mg (ut E. stinopras), Excipiens pro compresso.

1 comprimé à 500 mg contient:
Erythromycinum 500 mg (ut E. stinopras), Excipiens pro compresso.

Propriétés/Effets

L'érythromycine, un antibiotique de la classe des macrolides, agit sous la forme de l'isomère A de la base libre et est très instable à un pH inférieur à 6,0. L'effet maximal est obtenu à un pH de 8,5 et repose sur un effet bactériostatique par liaison aux sous-unités 50S des ribosomes 70S bactériens. La translocation de la peptidyl-ARNt est ainsi inhibée et la synthèse protéique bloquée.
A des doses élevées, l'érythromycine présente également une action bactéricide.
La plupart des germes Gram positif aérobies et anaérobies sont sensibles à l'érythromycine, ainsi que quelques bactéries Gram négatif et d'autres agents pathogènes (Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Legionella).

Sensibles (CMI90 = 0,5 µg/ml)
Actinomyces israelii, Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Branhamella (Moraxella) catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Corynebacterium diphteriae, Gardnerella vaginalis, Legionella, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae (quelques souches résistantes sont connues), streptocoques du groupe viridans, streptocoques beta-hémolytiques des groupes A, B, C, F et G.

Intermédiaires (CMI90 entre 1 et 4 µg/ml)
Bacteroides melanogenicus, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Clostridia, Haemophilus influenzae (partiellement résistant) et parainfluenzae, Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus (dont 10 à 20% résistants), Ureaplasma urealyticum.

Résistants (CMI90 = 8 µg/ml)
Acinetobacter, Bacteroides fragilis, Brucella abortus, entérobactéries (E. coli, klebsiella, Proteus, les salmonelles, Shigella), entérocoques, quelques souches de Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Nocardia, Pseudomonas aeruginosa, quelques souches de Staphylococcus aureus, vibrions, Yersinia.
Il est recommandé d'effectuer un test de sensibilité pour les germes qui ne sont pas clairement sensibles ou qui sont partiellement résistants. La sensibilité à l'érythromycine peut être déterminée à l'aide de procédés standardisés tels qu'ils sont recommandés par exemple par le «National Committee for Clinical Laboratory Standards» (NCCLS) par des tests de diffusion sur disque ou par dilution. Le NCCLS recommande les paramètres ci-après à titre de critères de sensibilité:

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               Test sur disque (15 µg)   Test par   
               Diamètre                  dilution   
               d'inhibition (mm)         CMI (µg/ml)
----------------------------------------------------
sensible       Â≥23                       Â≤0,5     
intermédiaire  14-22                     1-4        
résistant      Â≤13                       Â≥8       
----------------------------------------------------

Pharmacocinétique

Une étude de pharmacocinétique sur 24 volontaires ayant reçu une dose unique de 500 mg d'érythromycine sous forme de stinoprate d'érythromycine a montré que le stinoprate d'érythromycine est hydrolysé et rapidement absorbé après application orale. Toutefois, les différences interindividuelles étaient importantes. La biodisponibilité du principe actif (AUC) variait considérablement (jusqu'à 18 fois).
Les données ci-après sont issues de la littérature:

Absorption
L'érythromycine-base étant détruite par l'acide, on l'administre sous forme d'un ester stable. Le stinoprate d'érythromycine est un dérivé de l'érythromycine sous forme de sel d'acétylcystéine (érythromycine-propionate-N-acétyl-L-cystéinate). Il est scindé dans l'intestin et absorbé sous forme de propionate d'érythromycine et partiellement sous forme de base.
Les concentrations sériques maximales de l'ester propionate d'érythromycine atteignent 3,4 µg/ml en l'espace d'une heure après l'administration orale de 500 mg de stinoprate. Il faut toutefois tenir compte d'importantes variations individuelles. L'influence de l'alimentation sur les comprimés de Karex (stinoprate d'érythromycine) a fait l'objet d'études, mais aucune une influence sur les paramètres pharmacocinétiques significatifs n'a pu être constatée.

Distribution
L'érythromycine est bien distribuée dans tout l'organisme. Le volume de distribution varie entre 0,6 et 1,0 l/kg. L'érythromycine est liée à 60-90% aux protéines plasmatiques et diffuse rapidement dans la plupart des tissus et liquides corporels. Elle présente une accumulation marquée dans la prostate, les tissus de la région ORL ainsi que dans les bronches, les poumons et les expectorations, alors que les concentrations atteintes dans le liquide céphalorachidien restent insuffisantes (2 à 3%). Ces valeurs peuvent augmenter jusqu'à 10 à 20% en cas de méningite. L'érythromycine traverse la barrière placentaire, mais le taux plasmatique foetal n'atteint que 5 à 20% environ du taux maternel. La concentration dans le lait maternel se monte à environ 50% du taux sérique de la mère. L'érythromycine se concentre dans le foie; les taux dans la bile peuvent atteindre jusqu'à 80 µg/ml.

Métabolisme
L'érythromycine est fortement métabolisée et en partie décomposée par déméthylation en N-méthylérythromycine dépourvue d'activité antibactérienne.

Elimination
L'érythromycine est éliminée sous forme inchangée ou sous forme de métabolites actifs essentiellement par le foie et par la bile. Moins de 5% de la dose sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine. La fraction extrarénale de la dose Q0 est de 0,95, et la demi-vie plasmatique se monte à 2,5 h environ.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance hépatique
En cas d'insuffisance hépatique, la concentration d'érythromycine dans la bile diminue et le taux sérique augmente. Pour cette raison, une adaptation de la dose fixée en fonction du degré de gravité de l'insuffisance hépatique est nécessaire. L'érythromycine est contre-indiquée en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale
La demi-vie plasmatique de l'érythromycine est prolongée en cas d'insuffisance rénale; elle peut atteindre 8 h lors d'anurie. Cependant, une adaptation de la posologie ne s'impose généralement que lorsque la défaillance rénale est totale et pour les thérapies à haute dose (allongement des intervalles entre les doses jusqu'à une durée située entre 8 et 12 h). L'érythromycine n'est éliminée ni par dialyse péritonéale ni par hémodialyse.

Gériatrie
Les patients âgés présentent également un risque d'accumulation. Une adaptation de la dose doit être envisagée dans ce cas aussi.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Infections par des germes sensibles à l'érythromycine, dans les régions suivantes:
Sphère ORL: pharyngite, amygdalite, diphtérie, scarlatine,
voies respiratoires inférieures: pneumonie atypique y compris pneumonie à Legionella, bronchopneumonie, pneumonie lobaire, pneumonie pneumococcique, coqueluche,
peau: acné vulgaire, anthrax, angiomatose bacillaire, érysipèle, érythrasme, phlegmon, plaie par morsure humaine,
système urogénital: urétrite non gonococcique, lymphogranulome vénérien, chancre,
oeil: conjonctivite à inclusions et trachome,
prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu,
entérite à Campylobacter.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie habituelle
Les quantités se réfèrent à l'érythromycine sous forme de base libre.

Adultes et enfants dès 12 ans: la dose quotidienne varie entre 1 et 2 g et peut être portée à 4 g au maximum.
Les doses uniques entre 250 et 1000 mg doivent être prises à des intervalles de 6 à 12 h.

Posologies spéciales

Insuffisance hépatique
L'érythromycine est principalement éliminée par le foie et ne doit donc être administrée qu'avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale
Lors d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min) et d'anurie, la posologie doit être réduite de 25 à 50%. L'érythromycine n'est éliminée ni par dialyse péritonéale ni par hémodialyse.

Patients âgés
En raison du risque d'accumulation, la posologie doit également être réduite en cas de traitement prolongé.

Durée du traitement
La durée du traitement varie habituellement entre 6 et 10 jours lors d'infections des voies respiratoires supérieures et inférieures. L'érythromycine doit être administrée durant 10 jours en cas d'infections à streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A et durant 10 à 14 jours lors de pneumonie à mycoplasmes.

Recommandations concernant la prise
Les comprimés doivent être pris à jeun, au moins 1 h avant le repas.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Karex ne doit pas être pris lors d'hypersensibilité à l'érythromycine ou à l'un des composants, ou lors d'insuffisance hépatique sévère.

Précautions
Une réduction de la posologie et une surveillance particulière sont nécessaires lors d'une insuffisance rénale (clairance <10 ml/min) et/ou hépatique sévère. Le médicament doit être immédiatement interrompu si des signes d'oto- ou d'hépatotoxicité apparaissent (voir «Effets indésirables»).
Une surveillance intense s'impose en cas de porphyrie aiguë intermittente. Le traitement doit être immédiatement interrompu lors de crises de porphyrie.
La prudence est de rigueur chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments hépatotoxiques.
Il existe des indices sérieux suggérant que les nouveau-nés présentent un risque plus élevé de développer une sténose pylorique hypertrophique sous traitement oral à l'érythromycine. Lors de l'apparition de vomissements inhabituels ou d'autres symptômes susceptibles d'être associés à une sténose hypertrophique du pylore, des mesures diagnostiques (surtout ultrasons) et thérapeutiques appropriées doivent être mises en oeuvre.
L'érythromycine peut présenter des interactions cliniquement significatives avec de nombreux médicaments (voir «Interactions»). En particulier, l'administration simultanée d'ergotamine, de terfénadine, d'astémizole, de cisapride, de primozide, de triazolam et de midazolam est à éviter.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse B.
L'érythromycine traverse la barrière placentaire et atteint une concentration sérique foetale variant entre 5 et 20% du taux sérique chez la mère. Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas montré de risque pour le foetus, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte.
Substance lipophile, l'érythromycine passe également dans le lait maternel (jusqu'à 50% du taux plasmatique chez la mère). Le bénéfice thérapeutique escompté pour la mère doit être pesé par rapport au risque pour le nourrisson (hypersensibilité, muguet, diarrhées suite à la destruction de la flore intestinale à Bifidus).

Effets indésirables

Tractus gastro-intestinal

Occasionnellement: crampes, douleurs épigastriques, nausées, vomissements, météorisme, diarrhées.
Une augmentation transitoire et dose-dépendante de la motilité intestinale peut survenir occasionnellement, surtout chez les jeunes patients.

Rarement: colite pseudomembraneuse.

Foie, pancréas

Occasionnellement: hépatite cholestatique (surtout avec l'ester d'estolate, rarement chez les enfants), augmentation des transaminases, ictère.

Rarement: pancréatite.

Réactions d'hypersensibilité

Occasionnellement: érythème cutané, urticaire, eczéma, prurit avec éosinophilie.

Rarement: oedème de Quincke, tuméfactions articulaires, choc anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe et nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Audition

Rarement: hypoacousie, tinnitus (le plus souvent réversible) surtout lors d'administration parentérale chez des patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou hépatique.

Cardiovasculaire

Rarement: tachyarythmie ventriculaire (torsades de pointes) après allongement de l'intervalle QT sur l'ECG, hypotension surtout après administration parentérale.

Autres

Rarement: réactions nerveuses centrales (psychoses, cauchemars), agranulocytose, syndrome de type myasthénique, néphrite interstitielle aiguë; dans des cas isolés, aggravation d'une myasthénie.
Ces symptômes sont le plus souvent réversibles lors de l'arrêt immédiat de l'érythromycine.

Interactions

L'érythromycine est un inhibiteur des enzymes dépendantes du cytochrome P-450 (en particulier du cytochrome 450 III A) et influence ainsi le métabolisme de nombreux médicaments.
L'érythromycine altère le métabolisme de la terfénadine, de l'astémizole et du cisapride, ce qui peut conduire à des troubles cardiovasculaires sévères (allongement de l'intervalle QT, arythmies).
Des effets similaires ont été observés chez les patients traités simultanément par le pimozide et la clarithromycine, un autre antibiotique de la famille des macrolides.
Les concentrations de bromocriptine augmentent considérablement après l'utilisation de l'érythromycine.
Renforcement de l'effet des préparations à base d'ergotamine (ischémie) lors de l'emploi simultané d'érythromycine.
Les concentrations plasmatiques du midazolam et du triazolam administrés par voie orale ont fortement augmenté sous érythromycine et leur élimination est ralentie. L'effet du midazolam et du triazolam est ainsi renforcé et prolongé. La prudence est de rigueur, même si ces interactions sont moins marquées lors de l'administration i.v. du midazolam.
Renforcement de l'effet néphrotoxique de la ciclosporine lors de l'utilisation simultanée d'érythromycine.
L'élimination de l'érythromycine peut être altérée par les médicaments qui sont également métabolisés par le système du cytochrome-P-450. Des taux élevés d'érythromycine peuvent ainsi survenir lors de l'administration simultanée de carbamazépine, de ciclosporine et de phénytoïne.
Lors de l'administration simultanée d'érythromycine et de théophylline, la concentration sanguine de ce dernier peut être augmentée ce qui peut favoriser l'apparition des effets secondaires de la théophylline. Ceci est également valable en cas d'administration simultanée d'érythromycine et d'acide valproïque ou de carbamazépine.
La théophylline provoque une hausse de l'élimination rénale de l'érythromycine, ce qui conduit à des taux sériques d'érythromycine plus bas.
Une élévation des concentrations plasmatiques de la digoxine est possible sous ce médicament, ce qui peut conduire à des nausées, des vomissements et des arythmies.
Le temps de prothrombine peut être prolongé lors de l'administration simultanée d'anticoagulants (une surveillance du temps de prothrombine est nécessaire chez les patients sous anticoagulants).
Les taux plasmatiques et par conséquent les effets secondaires du tacrolimus peuvent être augmentés sous érythromycine.
L'administration simultanée d'érythromycine et de zopiclone conduit à une absorption accélérée du zopiclone, ce qui peut favoriser un effet hypnotique plus rapide.
L'élimination du disopyramide, de la méthylprednisolone, de l'alfentanil et de la félodipine peut être retardée par l'érythromycine, ce qui peut renforcer leur effet.
Un effet antagoniste concernant l'action antimicrobienne in vitro a été observé en association avec la lincomycine, la clindamycine et le chloramphénicol.
L'érythromycine peut inhiber l'action antibactérienne de la pénicilline.
L'érythromycine peut renforcer la rhabdomyolyse observée lors du traitement avec la lovastatine en cas d'administration simultanée avec ce médicament.
Lors de l'administration concomitante d'érythromycine et de simvastatine, une élévation des taux sériques de simvastatine et de sa forme acide a été observée.
Lors de l'administration concomitante d'érythromycine et de certains inhibiteurs de la protéase (comme le ritonavir), une forte inhibition du métabolisme de l'érythromycine a été observée.
Les biodisponibilités de l'érythromycine et de l'oméprazole peuvent être largement augmentées lors de leur administration concomitante.
L'administration concomitante d'érythromycine et de cimétidine conduit à une augmentation de la concentration sanguine d'érythromycine.

Surdosage

Symptômes d'ototoxicité (surdité) et d'hépatotoxicité (augmentation des transaminases et de la bilirubine sériques, ictère). Effectuer un lavage gastrique si nécessaire. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont pas efficaces. Les symptômes sont le plus souvent réversibles. Aucun antidote spécifique n'est connu.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
L'érythromycine peut influencer la détermination des catécholamines dans l'urine par fluorimétrie et des 17-hydroxycorticostéroides ou des transaminases sériques par colorimétrie.

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage avec la mention «EXP».
Tenir les comprimés au sec, à température ambiante (15 à 25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéros OICM

48055.

Mise à jour de l'information

Août 2001.
RL88