CompositionPrincipe actif
Nimodipine
Excipients
10 g éthanol 96 % pour 50 ml (correspondant à 23,7 vol.-%), macrogol 400, citrate de sodium dihydraté, acide citrique, eau pour préparations injectables.
Contient 23 mg (1 mmol) de sodium (provenant du citrate de sodium) par flacon.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéSolution pour perfusion.
Pour perfusion intraveineuse / pour instillation intracisternale.
1 ml de solution pour perfusion contient 0,2 mg de nimodipine.
Un flacon de 50 ml contient 10 mg de nimodipine (10 mg/50 ml).
Indications / Possibilités d’emploiPrévention et traitement des déficits neurologiques ischémiques dus à des spasmes vasculaires cérébraux secondaires à une hémorragie sous-arachnoïdienne à partir d’un anévrisme
A ce jour, un effet bénéfique n’a été prouvé que chez les malades opérés chez lesquels le médicament avait été administré prophylactiquement.
Il existe des arguments en faveur d’une administration thérapeutique, c.-à-d. après installation du spasme vasculaire.
Posologie / Mode d’emploiLa posologie doit être individualisée en fonction de la gravité de l’affection. Sauf avis médical contraire, les doses préconisées sont les suivantes
Perfusion intraveineuse continue
Au début du traitement 1 mg de nimodipine (= 5 ml de soluté pour perfusion de Nimotop/heure = env. 15 µg/kg de poids corporel/heure) pendant 2 heures avec 20 ml/h d’une co-perfusion (voir plus loin). Si la tolérance est bonne, en particulier en l’absence de chute tensionnelle importante, on passera après 2 heures à la dose de 2 mg de nimodipine (= 10 ml de soluté pour perfusion de Nimotop par heure = env. 30 µg/kg de poids corporel/heure) avec une augmentation correspondante du débit de la co-perfusion à 40 ml/h. Pour les sujets pesant nettement moins de 70 kg ou présentant une tension artérielle instable, le dosage initial sera de 0,5 mg de nimodipine (= 2,5 ml de soluté pour perfusion de Nimotop/h) avec diminution correspondante du débit de la co-perfusion à 10 ml/heure. Par la suite, la dose ne devrait pas dépasser 1 mg/heure.
Chez les patients présentant des signes d’intolérance, la dose doit être réduite le cas échéant. Les altérations graves de la fonction hépatique, en particulier la cirrhose, ou rénales, peuvent accroître la biodisponibilité et par conséquent les effets secondaires, p.ex. l’hypotension artérielle. Dans ce cas, la dose sera adaptée en fonction des contrôles tensionnels et, si nécessaire, réduite.
Instillation intracisternale
Pendant l’intervention chirurgicale, une solution diluée fraîchement préparée de Nimotop, portée à la température corporelle (1 ml de soluté pour perfusion de Nimotop dans 19 ml de solution de Ringer) peut être instillée dans la citerne. Cette solution diluée de Nimotop doit être utilisée immédiatement après sa préparation.
Le traitement intraveineux devrait débuter dans les 4 jours suivant l’hémorragie et se poursuivre pendant la période de risque maximum de spasme vasculaire, c.-à-d. jusqu’au 10ème–14ème jour après l’hémorragie sous-arachnoïdienne. En présence de troubles neurologiques ischémiques induits par le vasospasme après une hémorragie sous-arachnoïdienne, le traitement devrait débuter aussi précocement que possible et se poursuivre pendant un minimum de 5 jours à un maximum de 14 jours.
L’administration orale de 6×60 mg de nimodipine (6×2 comprimés pelliculés) par jour (à des intervalles de 4 h) est recommandée pendant les 7 jours suivant la fin du traitement par perfusion.
Si la source hémorragique est traitée chirurgicalement pendant l’administration thérapeutique ou prophylactique de Nimotop, le traitement par voie intraveineuse devrait être poursuivi en post-opératoire pendant au moins 5 jours.
Mode d’administration
En perfusion intraveineuse continue, Nimotop s’administre au moyen d’une pompe à perfusion raccordée à un cathéter central. Nimotop doit être injecté par un raccord à 3 voies selon un rapport 1:4 avec l’une des solutions de perfusion compatibles suivantes:
glucose 5%, - NaCl 0,9%, - Ringer-lactate, - Ringer-lactate avec du magnésium, - solution de dextran 40, - poly (0-2-hydroxyéthyl) amidon 6% = solution HES 6% stérile, - mannitol, - albumine humaine 5%, - sang.
Afin de permettre une dilution suffisante de Nimotop, le volume de la perfusion d’accompagnement ne devrait pas être inférieur à 1000 ml/jour.
Nimotop ne doit pas être ajouté à une poche ou à un flacon de perfusion, ni mélangé à d’autres médicaments.
Il est recommandé de poursuivre la perfusion de Nimotop même pendant une anesthésie, une opération et une angiographie. Le principe actif de Nimotop est absorbé par le chlorure de polyvinyle (PVC). Il convient donc de n’utiliser que des tubulures en polyéthylène (PE).
Le soluté pour perfusion de Nimotop est partiellement sensible à la lumière. L’action directe des rayons de soleil sur la solution devrait donc être évitée. Il est recommandé le cas échéant, d’envelopper la pompe à perfusion et les tubulures d’un matériel opaque ou d’utiliser des seringues de perfusion et des tubulures noires, brunes, jaunes ou rouges. Toutefois, en cas d’utilisation dans une lumière du jour tamisée ou sous un éclairage artificiel, le soluté pour perfusion de Nimotop peut rester jusqu’à 10 heures sans protection de la lumière.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Nimotop chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies
Contre-indicationsLe soluté pour perfusion de nimodipine ne doit pas être utilisé en cas d’allergie à la nimodipine ou à l’un des excipients.
L’administration simultanée de nimodipine et de rifampicine est contre-indiquée, car l’efficacité du soluté pour perfusion de nimodipine pourrait être réduite de manière significative (voir « Interactions »).
Mises en garde et précautionsL’application de nimodipine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents en raison du manque d’expériences.
Une prudence particulière s’impose chez les patients âgés, multimorbides.
Bien qu’une pression intracrânienne ne soit pas survenue plus fréquemment à ce jour sous le traitement par la nimodipine, une surveillance étroite est recommandée dans ces cas. Il en est de même en cas d’oedème cérébral généralisé (augmentation du contenu en eau du cerveau).
Les paramètres hépatiques doivent être contrôlés en présence de lésions hépatiques.
La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypotension (pression artérielle systolique < 100 mm Hg).
Effets indésirables
Diminution de la fréquence cardiaque (bradycardie), rarement également augmentation de la fréquence cardiaque (tachycardie).
Chez les patients présentant un angor instable ou durant les 4 premières semaines consécutives à un infarctus aigu du myocarde, le médecin doit évaluer les risques potentiels (p.ex. réduction de l’irrigation des artères coronaires et ischémie myocardique) par rapport aux bénéfices (p.ex. amélioration de l’irrigation sanguine cérébrale).
La nimodipine est métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P450 3A4. Les médicaments connus comme inhibiteurs ou inducteurs de ce système enzymatique peuvent donc influencer la clairance de la nimodipine (voir « Interactions »).
C’est pourquoi les médicaments inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la nimodipine, p.ex.:
- antibiotiques macrolides (p.ex. érythromycine),
- inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir),
- antimycosiques azolés (p.ex. kétoconazole),
- les antidépresseurs néfazodone et fluoxétine,
quinupristine/dalfopristine,
- cimétidine,
- acide valproïque.
Lors d’un traitement simultané avec ces médicaments, il faut contrôler la pression artérielle et, si nécessaire, envisager une réduction de la dose de nimodipine.
Dans des cas isolés de fécondations in vitro, les antagonistes du calcium ont été associés à des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes, ce qui a entraîné une réduction de la fonction des spermatozoïdes.
Excipients
Nimotop contient 23 mg (1 sodium par flacon de 50 ml, correspondant à 1,15 % de l'apport alimentaire quotidien maximal en sodium de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.
Nimotop contient 10 g d'alcool (éthanol) par flacon. Une dose de 10 ml de solution pour perfusion Nimotop/heure pendant 10 heures, appliquée à un adulte d'un poids corporel de 70 kg, correspondrait à une exposition de 271 mg d'éthanol/kg de poids corporel, ce qui peut entraîner une augmentation de la concentration d'alcool dans le sang d'environ 47.4 mg/100 ml.
À titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, la concentration d'alcool dans le sang est probablement d'environ 50 mg/100 ml. Comme Nimotop est généralement administré lentement sur plusieurs heures, les effets de l'éthanol peuvent être moins prononcés.
L'utilisation en même temps que des médicaments contenant par exemple du propylène glycol ou de l'éthanol peut entraîner une accumulation d'éthanol et provoquer des effets secondaires, en particulier chez les jeunes enfants ayant une capacité métabolique faible ou immature.
InteractionsLa présence du solvant alcoolique doit rendre attentif à la possibilité d’interactions avec les médicaments ne tolérant pas cette association.
La nimopidine est incompatible avec le PVC.
Effets d’autres médicaments sur la nimodipine
La nimodipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, qui est présent dans la muqueuse intestinale et dans le foie. Les médicaments connus comme inhibiteurs ou inducteurs de ce système enzymatique peuvent donc influencer la clairance de la nimodipine.
Il faut tenir compte de l’importance et de la durée des interactions lorsque la nimodipine est administrée simultanément avec l’un des médicaments suivants:
Rifampicine
Sur la base de l’expérience faite avec d’autres antagonistes du calcium, il faut s’attendre à une accélération du métabolisme de la nimodipine en raison de l’induction enzymatique par la rifampicine. C’est pourquoi l’efficacité de la nimodipine peut être réduite significativement en cas de traitement simultané par la rifampicine. Par conséquent, l’association de rifampicine et de nimodipine est contre-indiquée (voir « Contre-indications »).
Des expériences suffisantes sur l’administration simultanée de nimodipine et de neuroleptiques et d’antidépresseurs ne sont pas disponibles.
En cas d’administration simultanée de médicaments potentiellement néphrotoxiques (par ex. des aminoglycosides et/ou des céphalosporines associées au furosémide), ainsi que chez les patients dont la fonction rénale est défaillante, la dysfonction peut s’aggraver. Dans de tels cas, une surveillance attentive de la fonction rénale est indiquée. Toute péjoration de cette dernière devrait faire discuter l’interruption du traitement.
Lors de l’administration simultanée des inhibiteurs suivants du cytochrome P450 3A4, il faut contrôler la pression artérielle et, le cas échéant, envisager l’ajustement de la dose de nimodipine (voir « Posologie/Mode d’emploi »):
Antibiotiques macrolides (p.ex. érythromycine)
Une étude d’interaction menée avec la nimodipine et des antibiotiques macrolides n’a pas été réalisée. On sait que certains macrolides agissent comme inhibiteurs du système du cytochrome P450 3A4. C’est pourquoi la possibilité de cette interaction ne peut pas être exclue à l’heure actuelle. Par conséquent, les antibiotiques macrolides ne doivent pas être utilisés en association avec la nimodipine (voir « Mises en garde et précautions »).
Malgré la similitude structurelle avec le groupe des antibiotiques macrolides, l’azithromycine n’exerce aucun effet inhibiteur sur le CYP3A4.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir)
Des études portant sur les interactions potentielles entre la nimodipine et les inhibiteurs de la protéase du VIH n’ont pas été réalisées. Selon des rapports, il existe des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 dans cette classe de médicaments. C’est pourquoi la possibilité d’une augmentation marquée et cliniquement importante de la concentration plasmatique de nimodipine ne peut pas être exclue lors de l’administration simultanée de ces inhibiteurs de la protéase (voir « Mises en garde et précautions »).
Antimycosiques azolés (p.ex. kétoconazole)
Une étude d’interaction entre la nimodipine et le kétoconazole n’a pas été réalisée. Les antimycosiques azolés sont des inhibiteurs connus du système enzymatique du cytochrome P450 3A4. De plus, il existe différents rapports faisant état d’interactions avec d’autres antagonistes du calcium de type dihydropyridine (voir « Mises en garde et précautions »).
Néfazodone
Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre la nimodipine et la néfazodone n’a été réalisée. Selon des rapports, cet antidépresseur est un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4. Une augmentation de la concentration plasmatique de la nimodipine ne peut donc pas être exclue en cas d’administration concomitante de néfazodone (voir « Mises en garde et précautions »).
Fluoxétine
L’administration simultanée de nimodipine et de l’antidépresseur fluoxétine à l’état d’équilibre a entraîné des concentrations plasmatiques de nimodipine d’environ 50% supérieures. L’exposition à la fluoxétine était sensiblement réduite, alors que son métabolite actif, la norfluoxétine, n’a pas été influencé.
Quinupristine/dalfopristine
Sur la base d’expériences menées avec l’antagoniste du calcium nifédipine, l’administration concomitante de quinupristine/dalfopristine peut augmenter les concentrations plasmatiques de la nimodipine (voir « Mises en garde et précautions »).
Cimétidine
L’administration simultanée de l’antagoniste H2 cimétidine peut augmenter la concentration plasmatique de nimodipine (voir « Mises en garde et précautions »).
Acide valproïque
L’administration simultanée de l’anticonvulsivant acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de nimodipine (voir « Mises en garde et précautions »).
Autres interactions médicamenteuses
Nortriptylin
Nortriptyline L’administration simultanée de nimodipine et de nortriptyline à l’état d’équilibre a entraîné une légère réduction de l’exposition à la nimodipine. La concentration plasmatique de nortriptyline était inchangée.
Effets de la nimodipine sur d’autres médicaments
Antihypertenseurs
La nimodipine peut potentialiser l’effet hypotenseur d’antihypertenseurs administrés simultanément, p.ex.:
- diurétiques,
- bêta-bloquants,
- inhibiteurs de l’ECA,
- antagonistes alpha1,
- autres antagonistes du calcium,
- inhibiteurs alpha-adrénergiques,
- inhibiteurs de la PDE5,
- alphaméthyldopa.
Toutefois, si une telle association devait s’avérer nécessaire, le patient devra être surveillé avec une attention particulière.
Zidovudine
Dans une étude menée sur des singes, l’injection i.v. concomitante du virostatique zidovudine et de nimodipine (en bolus) a résulté en une augmentation significative de l’AUC de la zidovudine, alors que son volume de distribution et sa clairance ont été significativement abaissés.
L’association de ces deux substances chez l’homme doit donc s’utiliser avec prudence.
Grossesse / AllaitementGrossesse
Des études menées sur l’animal ont montré des effets indésirables sur le foetus (toxicité foetale o.a.) et il n’existe pas d’études contrôlées chez l’être humain.
Nimotop ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’indication claire.
Allaitement
Il a été démontré que les concentrations de nimodipine et de ses métabolites sont de même ordre de grandeur dans le lait maternel et dans le plasma de la mère. En période d’allaitement, les femmes devraient donc renoncer à allaiter le nourrisson si elles prennent de la nimodipine.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n’a été réalisée. En relation avec l’apparition possible de vertiges, l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines peut être affectée.
Effets indésirablesRapports d’essais cliniques
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études cliniques menées avec la nimodipine (études contrôlées contre placebo: nimodipine N = 703; placebo N = 692; études non contrôlées: nimodipine N = 2496; mise à jour: 31 août 2005).
Les effets indésirables sont classés par classe d'organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
« occasionnel » (≥1/1'000, <1/100)
« rare » (≥1/10'000, <1/1'000)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: thrombopénie
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions allergiques légères à modérées, symptômes cutanés cliniques, rash.
Affections du système nerveux
Occasionnel: céphalées
Affections cardiaquesOccasionnel: tachycardie
Rare: bradycardie
Affections vasculairesOccasionnel: hypotension ; vasodilatation
Affections gastro-intestinales Occasionnel: nausées
Rare: iléus
Affections hépatobiliairesRare: augmentation des enzymes hépatiques (y compris transaminases, phosphatases alcalines et γ-GT).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Rare: réactions au site de perfusion, thrombophlébite.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
En cas de surdosage aigu, il faut s’attendre à une diminution importante de la tension artérielle, à une tachycardie, à une bradycardie, à des rougeurs du visage (flush) et à des céphalées.
Traitement
En cas d’hypotension grave, on administrera de la dopamine, de la noradrénaline ou des sympathicomimétiques comme la phényléphrine. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Le traitement des autres effets indésirables sera donc symptomatique.
Propriétés / EffetsCode ATC
C08CA06
Mécanisme d’action
La nimodipine est un antagoniste du calcium, qui possède un effet anti-vasoconstricteur et anti-ischémique, s’exerçant de façon préférentielle au niveau cérébral. La nimodipine est capable d’empêcher ou de réduire les vasospasmes induits par différentes substances vaso-actives (p.ex. la sérotonine, les prostaglandines, la thrombine, l’histamine), par le sang ou par des produits de dégradation du sang.
La substance inhibe l’influx transmembranaire d’ions calcium nécessaires à la contraction du muscle de la paroi vasculaire. Dans de multiples expériences, la sensibilité à la nimodipine s’est révélée nettement plus forte au niveau des vaisseaux cérébraux qu’au niveau des vaisseaux périphériques.
Pharmacodynamie
Les observations de malades présentant des troubles vasculaires cérébraux aigus ont montré que la nimodipine provoquait une dilatation des vaisseaux cérébraux et une augmentation de la perfusion du cerveau. Cette dernière se produit en général préférentiellement dans les régions insuffisamment perfusées ou préalablement lésées. Ces effets sont particulièrement marqués en cas de spasmes vasculaires secondaires à une hémorragie sous-arachnoïdienne. La nimodipine diminue de façon significative les altérations neurologiques ischémiques consécutives aux spasmes vasculaires et la mortalité.
Efficacité clinique
Pas de données.
PharmacocinétiqueAbsorption / Distribution
La nimodipine, principe actif de Nimotop, est à près de 99% liée aux protéines plasmatiques. Après l’injection intraveineuse en bolus de 2 mg de nimodipine, les concentrations plasmatiques évoluent de manière biphasique avec un premier pic à 6 minutes et un second pic 55 minutes plus tard. Une demi-vie terminale plus longue n’a pas pu être mise en évidence en raison de la faible importance de la dose administrée. Le volume de distribution moyen (Vss) a été de 121,0±26,0 l, la clairance totale (CItot) de 124,3±28,7 l/h. Les concentrations plasmatiques et céphalorachidiennes ont été suivies chez 15 patients souffrant d’hémorragie sous-arachnoïdienne, qui ont reçu une perfusion de nimodipine de 7–14 jours (48 mg/jour), relayée par une administration par voie orale. Pendant la phase de traitement intraveineux, la concentration moyenne de substance inchangée était située entre 36 et 72 µg/l. Au cours d’une autre étude, des patients présentant une hémorragie sous-arachnoïdienne ont été traités par perfusion continue de nimodipine pendant au moins 7 jours, à raison de 2 mg/heure. La concentration plasmatique moyenne pendant la perfusion de nimodipine se situait en moyenne à 26,6±1,8 ng/ml.
La nimodipine traverse la barrière hémato-encéphalique. La concentration de la substance dans le tissu cérébral correspond à celle de la fraction circulante non liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme / Élimination
La substance est métabolisée surtout dans le foie. Chez les malades présentant une insuffisance hépatique sévère, en particulier une cirrhose, il faut s’attendre à des taux plasmatiques de nimodipine plus élevés. Au cours des quatre jours suivant une administration orale de 20 mg de Cnimodipine, env. 50% de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites dans les urines et 35% dans les selles.
L’expérimentation animale n’a mis en évidence aucune accumulation dans un organe particulier.
Données précliniquesToxicité par administration répétée
Des rats ont été traités pendant deux ans par la nimodipine ajoutée à leur alimentation. Les doses journalières s’élevaient jusqu’à environ 90 mg/kg/jour. Des doses allant jusqu’à 15 mg/kg/jour ont été tolérées sans signes particuliers aussi bien par les rats mâles que par les rats femelles. Aucun signe d’un effet carcinogène de la substance n’a été constaté. Les doses de nimodipine mentionnées ont été ajoutées à la nourriture de souris pendant 21 mois. Cette étude n’a pas non plus révélé de signes d’une activité tumorale.
Dans une étude d’un an sur des chiens, la tolérance systémique de doses allant jusqu’à 6,25 mg de nimodipine/kg/jour a été analysée. Les doses jusqu’à 2,5 mg/kg n’ont montré aucun effet, alors que les doses de 6,25 mg/kg étaient associées à des modifications électrophysiologiques en raison de troubles de l’irrigation sanguine myocardique. Toutefois, cette dose n’a provoqué aucune modification histopathologique dans le cœur.
Toxicité de reproduction
La fertilité des rats mâles et femelles y compris des générations suivantes n’a pas été affectée par des doses allant jusqu’à 30 mg/kg/jour.
L’administration de 10 mg/kg/jour à des rats en période de gestation au cours de l’embryogenèse n’a montré aucun effet nocif. Des doses de 30 mg/kg/jour et plus ont retardé la croissance et provoqué une réduction du poids foetal. Des doses de 100 mg/kg/jour ont augmenté la mortalité embryonnaire dans l’utérus. Des effets tératogènes n’ont pas été observés.
Des études d’embryotoxicité menées sur des lapins avec des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour p.o. n’ont fourni aucun signe d’effets tératogènes ou d’autres effets embryotoxiques.
Pour évaluer le développement péri- et postnatal, des études avec des doses allant jusqu’à 30 mg/kg/jour ont été menées sur des rats. Dans une étude, une augmentation de la mortalité péri- et postnatale ainsi qu’un retard du développement physique ont été observés à des doses de 10 mg/kg/jour et plus.
Cancérogénicité
Dans une étude à vie, des rats ont été traités pendant 2 ans avec des doses de nimodipine allant jusqu’à 1800 ppm (environ 90 mg/kg/jour), ajoutées à l’alimentation. Aucun signe d’un potentiel carcinogène n’a alors été constaté.
De manière similaire, une étude à long terme menée sur des souris traitées par 500 mg/kg/jour p.o. pendant 21 mois, n’a montré aucun signe d’un potentiel carcinogène sous nimodipine.
Génotoxicité t
La nimodipine a fait l’objet d’une étude extensive pour évaluer les effets génotoxiques. Tous les tests destinés à analyser l’induction de mutations mutagènes et chromosomiques étaient négatifs.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date indiquée sur le récipient par «EXP».
Remarques concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver le récipient dans l'emballage extérieur afin de protéger le contenu de la lumière.
Numéro d’autorisation48’153 (Swissmedic).
PrésentationsNimotop, solution pour perfusion 5 flacons à 50 ml (avec une ligne de perfusion en PE par flacon). (B)
Titulaire de l’autorisationFuture Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon.
Mise à jour de l’informationDécembre 2023
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