Pharmacocinétique

Absorption
Le paracétamol est résorbé rapidement et complètement au niveau du tractus gastro-intestinal. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est atteinte en ½ heure à 2 heures au maximum.
La pseudoéphédrine est également résorbée rapidement et complètement au niveau du tractus gastro-intestinal.
Le dextrométhorphane est résorbé rapidement et presque complètement au niveau du tractus intestinal après administration orale. Sa concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 3 heures.
L'acide ascorbique est résorbé avant tout dans les segments supérieurs de l'intestin grêle via un transport actif dépendant des ions Na+. À des concentrations plus élevées, la résorption se fait par diffusion passive. Lors de prise orale se situant à environ 180 mg, la résorption atteint 70–90 %. Lors de la prise de 1 à 12 g, les taux de résorption passent de 50 % environ à approximativement 15 %, la quantité de substance résorbée continuant toutefois d'augmenter en valeur absolue.
Distribution
Le paracétamol est distribué de façon pratiquement homogène dans la plupart des liquides corporels. Le volume de distribution est d'environ 1,3 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques est faible (<20 %); en revanche, en cas de surdosage, elle est de 50 %.
Il n'existe aucune donnée sur la distribution de la pseudoéphédrine. La pseudoéphédrine traverse les barrières hémato-encéphalique et placentaire.
Il n'existe pas de données quantitatives sur la distribution du dextrométhorphane et du dextrorphane, mais on sait que ces deux substances sont résorbées dans le SNC. Jusqu'à présent, aucune liaison aux protéines plasmatiques n'a été mise en évidence. Le dextrométhorphane et ses métabolites passent en faibles quantités dans le lait maternel; en revanche, on ignore s'ils passent la barrière placentaire.
La liaison de l'acide ascorbique aux protéines plasmatiques est de 24 % environ. Les concentrations sériques sont normalement de l'ordre de 10 mg/l (60 µmol/l), des concentrations inférieures à 6 mg/l (35 µmol/l) signifient que l'apport n'est pas toujours suffisant et celles inférieures à 4 mg/l (20 µmol/l) traduisent un apport insuffisant. Un scorbut manifeste sur le plan clinique va de pair avec des concentrations sériques inférieures à 2 mg/l (10 µmol/l).
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé dans le foie et suit deux voies métaboliques majeures: il est excrété dans l'urine sous forme glucuroconjuguée (60-80 %) ou sulfoconjuguée (20-40 %). Une petite fraction (moins de 4 %) est oxydée via le cytochrome P450 et transformée en un métabolite supposé être hépatotoxique. Il est normalement détoxiqué par conjugaison avec le glutathion. La capacité de conjugaison n'est pas modifiée chez le(la) patient(e) âgé(e).
La pseudoéphédrine n'est pas transformée par la monoamine oxydase. Environ 90 % sont excrétés sous forme inchangée par voie urinaire.
Le dextrométhorphane est soumis à un fort effet de premier passage dans le foie. Le dextrorphane, métabolite actif, peut déjà être mis en évidence dans le plasma environ 15 minutes après la prise orale de dextrométhorphane. Les concentrations plasmatiques maximales de dextrorphane sont atteintes au bout de 2 à 3 heures. Le dextrométhorphane est métabolisé via l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 selon une cinétique de saturation. Après O-déméthylation et N-déméthylation, les principaux métabolites sont le dextrorphane ainsi que son glucuronide inactif et son ester sulfate. Autres métabolites: le méthoxy-méthorphinane et l'hydroxy-méthorphinane.
L'acide ascorbique est partiellement métabolisé en acide déhydroascorbique, puis en acide oxalique. Lors d'apports excédentaires, l'acide ascorbique est toutefois excrété, essentiellement sous forme inchangée, dans les urines et les fèces. Un autre métabolite, l'ascorbate-2-sulfate, a également été identifié dans l'urine.
Élimination
La demi-vie d'élimination du paracétamol après administration orale varie entre 2 et 2½ heures. En l'espace de 24 heures, 85–100 % sont éliminés. Le paracétamol est excrété par voie rénale. Il ne passe pas dans la bile et seulement dans une faible mesure dans le lait maternel.
La demi-vie de la pseudoéphédrine est de plusieurs heures et dépend de l'acidité du milieu: à pH urinaire 5,6-6, des demi-vies d'élimination de 5 à 8 heures ont été mesurées; à pH 8, elles ont atteint 9 à 15 heures.
Le dextrométhorphane et ses métabolites sont excrétés majoritairement dans l'urine. Les demi-vies d'élimination du dextrométhorphane, et donc également du dextrorphane, dépendent de la dose ingérée et du phénotype CYP2D6 du patient (voir plus loin); elles augmentent à mesure qu'augmente la durée d'utilisation. Ainsi, la demi-vie d'élimination du dextrométhorphane varie fortement. Dans une étude, elle n'était pas mesurable chez les métaboliseurs rapides sans blocage métabolique, tandis qu'elle était de 40 heures et plus chez d'autres sujets. Cela indique un important effet de premier passage.
La demi-vie d'élimination de l'acide ascorbique dépend du mode d'application, de la quantité absorbée et de la vitesse de résorption. Lors de la prise orale de 50 mg environ de vitamine C, la demi-vie est de 14 jours environ; lors de la prise de 1 g, elle n'est que de 13 heures. Lors d'administration IV de 500 mg d'ascorbate de sodium, la demi-vie est de 6 heures environ. Pour un apport inférieur à 1–3 g par jour de vitamine C, l'élimination se fait essentiellement par les reins. À des doses supérieures à 3 g, des fractions de plus en plus importantes sont éliminées sous forme inchangée dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Paracétamol
Troubles de la fonction hépatique
Chez des patient(e)s présentant une insuffisance hépatique légère, la demi-vie plasmatique du paracétamol n'est pratiquement pas modifiée. Chez les insuffisants hépatiques sévères, elle est toutefois considérablement prolongée. Des études cliniques avec le paracétamol oral ont mis en évidence, par des concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints d'affections hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique élevée du paracétamol a été associée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une affection hépatique. Le paracétamol est contre-indiqué en cas d'affection hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1 qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée pour les préparations contenant uniquement du paracétamol, la demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Il n'est cependant pas nécessaire d'adapter la posologie chez cette population pour les préparations contenant uniquement du paracétamol, car les glucuronides et conjugués sulfates ne sont pas toxiques.
Pretuval grippe et refroidissement C (association médicamenteuse fixe) est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Chez les dialysés, la demi-vie après administration de doses thérapeutiques de paracétamol peut être réduite de 40-50 %.
Patients âgés
La demi-vie du paracétamol peut être prolongée chez les personnes âgées et être associée à une diminution de la clairance du médicament. Un ajustement de la dose n'est normalement pas nécessaire.
Dextrométhorphane
Le métabolisme et l'élimination du dextrométhorphane sont fortement ralentis chez les patients présentant un déficit en CYP2D6. En raison d'un polymorphisme génétique, 10 à 15 % de la population font partie des sujets à métabolisme lent (type débrisoquine).
En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, il faut également s'attendre à une élimination ralentie du dextrométhorphane.
Pseudoéphédrine
Insuffisance rénale: il faut s'attendre à des taux sanguins élevés en cas d'insuffisance rénale. La toxicité de la pseudoéphédrine a été observée chez des patients présentant des affections rénales terminales.