OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif

Torem 200 Comprimés: torasemidum.

Torem 200 Solution pour perfusion: torasemidum ut torasemidum natricum.

Excipients

Torem 200 Comprimés: Excip. pro compresso.

Torem 200 Solution pour perfusion: natrii hydroxidum, trometamolum, macrogolum 400, aqua ad inject. pro 20 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Torem 200 Comprimés Comprimés blancs quadrisécables, torasemidum 200 mg.Torem 200 Solution pour perfusionSolution limpide pour perfusion, torasemidum natricum 212,62 mg pro 20 ml.

Indications/Possibilités d'emploi

La solution injectable et les comprimés de Torem 200 ne sont indiqués qu'en cas d'insuffisance rénale sévère.

Torem 200 Solution pour perfusion: insuffisance rénale aiguë imminente ou déjà manifeste, pour assurer le maintien de la diurèse et faciliter l'alimentation parentérale, sauf si la filtration glomérulaire est notablement réduite.

Torem 200 Solution pour perfusion et Torem 200 Comprimés: pour maintenir un reste de diurèse en cas d'insuffisance rénale sévère - également chez l'hémodialysé, à condition que la diurèse résiduelle soit suffisante (>200 ml/24 h) - si ce déficit fonctionnel est associé à la présence d'oedèmes et d'une hypertension.
Syndrome néphrotique s'accompagnant d'une insuffisance rénale sévère, comme c'est le cas dans le lupus érythémateux, la glomérulonéphrite chronique ou la glomérulosclérose diabétique (syndrome de Kimmelstiel-Wilson). En cas de syndrome néphrotique, le traitement de la maladie sous-jacente vient au premier plan.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle

Adultes et enfants de plus de 12 ans

Torem 200 Comprimés
La posologie doit être déterminée au cas par cas en fonction de la gravité de l'affection. Si l'administration de doses usuelles croissantes (10-40 mg de torasémide par jour) ne permet pas d'obtenir une diurèse accrue, il est possible de passer à Torem 200 en commençant par ¼ de comprimé par jour.
En cas de réponse insuffisante, on peut augmenter la dose à ½-1 comprimé de Torem 200 par jour. La dose journalière maximale est de 1 comprimé de Torem 200 deux fois par jour (= 400 mg de torasémide).

Torem 200 Solution pour perfusion
La posologie doit être adaptée au cas par cas en fonction de la gravité de l'affection. Si l'injection intraveineuse lente d'une dose test de 20-40 mg de torasémide ne permet pas d'augmenter la diurèse, la perfusion de Torem 200 peut être mise en route. Les perfusions ultérieures sont effectuées toutes les 6-12 heures en fonction de l'effet diurétique.
La dose journalière maximale est de 40 ml de Torem 200 en solution pour perfusion (= 400 mg de torasémide).

Instructions spéciales pour la posologie
Etant donné que la demi-vie d'élimination du torasémide et de ses métabolites n'est que faiblement prolongée chez les insuffisants cardiaques et les insuffisants hépatiques, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez de tels patients, pas plus que chez les patients âgés.

Mode et durée d'administration
Un traitement par Torem a généralement une durée illimitée.

Prise correcte de Torem 200 Comprimés
Prendre les comprimés sans les croquer, avec un peu de liquide, au petit déjeuner ou lors des repas. La rainure de fragmentation permet de bien fractionner les comprimés.

Administration correcte de Torem 200 Solution pour perfusion
A l'aide d'un perfuseur, il est possible d'injecter jusqu'à 20 ml de Torem 200 Solution pour perfusion par voie intraveineuse en une heure. La vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 4 mg de torasémide par minute.
Etant donné qu'une administration intra-artérielle involontaire de produits qui ne sont pas expressément recommandés pour le traitement intra-artériel peut provoquer des lésions, il convient de s'assurer que l'administration de la solution pour perfusion de Torem 200 se fasse bien par voie intraveineuse.
Si nécessaire, la solution pour perfusion de Torem 200 peut être diluée (solutions autorisées: voir sous «Remarques concernant la manipulation»).
En cas de traitement à long terme, il convient de passer rapidement de l'administration i.v. à l'administration orale. L'administration intraveineuse de la solution pour perfusion ne doit pas dépasser 1 semaine.

Contre-indications

Le torasémide est contre-indiqué dans les cas suivants:
hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition;
enfants de moins de 12 ans (faute d'expérience clinique);
hypersensibilité connue au torasémide ou aux substances à structure apparentée (sulfonylurées);
hypotension artérielle;
insuffisance rénale avec anurie;
troubles graves de la fonction hépatique avec obnubilation (coma ou précoma hépatique);
grossesse, allaitement;
hypovolémie;
hyponatrémie, hypokaliémie;
troubles mictionnels importants (par ex. en raison d'une hypertrophie de la prostate).

Mises en garde et précautions

Contre-indications relatives
Faute d'expérience thérapeutique suffisante à ce jour, le torasémide ne doit pas être utilisé en cas de:
goutte;
troubles sévères de l'excitation et de la conduction cardiaques (par ex. bloc SA, bloc AV des 2e et 3e degrés);
modifications pathologiques du bilan acido-basique;
traitement concomitant par le lithium, des aminosides ou des céphalosporines;
troubles de la fonction rénale dus à des substances néphrotoxiques;
modifications pathologiques de la formule sanguine (par ex. thrombopénie ou anémie chez des patients sans insuffisance rénale).

Mises en garde et précautions
Il convient de s'assurer que l'alimentation est suffisamment riche en potassium.

Contrôles de laboratoire
Lors d'un traitement prolongé par Torem 200, contrôler régulièrement le bilan électrolytique, en particulier la kaliémie.
La glycémie, l'uricémie, la créatininémie et le taux de lipides circulants doivent également être contrôlés à intervalles réguliers (voir sous «Effets indésirables»).
Les patients sujets à l'hyperuricémie et à la goutte doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.
Etant donné que la survenue d'une hyperglycémie ne peut être exclue dans quelques cas isolés, un contrôle minutieux du métabolisme des glucides est recommandé en cas de diabète latent ou manifeste.
Il est également nécessaire de contrôler régulièrement la formule sanguine (érythrocytes, leucocytes, thrombocytes).
Durant le traitement par le torasémide, les concentrations sériques de sodium, de potassium, de créatinine et d'acide urique ainsi que la glycémie et la formule sanguine doivent être contrôlées régulièrement. La kaliémie peut être diminuée en cas d'alimentation pauvre en potassium, de vomissements, de diarrhée, d'usage abusif de laxatifs ainsi que chez les patients présentant un trouble chronique de la fonction hépatique.
Il convient également de vérifier régulièrement les taux de cholestérol et de triglycérides, en particulier chez les patients dont la lipidémie est élevée.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Le torasémide renforce l'action d'autres antihypertenseurs, en particulier celle des inhibiteurs de l'ECA. Si des inhibiteurs de l'ECA sont donnés en même temps que ou juste après le torasémide, une chute tensionnelle excessive peut se produire.
Une carence en potassium et/ou en magnésium due au torasémide peut accroître et renforcer les effets indésirables de digitaliques administrés conjointement.
Le torasémide peut diminuer l'effet des antidiabétiques.
Le probénécide et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent atténuer l'effet diurétique et antihypertensif du torasémide.
En cas d'administration de salicylates à hautes doses, l'effet toxique de ces substances sur le système nerveux central peut être renforcé par le torasémide.
Le torasémide peut renforcer l'effet ototoxique et néphrotoxique des aminosides (antibiotiques) et du cisplatine, surtout lorsqu'il est administré à hautes doses.
Le torasémide peut également renforcer les effets de la théophylline ainsi que l'effet myorelaxant des curarisants.
Les laxatifs ainsi que les minéralocorticoïdes et les glucocorticoïdes peuvent augmenter une perte potassique due au torasémide.
L'administration simultanée de torasémide et de lithium peut provoquer une élévation de la concentration sérique du lithium et renforcer ainsi l'action et les effets indésirables du lithium.
L'effet vasoconstricteur des catécholamines peut être diminué par le torasémide.
Un traitement concomitant par la colestyramine peut réduire l'absorption du torasémide administré par voie orale et, par conséquent, son action.

Grossesse/Allaitement

Sauf en cas d'absolue nécessité, Torem 200 ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, faute d'expérience clinique suffisante à ce jour concernant l'utilisation du médicament pendant la grossesse et la période d'allaitement.
L'expérimentation animale a mis en évidence des effets toxiques sur l'embryon, mais pas d'effets tératogènes (voir sous «Données précliniques»).

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Le médicament a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines: même en cas d'utilisation conforme, le torasémide est susceptible de modifier la capacité de réaction de telle sorte que l'aptitude à prendre part activement à la circulation routière ou à commander des machines peut en être perturbée. Cet effet peut être accentué au début du traitement, lors d'un changement de médicament ou en cas de prise concomitante d'alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés:

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Hyperuricémie, hyperglycémie et hyperlipidémie sont occasionnellement constatées.
Thrombopénies, anémies, leucopénies et renforcement d'une alcalose métabolique ont été observés dans de rares cas.

Troubles du système immunitaire
Des réactions aiguës d'hypersensibilité, pouvant éventuellement compromettre le pronostic vital (choc anaphylactique), sont susceptibles d'apparaître dans des cas isolés lors d'administration intraveineuse et exigent la prise des mesures d'urgence appropriées.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Le renforcement d'une alcalose métabolique a été constaté dans de rares cas.

Troubles oculaires
Des troubles visuels apparaissent dans des cas isolés.

Troubles de l'oreille et de l'équilibre
Des vertiges sont observés occasionnellement, en particulier au début du traitement. Acouphènes et pertes auditives peuvent également survenir.

Troubles cardiaques et circulatoires (et de l'équilibre électrolytique)
Des troubles de l'équilibre hydro-électrolytique (sodium, potassium, chlorures, hypovolémie) peuvent survenir en fonction de la posologie et de la durée du traitement.
Occasionnellement, les effets indésirables suivants peuvent être observés:
Céphalées, vertiges, fatigue, faiblesse et crampes musculaires, hypokaliémie, en particulier au début du traitement.
Hypotension artérielle, états confusionnels, thromboses, ischémies cardiaques ou cérébrales pouvant entraîner des troubles du rythme cardiaque, angine de poitrine, infarctus aigu ou syncopes sont observés dans de rares cas. Ces symptômes surviennent surtout en cas de grosses pertes hydro-électrolytiques consécutives à une excrétion rénale fortement accrue.

Troubles respiratoires, thoraciques et/ou sternaux
Une sécheresse buccale peut survenir dans de rares cas.

Troubles gastro-intestinaux
Occasionnellement, en particulier en début de traitement, des troubles gastro-intestinaux (inappétence, gastralgies, nausées, vomissements, diarrhée ou constipation) peuvent survenir. Dans des cas isolés, on a fait état de pancréatites.

Troubles hépato-biliaires
Occasionnellement, on observe une augmentation des concentrations de certaines enzymes hépatiques (gamma-GT).

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Dans de rares cas, des réactions allergiques telles que prurit, exanthème, graves réactions cutanées ou photosensibilité se manifestent.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Des sensations anormales aux extrémités (paresthésies) sont observées dans de rares cas.

Troubles rénaux et urinaires
Chez les patients souffrant de troubles mictionnels (par ex. en raison d'une hypertrophie de la prostate), la production accrue d'urine peut occasionnellement entraîner une rétention urinaire et une dilatation de la vessie. Il est rare de voir apparaître une augmentation de l'urée et de la créatinine.

Surdosage

a) Symptômes de l'intoxication
Un surdosage peut provoquer une diurèse excessive faisant courir le risque de pertes de liquides et d'électrolytes, éventuellement une somnolence, une confusion mentale, une hypotension symptomatique, un collapsus circulatoire et des troubles gastro-intestinaux.

b) Traitement des intoxications
On ne connaît pas d'antidote spécifique. En règle générale, les symptômes de l'intoxication disparaissent après diminution de la dose ou arrêt du traitement et substitution simultanée de liquides et d'électrolytes (contrôle!).

Correction des troubles électrolytiques

1. En cas d'hypokaliémie
En cas d'alcalose, administrer une solution de chlorure de potassium, par exemple à 7,4% (1 molaire), et en cas d'acidose une solution de bicarbonate de potassium à 10,01% (1 molaire), dans les deux cas en complément à une solution vectrice.
Substitution orale: Administrer par exemple, en cas d'alcalose, des granulés de chlorure de potassium et, en cas d'acidose, du bicarbonate/citrate de potassium sous forme de comprimés effervescents.
Attention à ne pas voir se développer une hyperkaliémie lors d'une substitution potassique chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique!

2. En cas d'hyponatrémie
Administrer une solution de chlorure de sodium, par ex. à 5,8% (1 molaire), ou, en cas d'acidose simultanée, une solution de bicarbonate de sodium, par ex. à 8,4% (1 molaire), dans les deux cas en complément à une solution vectrice.
Si l'on ne parvient pas à éviter la survenue d'une natrémie de dilution, la réduction de l'apport hydrique constitue la mesure la plus importante.

c) Traitement du choc anaphylactique
Il est généralement recommandé de procéder comme suit: dès les premiers signes (crise sudorale, nausées, cyanose),
- interrompre l'injection/la perfusion, laisser la canule dans la veine;
- ou préparer un nouvel abord veineux.
Outre les mesures d'urgence usuelles,
- placer la tête et le thorax en position déclive,
- assurer la perméabilité des voies respiratoires.

Mesures médicamenteuses d'urgence

Immédiatement: injection i.v. d'adrénaline.
Après dilution de 1 ml de solution d'adrénaline disponible dans le commerce (1:1000) à 10 ml, administrer dans un premier temps 1 ml de la solution ainsi obtenue (= 0,1 mg d'adrénaline) en injection lente tout en contrôlant le pouls et la pression artérielle (attention aux troubles du rythme cardiaque).
L'administration d'adrénaline peut être répétée.

Ensuite: substitution volumique par voie i.v.,
par ex. succédané du plasma, albumine humaine, solution électrolytique complète.

Puis: administration de glucocorticoïdes par voie i.v.,
par ex. 250-1000 mg de prednisolone (ou quantité équivalente d'un dérivé).
L'administration de glucocorticoïdes peut être répétée.
Réduire les doses d'adrénaline et de glucocorticoïdes chez l'enfant en fonction de l'âge et du poids.
Envisager d'autres mesures thérapeutiques: par ex. ventilation mécanique, inhalation d'oxygène, antihistaminiques.

Propriétés/Effets

Code ATC: C03CA04

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Le torasémide, principe actif de Torem 200 Comprimés et Solution pour perfusion, inhibe la réabsorption rénale du sodium et du chlore dans la branche ascendante de l'anse de Henle et exerce de ce fait un effet salurétique.
Chez l'homme, l'effet diurétique s'installe rapidement après administration intraveineuse et orale; il atteint son maximum au cours de la première heure (voie i.v.) ou des 2-3 premières heures (voie orale), et persiste jusqu'à 12 heures. A des doses comprises entre 5 et 100 mg, on a observé chez des sujets sains une augmentation de la diurèse proportionnelle au logarithme de la dose («high-ceiling activity»). La diurèse peut aussi s'intensifier quand d'autres diurétiques (par exemple des thiazidiques à action distale) ne sont plus suffisamment efficaces, notamment en cas d'insuffisance rénale.
Ces propriétés permettent au torasémide de résorber les oedèmes. En cas d'insuffisance cardiaque, le torasémide fait régresser les symptômes et améliore les conditions de travail du myocarde en réduisant la précharge et la postcharge.
Après administration orale, l'effet antihypertensif du torasémide se manifeste au cours de la première semaine de traitement sans diurèse excessive et l'effet maximal est atteint au bout de 12 semaines.
L'effet ainsi déclenché s'explique d'une part par une réponse diminuée des vaisseaux à l'angiotensine II et à la noradrénaline, d'autre part par une diminution de la concentration intracellulaire de calcium, ce qui provoque globalement une réduction des résistances vasculaires périphériques. Le mécanisme d'action précis d'un traitement antihypertensif par les diurétiques n'a toutefois pas encore été élucidé en détail.

Efficacité clinique
Plusieurs études cliniques menées pour les indications hypertension, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale chronique, syndrome néphrotique et cirrhose hépatique, avec administration orale ou intraveineuse de 2,5 à 200 mg de torasémide par jour, confirment les indications mentionnées sous «Indications/Possibilités d'emploi».

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le torasémide est rapidement et presque totalement absorbé. La concentration sérique maximale est atteinte au bout de 1 à 2 heures (Cmax 2700 µg/l après 20 mg par voie orale).
La biodisponibilité s'élève à environ 80-90%; l'effet de premier passage est de 10-20% au maximum en supposant que l'absorption est complète.
La prise de nourriture n'influe pas sur l'AUC.

Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est supérieur à 99% pour le torasémide, alors qu'il est de respectivement 86%, 95% et 97% pour les métabolites M1, M3 et M5. Le volume de distribution apparent (Vz) est de l'ordre de 16 l.
Aucune étude n'a été effectuée sur le passage à travers la barrière placentaire ni sur la diffusion dans le lait maternel.

Métabolisme
Le torasémide est métabolisé chez l'homme en 3 métabolites: M1, M3 et M5. On ne dispose d'aucun indice témoignant de l'existence d'autres métabolites. Les métabolites M1 et M5 sont formés par oxydation progressive du groupe méthyle sur l'anneau phényle jusqu'à l'acide carbonique; le métabolite M3 est formé par hydroxylation de l'anneau.
Le torasémide et ses métabolites sont caractérisés par une cinétique linéaire en fonction de la dose, c'est-à-dire que les concentrations sériques maximales et les AUC augmentent proportionnellement aux doses administrées.

Elimination
La demi-vie d'élimination terminale (t½β) du torasémide et de ses métabolites est de 3-4 heures chez le sujet sain. La clairance totale (Cltot) du torasémide est d'environ 40 ml/min et la clairance rénale (Clr) de l'ordre de 10 ml/min.
Chez le sujet sain, environ 80% de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme de torasémide et de ses métabolites selon le pourcentage moyen de distribution suivant: torasémide env. 24%, métabolite M1 env. 12%, métabolite M3 env. 11% et métabolite M5 env. 41%. Le métabolite principal M5 est dépourvu de propriétés diurétiques, alors que les métabolites actifs M1 et M3 sont conjointement responsables d'environ 10% de l'action pharmacodynamique.

Cinétique pour certains groupes de patients
En cas d'insuffisance rénale, la clairance totale et la demi-vie d'élimination du torasémide ne sont pas modifiées, tandis que la demi-vie des métabolites M3 et M5 est prolongée. La gravité de l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur la durée d'action. Le torasémide et ses métabolites ne sont pas notablement éliminés par hémodialyse ou hémofiltration.
Chez les patients souffrant de troubles fonctionnels hépatiques ou d'insuffisance cardiaque, les demi-vies d'élimination du torasémide et de son métabolite M5 ne sont que légèrement prolongées, les quantités excrétées dans l'urine étant pratiquement les mêmes que chez les sujets sains.
Une accumulation de torasémide et de ses métabolites n'est donc pas à craindre.

Données précliniques

Cancérogénicité
Chez la souris et le rat mâle, aucune modification néoplasique n'a été observée dans le cadre de l'étude de cancérogénicité. Chez le rat femelle, on a fait état, lors d'administration orale pendant 139 semaines, de l'apparition dose-dépendante de tumeurs rénales (adénomes et carcinomes tubulopapillaires) à partir de 6 mg/kg/jour. Ces modifications sont dues à l'important effet diurétique du torasémide chez le rat femelle.
Lors de l'utilisation thérapeutique chez l'homme, l'apparition de tumeurs rénales est improbable, étant donné que l'effet diurétique est nettement plus faible aux posologies indiquées pour l'être humain qu'aux doses pharmacologiquement très efficaces auxquelles ont été exposés les rats femelles dans le cadre de l'étude de cancérogénicité. Cela est également valable pour les doses élevées à administrer en cas d'insuffisance rénale sévère, car dans ce cas environ 1-2% de la dose seulement atteignent la lumière tubulaire, contre 20-25% chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Mutagénicité
Des tests in vitro et in vivo n'ont mis en évidence aucun indice témoignant d'un potentiel mutagène du torasémide.

Toxicité sur la reproduction
Des études chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet tératogène. A faible dose (2-5 mg/kg/jour), des effets embryotoxiques ont été constatés chez les deux espèces.
Aucun effet toxique périnatal ou postnatal ni aucune influence sur la fertilité n'ont été observés.
Chez l'homme, on ne dispose pas d'expérience suffisante sur l'utilisation pendant la grossesse et la période d'allaitement. Le passage de la substance active dans le lait maternel n'est pas exclu.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité
Ce médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage par «EXP».

Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament à température ambiante (15-25 °C).

Remarques concernant la manipulation
En règle générale, Torem 200 solution pour perfusion doit être administré par injection intraveineuse lente à l'aide d'un perfuseur.
Etant donné qu'une administration intra-artérielle involontaire de produits qui ne sont pas expressément recommandés pour le traitement intra-artériel peut provoquer des lésions, il convient de s'assurer que l'administration de la solution pour perfusion de Torem 200 se fasse bien par voie intraveineuse.
Ne perfuser que des solutions limpides!
La solution pour perfusion de Torem 200 ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments dans la même seringue ou le même flacon. Si nécessaire, elle peut être toutefois diluée dans un soluté isotonique de chlorure de sodium (0,9%) ou dans un soluté glucosé à 5%. Le mélange prêt à l'emploi doit être perfusé immédiatement (dans les 6 heures suivant sa préparation).

Estampille

48578, 48577 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.

Mise à jour de l'information

Mars 2003.