OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: allopurinol.

Excipients: excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 300 mg d'allopurinol.

Indications/Possibilités d'emploi

allo-basan 300 est indiqué pour réduire la formation d'urates/d'acide urique en présence de dépôts d'urates et d'acide urique déjà constitués (par ex. en cas d'arthrite goutteuse, de tophi cutanés et de calculs rénaux) ou s'il existe un risque clinique potentiel (par ex. traitement antinéoplasique pouvant induire une néphropathie goutteuse aiguë).
Des dépôts d'urates et d'acide urique de ce type s'observent dans la goutte idiopathique, les calculs d'acide urique, la néphropathie goutteuse aiguë, les néoplasmes et les syndromes myéloprolifératifs avec destruction cellulaire accrue; le taux d'urates peut alors augmenter spontanément ou après chimiothérapie. En cas de surproduction d'acide urique par déficit enzymatique: hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan), glucose-6 phosphatase (glycogénose), phosphoribosyl-pyrophosphate-synthétase, phosphoribosylpyrophosphate-transférase, adénine-phosphoribosyl-transférase.
allo-basan 300 est indiqué pour traiter les calculs rénaux associés à un déficit en phosphoribosyl-transférase.
allo-basan 300 s'administre également dans les lithiases d'oxalate de calcium récidivantes accompagnées d'hyperuricosurie et lorsque les cures hydriques et le régime ont été tenus en échec.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle chez l'adulte
La posologie s'oriente d'après le degré de l'uricémie et de la gravidité de la maladie. La dose maximale est de 900 mg/jour, la dose efficace minimale de 100 mg/jour. Elle doit être fixée individuellement (cave à la crise de goutte!). En règle générale, la dose initiale est de 1 à 2 comprimés par jour, la dose d'entretien (après normalisation du taux d'acide urique) est de ½ à 1 comprimé par jour.
Si la posologie doit être établie selon le poids corporel, se baser sur une dose de 2 à 10 mg/kg/jour.

Posologies spéciales

Enfants
Le traitement est rarement indiqué chez l'enfant, excepté dans les néoplasmes (notamment leucémies) et dans certains déficits enzymatiques (syndrome de Lesch-Nyhan).

Enfants de moins de 15 ans
10 à 20 mg/kg/jour jusqu'à un maximum de 400 mg/jour.

Personnes âgées
En l'absence de données spécifiques, la posologie minimale procurant une réduction satisfaisante du taux d'acide urique sera choisie. Voir notamment sous «Insuffisance rénale» et sous «Mises en garde et précautions».

Insuffisance rénale
Parce que l'allopurinol et ses métabolites sont excrétés par les reins, une insuffisance rénale peut occasionner une rétention de la substance et/ou de ses métabolites avec prolongation de la demi-vie plasmatique (voir également sous «Pharmacocinétique»).
Dans les insuffisances rénales sévères, il peut être préférable d'adopter une posologie inférieure à 100 mg/jour ou d'espacer l'intervalle entre deux prises (plus d'un jour).
Si la concentration plasmatique en oxypurinol peut être déterminée, la posologie sera choisie de telle sorte que le taux soit inférieur à 100 µmol/l (15,2 µg/ml).

Dialyse
L'allopurinol et ses métabolites peuvent être éliminés par dialyse. Si la dialyse est pratiquée en 2 ou 3 séances hebdomadaires, administrer 300 à 400 mg d'allo-basan 300 immédiatement après chaque séance et renoncer à la médication dans l'intervalle.

Insuffisance hépatique
Réduire la posologie chez l'insuffisant hépatique. Il est recommandé de contrôler périodiquement la fonction hépatique, en particulier au début du traitement.

Néoplasmes, syndrome de Lesch-Nyhan
Lors d'hyperuricémie et/ou d'hyperuricosurie préexistante, un traitement préalable de ces affections par allo-basan 300 est recommandé avant la mise en oeuvre des cytostatiques, en administrant allo-basan 300 1 ou 2 jours avant l'instauration de la radiothérapie ou des cytostatiques.
Il importe d'assurer une hydratation suffisante pour optimiser la diurèse et d'accroître la solubilité des urates par alcalinisation de l'urine. La posologie d'allo-basan 300 restera aussi faible que possible.
En cas de néphropathie goutteuse ou d'insuffisance rénale en rapport avec une autre pathologie, voir sous «Insuffisance rénale».
Cette approche permet de réduire le risque de dépôts de xanthine ou d'oxypurinol susceptibles de compliquer le tableau clinique (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»).

Administration correcte
allo-basan 300 peut être absorbé 1 fois par jour après un repas avec beaucoup de liquide.
Si la posologie est supérieure à 300 mg/jour ou en cas d'intolérance gastro-intestinale, il est préférable de fractionner la dose en plusieurs prises.
La posologie sera définie en fonction de la concentration sérique en urates et du taux urinaire d'urates et d'acide urique.

Contre-indications

allo-basan 300 est contre-indiqué lors d'intolérance avérée à l'allopurinol.

Mises en garde et précautions

Cesser immédiatement l'utilisation d'allo-basan 300 en cas de réactions cutanées ou autres effets indésirables. Réduire la posologie en cas d'insuffisance hépatique ou rénale.
L'allopurinol sera utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque et traités par exemple par des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ACE, car la coexistence d'une insuffisance rénale est possible.
L'hyperuricémie asymptomatique ne constitue pas en elle-même une indication pour allo-basan 300. Le fait de boire autrement, des mesures diététiques et l'élimination du facteur déclenchant peuvent suffirent à une amélioration.
N'entreprendre l'administration d'allopurinol qu'après disparition complète d'une crise aiguë, faute de quoi de nouvelles poussées pourraient survenir. Une poussée goutteuse aiguë peut s'observer même en début de traitement par allo-basan 300. C'est pourquoi l'administration à titre préventif d'un anti-inflammatoire approprié ou de colchicine pendant un mois au minimum est recommandée. S'enquérir de la posologie recommandée et des précautions à prendre dans la littérature ou l'information professionnelle du produit en question. Lors des crises goutteuses, poursuivre l'administration d'allopurinol sans la modifier et appliquer le traitement d'usage (colchicine, indométacine).
En cas d'élaboration accrue d'acide urique (par ex. dans les néoplasmes et lors de leur traitement, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration urinaire absolue de xanthine peut suffire pour favoriser la formation de concrétions dans le tractus urinaire, mais cela est rare. Le risque peut être diminué lors d'une hydratation suffisante et d'une alcalinisation de l'urine (au minimum neutralisation).
Administré de façon appropriée, allo-basan 300 permet de dissoudre de volumineux calculs d'acide urique dans les calices rénaux; des concrétions uretérales peuvent en résulter.

Interactions

6-mercaptopurine/Azathioprine: L'azathioprine est métabolisée en 6-mercaptopurine, laquelle est inactivée par la xanthine-oxydase. En cas d'administration orale simultanée d'allo-basan 300 et de 6-mercaptopurine (Puri-Nethol) ou d'azathioprine (Imurek), la posologie de la 6-mercaptopurine ou de l'azathioprine sera réduite au quart de la dose usuelle, car l'inhibition de la xanthine-oxydase prolonge leur action.

Adénine-arabinoside: L'allopurinol semble prolonger la demi-vie plasmatique de l'adénine-arabinoside. C'est pourquoi il faut s'attendre à une toxicité accrue de cette dernière lors d'administration concomitante.

Uricosuriques: L'oxypurinol, principal métabolite de l'allopurinol pourvu lui-même d'une activité thérapeutique, est éliminé par les reins au même titre que les urates. C'est pourquoi les substances possédant une activité uricosurique comme le probénécide ou les salicylés à doses élevées permettent d'accélérer l'élimination de l'oxypurinol, d'où une réduction possible de l'activité thérapeutique d'allo-basan 300. Il convient d'évaluer l'importance clinique de cet effet cas par cas.

Chlorpropamide: Chez l'insuffisant rénal, l'administration simultanée de chlorpropamide risque de prolonger la phase hypoglycémiante; en effet, l'allopurinol et le chlorpropamide peuvent entrer en concurrence lors de leur excrétion rénale tubulaire.

Anticoagulants: Des rares observations font cas d'un effet accru de la warfarine et d'autres anticoagulants coumariniques lors de comédication avec l'allopurinol. C'est pourquoi les patients sous anticoagulants feront l'objet d'une surveillance attentive.

Phénytoïne: L'allopurinol peut inhiber l'oxydation hépatique de la phénytoïne, mais les conséquences cliniques semblent négligeables.

Théophylline: Une inhibition du métabolisme de la théophylline a été rapportée. Le mécanisme de cette interaction semble associé à un rôle tenu par la xanthine-oxydase dans la biotransformation de la théophylline chez l'homme. Il convient de surveiller la théophyllinémie lors de la mise en oeuvre d'allo-basan 300 ou en cas d'augmentation de la posologie.

Ampicilline/Amoxicilline: Un risque accru d'exanthème a été observé lors de l'administration simultanée d'ampicilline ou d'amoxicilline, ce qui n'a pas été le cas chez les sujets non soumis à cette association. La cause n'a pas été identifiée. Dans la mesure du possible, choisir un autre anti-infectieux que l'ampicilline ou l'amoxicilline chez les patients traités par allopurinol.

Cytostatiques: Selon certains rapports, l'allopurinol aurait amplifié la myélosuppression induite par le cyclophosphamide ou d'autres cytostatiques lors du traitement de néoplasmes (non leucémiques). Lors d'études bien contrôlées, les patients traités par cyclophosphamide, doxorubicine, bléomycine, procarbazine et/ou chlorméthine n'ont pas développé de réactions toxiques envers ces cytostatiques.

Cyclosporine: Des rapports font cas d'une élévation possible de la concentration plasmatique de la cyclosporine lors d'une comédication avec l'allopurinol. En conséquence, il faudra tenir compte d'une éventuelle toxicité accrue de la cyclosporine en cas d'administration simultanée d'allopurinol.

Grossesse/Allaitement

Bien que l'allopurinol ait été utilisé également durant la grossesse pendant de nombreuses années sans conséquences néfastes, son innocuité chez la femme enceinte n'est pas établie catégoriquement.
allo-basan 300 ne sera utilisé durant la grossesse que s'il n'existe aucune alternative plus sûre ou si l'affection à traiter constitue en soi un risque pour la mère et l'enfant.
L'allopurinol et son métabolite l'oxypurinol diffusent dans le lait maternel. Des concentrations de 1,4 mg/l d'allopurinol et de 53,7 mg/l d'oxypurinol ont été mises en évidence dans le lait maternel chez une femme traitée à raison de 300 mg/jour d'allopurinol. On ne dispose d'aucune information sur l'action de ces substances chez le nourrisson.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Suite à l'observation de somnolence, vertiges et ataxie durant un traitement par allopurinol, le patient doit s'assurer, avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines ou encore de participer à des activités dangereuses, que sa capacité de performance n'est pas réduite par la médication.

Effets indésirables

La probabilité d'effets indésirables augmente en cas de néphropathie et d'hépatopathie.

Réactions cutanées et d'hypersensibilité
Il s'agit des manifestations les plus fréquentes (5 à 10%); elles peuvent apparaître à n'importe quel moment du traitement, sous forme de purpura ou d'exanthème maculopapuleux avec desquamation occasionnelle ou, plus rarement, avec exfoliation. Il convient dans ces cas d'interrompre immédiatement le traitement par allo-basan 300. Après guérison d'une réaction légère, allo-basan 300 peut être réinstauré si nécessaire à une posologie faible (p.ex. 50 mg/jour), qui sera augmentée progressivement. En cas de réapparition des troubles cutanés, interrompre définitivement le traitement par allo-basan 300, car des réactions d'hypersensibilité sévères peuvent apparaître.
Des réactions cutanées accompagnées d'exfoliation, fièvre, lymphadénopathies, arthralgies et/ou éosinophilie y compris syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell sont rares. Outre une angéite et une atteinte organique, ces réactions peuvent se manifester sous différentes formes, y compris hépatite, insuffisance rénale et, très rarement, crises d'épilepsie. L'apparition d'un effet secondaire de cette nature impose l'arrêt immédiat et définitif du traitement par allo-basan 300.
Des réactions d'hypersensibilité généralisée ont été observées le plus souvent en présence de néphropathies et/ou d'hépatopathies. Des cas très rares de choc anaphylactique aigu ont été signalés.
Une corticothérapie peut s'avérer utile en cas de réaction cutanée d'hypersensibilité.

Lymphadénopathie angio-immunoblastique
Cette affection a été décrite dans de très rares cas après biopsie pratiquée lors de lymphadénopathies généralisées. Elle semble réversible après l'arrêt du traitement par allo-basan 300.

Fonction hépatique
Des rares cas de troubles hépatiques ont été rapportés qui allaient d'une élévation asymptomatique des paramètres hépatiques jusqu'à une hépatite (y compris nécrose hépatique et hépatite granulomateuse), sans aucun indice fiable d'hypersensibilité généralisée.

Troubles gastro-intestinaux
Des études cliniques antérieures ont fait état de nausées, de vomissements ou autres troubles digestifs. L'absorption d'allo-basan 300 après un repas peut diminuer ce genre de problèmes. Hématémèse récidivante et stéatorrhée sont extrêmement rares.

Sang et système lymphatique
Des rares cas de thrombopénie, d'agranulocytose et d'anémie aplasique ont été rapportés, notamment chez l'insuffisant rénal et/ou hépatique. Ce groupe de patients nécessite une surveillance particulière.

Divers
Les troubles suivants sont signalés occasionnellement: fièvre, malaises, asthénie, céphalées, vertiges, ataxie, somnolence, coma, dépression, paralysie, paresthésies, neuropathie, troubles visuels, cataracte, troubles maculaires, troubles gustatifs, stomatite, modification du comportement intestinal, infécondité, impuissance, éjaculations nocturnes, diabète, hyperlipémie, furonculose, alopécie, coloration des cheveux, angor, hypertension, bradycardie, oedème, urémie, hématurie, angiooedème, gynécomastie.

Surdosage

De doses atteignant 22,5 g d'allopurinol ont été ingérées, sans entraîner d'effets indésirables. Les symptômes pouvant survenir jusqu'à des doses de 20 g sont de types nausées, vomissements, diarrhées et obnubilation. Le rétablissement a fait suite à des mesures générales de soutien.
L'ingestion massive d'allo-basan 300 peut induire une inhibition marquée de la xanthine-oxydase, ce qui n'est défavorable qu'en cas d'administration simultanée de 6-mercaptopurine et/ou d'azathioprine. Dans pareil cas, optimiser la diurèse par une hydratation accrue ou, le cas échéant, procéder à une hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: M04AA01

Mécanisme d'action
L'allopurinol inhibe la xanthine-oxydase, enzyme essentiel du métabolisme purique, et de ce fait la formation d'acide urique selon un double mode d'action.
Hypoxanthine Â≥ xanthine Â≥ acide urique.
1. L'inhibition de la xanthine-oxydase réduit l'oxydation de l'hypoxanthine en xanthine et celle de la xanthine en acide urique.
2. Il en résulte une disponibilité accrue de l'hypoxanthine et de la xanthine réutilisables lors du métabolisme purique et un ralentissement de la synthèse purique de novo selon un mécanisme de feedback.
Parce que l'allopurinol réduit la formation d'urates, la concentration en acide urique diminue à la fois dans les liquides corporels et dans l'urine.
La réduction de la concentration en urates obtenue dans les liquides corporels sous allopurinol permet une mobilisation générale des dépôts uratiques, notamment dans la peau, les os, les articulations et les reins.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité de l'allopurinol est d'environ 80%. Après administration orale d'allo-basan 300, l'allopurinol atteint habituellement un pic plasmatique après 1,5 h environ, qui régresse ensuite très rapidement et n'est plus guère détectable au bout de 6 h. Le pic plasmatique d'oxypurinol apparaît généralement au bout de 3 à 5 h et subsiste plus durablement.

Distribution
Le volume de distribution de l'allopurinol est de 1,6 l/kg environ, ce qui suppose une absorption tissulaire relativement importante. La liaison de l'allopurinol aux protéines plasmatiques étant limitée, les variations de la liaison protéinique ne provoquent pas de modification significative de la clearance.
Aucune donnée sur le passage de la barrière placentaire n'est disponible. L'allopurinol et son métabolite, l'oxypurinol, pénètrent dans le lait maternel.
Parce que la concentration efficace optimale est difficile à déterminer dans le plasma, l'action thérapeutique s'évalue d'après l'uricémie.

Métabolisme
Environ 20% de l'allopurinol absorbé sont éliminés par les fèces et moins de 10% sous forme inchangée par l'urine. La demi-vie de l'allopurinol est de l'ordre de 1 à 2 h. L'inhibition de la xanthine-oxydase est moins marquée sous l'action de l'oxypurinol que sous celle de l'allopurinol, mais la demi-vie de l'oxypurinol est beaucoup plus longue (13 à 30 h environ). Une seule prise d'allo-basan 300 suffit donc pour maintenir l'inhibition de la xanthine-oxydase pendant 24 h. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, l'oxypurinol s'accumule progressivement jusqu'à ce que la concentration plasmatique parvienne à un steady state; après administration journalière de 300 mg/jour d'allo-basan 300, la concentration plasmatique d'oxypurinol chez ces patients est habituellement de 5 à 10 mg/l. L'oxypurinol est éliminé par l'urine sous forme inchangée. Sa réabsorption tubulaire lui confère une demi-vie prolongée, comprise entre 13,6 et 29 h. Cette marge importante peut varier selon le type d'étude et/ou la clearance de la créatinine des patients.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale
Parce que la clearance de l'allopurinol et de l'oxypurinol sont fortement diminuées chez l'insuffisant rénal, le taux plasmatique est accru lors d'un traitement prolongé. Sous allopurinol utilisé à long terme à une posologie de 300 mg/jour, les concentrations plasmatiques d'oxypurinol ont atteint environ 30 mg/l lors d'insuffisance rénale avec clearance de la créatinine comprise entre 10 et 20 ml/min, ce qui correspondrait approximativement à la concentration obtenue en cas de fonction rénale normale à une posologie de 600 mg/jour. Il convient donc de réduire la posologie chez l'insuffisant rénal.

Personnes âgées
Aucune modification pharmacocinétique de la substance n'est observée, sauf en cas d'insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique dans l'insuffisance rénale»).

Données précliniques

Aucune donnée.

Remarques particulières

Stabilité
Observer la date de péremption.

Estampille

48807 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Schönenberger Pharma AG, 5012 Schönenwerd.

Mise à jour de l'information

Avril 2002.