Comprimés laqués

Antagoniste du calcium 

Composition

1 comprimé laqué de Syscor contient:

Principe actif: 10 mg de nisoldipine.

1 comprimé laqué de Syscor mite contient:

Principe actif: 5 mg de nisoldipine.

Propriétés/Effets

La nisoldipine, substance active de Syscor/Syscor mite, est un antagoniste du calcium appartenant au sous-groupe des dihydropyridines. Elle bloque sélectivement les canaux calciques voltage-dépendants lents. L'efficacité anti-angineuse et antihypertensive de la nisoldipine repose sur sa sélectivité vasculaire élevée, sur la vasodilatation périphérique marquée et, par conséquent, sur la réduction de la post-charge qu'elle provoque, ainsi que sur ses propriétés natriurétiques.
La nisoldipine agit de manière sélective sur la musculature lisse vasculaire, entraînant une dilatation des artères coronaires et périphériques. Des investigations ont révélé que l'action de la nisoldipine sur les vaisseaux coronaires était supérieure à celle observée au niveau périphérique. Ces observations n'ont cependant pas pu être confirmées dans des essais cliniques.
Dans le traitement des maladies coronariennes, l'action de la nisoldipine se résume de la manière suivante:
amélioration de l'apport d'oxygène au myocarde par la vasodilatation coronaire;
diminution des besoins en oxygène suite à la baisse de la post-charge;
pas d'effet inotrope négatif significatif à des doses thérapeutiques.

Pharmacocinétique

Propriétés pharmacocinétiques générales du principe ­actif:

Absorption
La nisoldipine est absorbée à hauteur d'au moins 87% par les muqueuses gastro-intestinales. Le jus de pamplemousse augmente la biodisponibilité des dihydropyridines en inhibant le métabolisme de premier passage (voir aussi «Interactions»).

Distribution
Le volume de distribution de la nisoldipine est de 2,7 l/­kg. La nisoldipine est liée aux protéines plasmatiques, essentiellement l'albumine, à hauteur de plus de 99%.

Métabolisme
La nisoldipine est soumise à un important métabolisme de premier passage dans le foie et dans le tractus gastro-intestinal. Après administration orale d'une solution, la biodisponibilité systémique est d'environ 4-8%. La biodisponibilité de l'énantiomère (+), qui exerce l'effet pharmacologique, est environ 5 fois supérieure à celle de l'énantiomère (-). Autrement dit, les concentrations plasmatiques du principe actif racémique reflètent presque exclusivement les concentrations de l'énantiomère (+).
On trouve de la nisoldipine non métabolisée dans le plasma 15-30 minutes après l'administration d'une solution. La nisoldipine est totalement métabolisée, il n'y a pas de principe actif inchangé décelable dans les urines.
Aucun des métabolites sauf le métabolite M 9 n'exerce d'activité pharmacologique. Chez l'animal, l'activité du métabolite M 9 représente environ 10% de celle de la nisoldipine; sa contribution à l'effet hémodynamique de la nisoldipine chez l'homme est très vraisemblablement négligeable.

Elimination
La cinétique d'élimination est linéaire à toutes les doses (les doses étudiées vont de 10 à 40 mg/jour). Les demi-vies de la nisoldipine sont d'environ 2 heures (phase β) et 10-12 heures (phase γ). En l'espace de 24 heures, environ 75-90% des métabolites sont excrétés dans les urines et environ 15% dans les selles.

Propriétés pharmacocinétiques particulières du comprimé laqué
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0,5 à 2 heures. Elles se situent à 1,9 ng/ml (1,3-2,6 ng/ml) après administration d'un comprimé laqué de 10 mg, et à 0,9 ng/ml (0,5-1,7 ng/ml) après administration d'un comprimé laqué de 5 mg.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez les patients âgés, les valeurs de la Cmax et de l'AUC de la nisoldipine sont environ doublées (jusqu'à +­163% et 270%, respectivement).
Chez les personnes âgées, il est recommandé d'ajuster la posologie: commencer par des doses réduites et surveiller étroitement (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
Il n'existe pas de différences entre les sujets sains et les patients présentant des lésions rénales, y compris les patients anuriques hémodialysés, sur le plan des valeurs de la Cmax et de l'AUC de la nisoldipine. Autrement dit, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez ces patients. Un dysfonctionnement rénal n'affecte pas la liaison de la nisoldipine aux protéines.
Lors d'affections hépatiques chroniques, on a observé un allongement de la demi-vie de la nisoldipine (21,2 h). Chez de tels patients, le traitement doit débuter par des doses plus faibles.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
1. Traitement de la maladie coronarienne: angine de poit­rine chronique stable.
2. Traitement de l'hypertension artérielle.

Posologie/Mode d'emploi

Remarque générale
Il faut autant que possible ajuster le traitement suivant la gravité de la maladie et la réponse du patient.

Posologie usuelle
Sauf prescription médicale contraire, les posologies recommandées chez l'adulte sont les suivantes:
1. En cas d'angine de poitrine chronique stable, la dose journalière recommandée est de 1 comprimé laqué de Syscor.
2. En cas d'hypertension artérielle, la dose standard journalière recommandée est de 1 comprimé laqué de Syscor.
En cas de nécessité, la dose peut être augmentée progressivement à 2× 2 comprimés laqués de Syscor par jour (2 le matin et 2 le soir), selon les besoins individuels du patient.
Si nécessaire, une adaptation posologique individuelle plus progressive est possible grâce à Syscor mite (5 mg de nisoldipine).

Posologies spéciales
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de lésion rénale.
Les concentrations plasmatiques de nisoldipine peuvent être augmentées chez les patients âgés (voir aussi «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi, dans ces cas, il faut utiliser initialement une dose de 5 mg par jour et surveiller l'effet du traitement.
En cas de traitement simultané par la cimétidine, il peut être nécessaire de réduire la posologie standard recommandée de 1× 10 mg/jour.
Dans ce cas, sauf prescription contraire, les directives posologiques suivantes sont valables chez l'adulte:
1. En présence d'angine de poitrine stable, on recommande une dose initiale de 1 comprimé laqué de Syscor mite par jour, administré plutôt le matin. Lorsque cette posologie est insuffisante, 2 comprimés laqués de Syscor mite par jour peuvent être pris.
2. En présence d'hypertension artérielle, le traitement doit être commencé par la prise quotidienne de 1 comprimé laqué de Syscor mite le matin.
Une augmentation par paliers jusqu'à 40 mg de nisoldipine au total est possible, mais la prise des comprimés laqués devrait être répartie entre le matin et le soir.

Mode d'administration
De manière générale, les comprimés laqués doivent être avalés avec un peu de liquide sans être croqués, au cours d'un repas, idéalement le matin au petit-déjeuner, et si nécessaire, à nouveau au repas du soir.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Ne pas utiliser Syscor/Syscor mite en cas d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA, de choc cardiovasculaire ou d'hypersensibilité à la nisoldipine ou à un autre composant.
Angine de poitrine instable.
Ne pas utiliser dans le mois suivant un infarctus du myocarde.
Traitement concomitant par la rifampicine (voir «Interactions»).
Traitement concomitant par la phénytoïne (voir «Interactions»).
Traitement concomitant par le kétoconazole et vu la possibilité d'interaction similaire, traitement concomitant par l'itraconazole ou le fluconazole (voir «Interactions»).
Chez les patients souffrant de troubles hépatiques importants, il est possible que les effets pharmacologiques soient renforcés et prolongés. Ces patients ne devraient alors pas être traités par Syscor/Syscor mite.

Précautions
Certains indices ont révélé qu'un traitement par des antagonistes du calcium à libération rapide du sous-groupe des dihydropyridines peut augmenter la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, notamment chez les diabétiques et les patients souffrant de maladie coronarienne.
Un traitement par des antagonistes du calcium d'action rapide du sous-groupe des dihydropyridines peut aggraver une angine de poitrine.
Le traitement par des antagonistes du calcium d'action rapide du sous-groupe des dihydropyridines peut entraîner une chute abrupte de la tension artérielle et une tachycardie d'évolution défavorable.
La prudence est recommandée en cas de baisse importante de la tension artérielle (hypotension grave: tension systolique inférieure à 90 mmHg). Aucune expérience concernant les patients souffrant de crise hypertensive n'est disponible.
On a observé très rarement, surtout au début du traitement, une augmentation des crises d'angine de poitrine. Dans certains cas isolés, un infarctus du myocarde s'est produit sans qu'il ait été possible de différencier cet événement d'un développement naturel de la maladie.
Comme pour d'autres antagonistes du calcium, des ischémies coronariennes à répétition peuvent survenir après la prise de nisoldipine, en particulier chez des patients souffrant de crise hypertensive ou de cardiopathie ischémique.
La prudence s'impose également en cas d'insuffisance cardiaque manifeste et de rétrécissement aortique serré: les études hémodynamiques aiguës menées avec la nisoldipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe II-IV de la NYHA n'ont certes pas montré d'effet inotrope négatif, mais il n'existe pas de données cliniques suffisantes concernant l'emploi de Syscor/Syscor mite en cas d'insuffisance cardiaque. C'est pourquoi, en cas d'insuffisance cardiaque ou de dysfonctionnement du ventricule gauche, l'utilisation de Syscor/Syscor mite doit être prudente, surtout en association avec des béta-bloquants (voir «Interactions» et «Contre-indications»). En raison de l'expérience limitée en pédiatrie, Syscor/Syscor mite ne doivent pas être utilisés chez les enfants.
Compte tenu des réactions variables suivant les individus, la participation active au trafic automobile ou l'utilisation de machines peuvent être entravées. Cela est plus particulièrement le cas au début ou lors d'un changement de traitement, ainsi que sous l'effet simultané de l'alcool.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le foetus (tératogénicité, embryotoxicité ou autres), mais il n'y a pas d'études contrôlées chez la femme.
Syscor/Syscor mite ne doivent pas être employés pendant la grossesse.
On ne dispose à ce jour d'aucune donnée concernant l'utilisation du médicament en période d'allaitement. La nisoldipine passe vraisemblablement dans le lait maternel et ne doit donc pas être utilisée en période d'allaitement. On manque également d'informations relatives à des effets potentiels de la substance sur le nourrisson.

Effets indésirables

Les effets indésirables surviennent surtout au début du traitement et/ou à forte dose. Ils sont généralement bénins et transitoires.
On note souvent des maux de tête et un flush (rougeur du visage, sensation de chaleur).
Occasionnellement, on a observé:

au niveau cardiovasculaire: palpitations, hypotension, tachycardie;

au niveau du SNC: vertiges, fatigue, paresthésies;

au niveau gastro-intestinal: troubles gastro-intestinaux;

au niveau de la peau: réactions cutanées;

autres: dyspnée, myalgie et oedèmes malléolaires.
Les oedèmes malléolaires, qui résultent de l'effet vasodilatateur, disparaissent spontanément au plus tard après l'arrêt du traitement.
Comme les autres médicaments vasoactifs, Syscor/Syscor mite peuvent provoquer, exceptionnellement, des douleurs thoraciques après la prise (ces douleurs sont parfois de type angineux). Dans ces cas, le traitement par Syscor/Syscor mite doit être arrêté.
Dans quelques cas, on a observé une augmentation du taux sérique des transaminases et de la diurèse, une hyperplasie des gencives et une gynécomastie. Rarement peuvent apparaître des réactions systémiques anaphylactiques accompagnées d'oedème angioneurotique. Ces effets indésirables sont généralement réversibles après l'arrêt du traitement.
Dans quelques cas de fertilisation in vitro, des modifications biochimiques réversibles de la tête des spermatozoïdes, susceptibles d'être à l'origine d'une insuffisance fonctionnelle de ces derniers, ont été associées à l'utilisation de la nifédipine, un antagoniste du calcium similaire de la nisoldipine. Chez les hommes dont la capacité de procréation in vitro est restée sans succès et dont aucune autre explication à ces échecs répétés n'a été trouvée, on peut considérer la nisoldipine comme étant une cause possible.

Interactions

L'effet hypotenseur de Syscor/Syscor mite peut être renforcé par d'autres médicaments antihypertenseurs et la cimétidine mais non par la ranitidine. Chez les patients recevant de telles associations médicamenteuses, une surveillance régulière est donc tout particulièrement recommandée. Le cas échéant, il faut ajuster la dose de Syscor/Syscor mite.
On n'a jamais décrit d'interaction pharmacocinétique avec le propranolol, mais une interaction pharmacodynamique est possible (par exemple éventuels effets additifs).
Le jus de pamplemousse inhibe la dégradation oxydative de la dihydropyridine. Sa consommation par conséquent fait augmenter la concentration plasmatique de la nisoldipine et renforce l'effet hypotenseur.
La prise concomitante chronique de phénytoïne diminue la biodisponibilité de la nisoldipine (l'AUC de la nisoldipine est diminuée de 90%); il ne faut donc pas utiliser en même temps de la phénytoïne et de la nisoldipine (voir aussi «Contre-indications»).
L'expérience acquise avec la nifédipine, un autre antagoniste du calcium, permet de penser que la clairance de la nisoldipine peut être diminuée en cas d'administration simultanée de diltiazem; il faut donc utiliser cette association avec prudence et envisager une diminution de la dose de nisoldipine.
En raison de l'induction enzymatique qu'elle exerce, la rifampicine accélère le métabolisme de la nisoldipine et par conséquent, la nisoldipine ne doit pas être administrée en même temps que la rifampicine.
L'administration concomitante de 200 mg de kétoconazole, un inhibiteur du cytochrome CYP3A4, augmente de plus de 20 fois la biodisponibilité de la nisoldipine. Les deux médicaments ne doivent pas être administrés simultanément. Après la fin d'un traitement précédent par le kétoconazole, il est conseillé d'observer un intervalle d'une semaine avant d'administrer la nisoldipine. Etant donné que l'itraconazole et le fluconazole ont le même effet inhibiteur sur le CYP3A4, il faut s'attendre avec la nisoldipine à la même forte interaction que celle observée lors de l'administration concomitante de kétoconazole. C'est pourquoi l'itroconazole et le fluconazole ne doivent pas être administrés en même temps que la nisoldipine.
Aucune étude concernant l'interaction entre la nisoldipine et l'érythromycine n'a été réalisée. Toutefois, la possibilité d'une interaction ne peut être exclue vu que les deux médicaments sont métabolisés par le biais du CYP3A4.
Au vu de l'expérience acquise avec la nimodipine, un composé apparenté de type dihydropyridine, il faut s'attendre à ce que la prise simultanée d'acide valproïque inhibe le métabolisme de la nisoldipine et augmente sa concentration plasmatique. Etant donné que la carbamazépine et le phénobarbital diminuent la concentration plasmatique de nimodipine, l'action de la nisoldipine pourrait elle aussi être diminuée par l'administration simultanée de ces anticonvulsivants.

Surdosage

A ce jour, on n'a jamais signalé de surdosage en Syscor/Syscor mite.

Symptômes
Les symptômes de surdosage en nisoldipine peuvent être les suivants: chute tensionnelle, choc et troubles du rythme cardiaque (tachycardie et bradycardie) ainsi que troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.

Traitement du surdosage chez l'homme
En cas de surdosage en nisoldipine, il faut mettre en oeuv­re des mesures d'ordre général comme lavage d'estomac avec administration de charbon médicinal et maintien des fonctions vitales (oxygénothérapie, éventuellement respiration artificielle; substitution volémique).
Les troubles du rythme cardiaque, en particulier la bradycardie, peuvent au besoin être traités de façon symptomatique par des béta-sympathomimétiques. Si ces troubles représentent un danger pour le patient, il faut recourir à un stimulateur cardiaque, à titre provisoire.
En cas d'hypotension consécutive à un choc cardiogénique et à la vasodilatation artérielle, il faut administrer du calcium par voie intraveineuse, au besoin à plusieurs reprises, à raison de 10-20 ml d'une solution de gluconate de calcium à 10%. Cela peut provoquer une augmentation de la calcémie (augmentation qui se situe encore dans la fourchette normale ou qui la dépasse légèrement). Si l'effet est insuffisant, on peut administrer en plus des sympathomimétiques vasoconstricteurs tels que dopamine ou noradrénaline. Il faut ajuster la posologie de ces médicaments suivant l'effet clinique observé.
La nisoldipine n'est pas dialysable (taux de liaison aux protéines supérieur à 99%).
Etant donné que le volume de distribution chez un adulte de 70 kg est environ de 300 litres, le traitement de l'intoxication par hémoperfusion ou plasmaphérèse est très vraisemblablement inefficace.

Remarques particulières

Comme cela a été décrit pour d'autres dihydropyridines, la nisoldipine peut provoquer une augmentation fausse des taux urinaires d'acide vanylmandélique déterminés par spectrophotométrie. En revanche, le résultat du mesurage par chromatographie liquide à haute performance n'est pas affecté.

Conservation
La substance active photosensible des comprimés laqués est protégée de la lumière tant à l'intérieur qu'à l'extérieur de l'emballage; les comprimés laqués ne devraient toutefois être sortis du film qui les recouvre qu'immédiatement avant la prise.
La médicament doit être conservé dans l'emballage original à température ambiante (15-25 °C) dans un lieu sec et hors de la portée des enfants.
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Numéros OICM

48821.

Mise à jour de l'information

Juin 1999.
CPI 4/II/10389905/RL88