Bronchodilatateur 

Composition

Principe actif: Theophyllinum anhydricum 10 mg.

Excipients: Saccharinum, Aromatica, Conserv.: E 217, E 219. Excipiens ad solutionem pro 1 ml.

Propriétés/Effets

L'asthme bronchique est une maladie qui relève d'une thérapie de fond.
La théophylline est utilisée par voie orale généralement à titre prophylactique pour limiter la fréquence et la gravité des crises d'asthme et pour prévenir les crises d'asthme nocturnes (formes retard).
Sodip-phylline Aquasol est une solution de théophylline pure qui ne précipite pas en présence des sucs digestifs, concentrée, non combinée et directement assimilable. Base xanthique, la théophylline est caractérisée par un effet relaxant sur la musculature lisse des bronches entraînant un effet antiasthmatique. De plus, elle possède un effet vasodilatateur coronaire, tonicardiaque et modérément diurétique.
Sodip-phylline Aquasol agit en 10-30 minutes et permet, dans les cas chroniques, un soulagement permanent pendant 24 heures par administration triquotidienne.
Il existe une corrélation entre le taux plasmatique et l'efficacité. La concentration thérapeutique est de 8-20 mg/l.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de la théophylline à partir de la solution Sodip-phylline Aquasol est rapide et quasi complète. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout d'environ 1½ à 2 heures. La biodisponibilité relative est proche de 100%.
La prise concomitante d'aliments peut diminuer la vitesse d'absorption de la substance active.

Distribution
Le volume de distribution est de 0,5 l/kg.
Les concentrations plasmatiques optimales de la théophylline se situent entre 8 et 20 mg/l.
Chez l'adulte, le taux de liaison aux protéines sériques est d'environ 50% (elle se situe autour de 40% chez le nouveau-né et l'adulte avec insuffisance hépartique).
Le sang, le liquide extracellulaire et les tissus musculaires représentent par conséquent le volume de distribution primaire de la théophylline. La distribution se fait depuis la circulation sanguine dans tous les compartiments corporels, à l'exception du tissu adipeux.
En raison des propriétés physico-chimiques de la théophylline, il faut s'attendre à ce qu'elle traverse la barrière hémato-encéphalique.
Au fur et à mesure de l'avancement de la grossesse, le volume de distribution de la théophylline peut augmenter et la liaison aux protéines plasmatiques peut diminuer de même que la clairance, ce qui peut rendre nécessaire une réduction de la posologie, afin d'éviter l'apparition d'effets indésirables.

Métabolisme
La théophylline est métabolisée dans le foie à plus de 90% par les enzymes microsomiales (cytochrome P450).
L'élimination se produit principalement par voie rénale: 8% sous forme inchangée, environ 40% sous forme d'acide diméthylurique, environ 36% sous forme de 3-méthylxanthine et environ 16% sous forme d'acide 1-méthylurique. La 3-méthylxanthine conserve environ 20-50% de l'activité de la théophylline.
La biotransformation de la théophylline présente de grandes différences interindividuelles, ce qui fait que la clairance, les concentrations sériques et la demi-vie d'élimination varient considérablement.
La clairance peut ainsi varier d'environ 10 à 40 ml/kg/h. C'est pourquoi les augmentations de posologie doivent être entreprises avec prudence et de manière lente. Il faut contrôler régulièrement les taux plasmatiques de la substance active.

Elimination
L'élimination de la théophylline se fait par biotransformation hépatique et excrétion rénale. Chez l'adulte, environ 8% de la substance sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Par contre, chez le nouveau-né, environ 50% sont excrétés sous forme inchangée et une partie importante est éliminée sous forme de caféine.
Les facteurs qui influencent le plus la clairance de la théophylline sont l'âge, le poids corporel, l'alimentation, les habitudes tabagiques, la prise concomitante d'autres médicaments ainsi que les affections du coeur, du poumon, du foie et des reins.
De plus, la vitesse d'élimination dépend de la dose absorbée, si bien que lorsque les concentrations sériques sont élevées, même de très faibles augmentations de la dose peuvent entraîner une augmentation disporportionnée des taux sanguins de théophylline suite à une clairance réduite.
La demi-vie plasmatique de la théophylline présente également de grandes variations. Elle est de 7 à 11 heures chez l'asthmatique adulte par ailleurs en bonne santé et non-fumeur, elle est de 4 à 5 heures chez le fumeur, de 3 à 4 heures chez l'enfant au-dessous de 12 ans et peut dépasser 24 heures chez le prématuré et chez les patients souffrant d'affections pulmonaires, d'insuffisance cardiaque ou d'insuffisance hépatique.
Chez l'adulte sain, la clairance est environ 0,65 ml/kg/min.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale
Seuls 8% environ de la théophylline sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. En cas d'insuffisance rénale légère, il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose.

Insuffisance hépatique
Quelles qu'elles soient, les diminutions de la fonction hépatique ont une influence considérable sur l'élimination de la théophylline.
Chez les patients souffrant d'une cirrhose hépatique, la demi-vie peut atteindre 30 heures. Dans ces cas, il faut régler la posologie strictement en fonction des résultats des examens cliniques et chimiques.

Autres situations particulières
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, un manque d'oxygène sévère, une inflammation pulmonaire, une infection virale (en particulier la grippe, voire même après une vaccination anti-grippale) ainsi que chez les personnes âgées, l'excrétion de la théophylline est très souvent ralentie.
Chez les fumeurs, la demi-vie peut être réduite jusqu'à 3-4 heures.

Indications/Possibilités d'emploi

Indication reconnue
Obstruction bronchique réversible lors d'asthme bronchique ou de pneumopathie obstructive chronique (COPD).

Posologie/Mode d'emploi

En raison des fortes variations pharmacocinétiques interindividuelles, la posologie doit être ajustée de cas en cas, au besoin en déterminant les taux plasmatiques (concentration thérapeutique: 8-20mg/l).
La posologie de Sodip-phylline Aquasol doit être adaptée individuellement et calculée sur la base du poids corporel idéal du patient.
Il est recommandé de débuter le traitement par des doses initiales réduites de théophylline, afin de tester la tolérance individuelle au principe actif et de limiter les effets secondaires.
Pour déterminer la dose initiale, il faut tenir compte d'une éventuelle prémédication avec des dérivés de la théophylline.
La dose journalière est à répartir en 3 prises égales à intervalles réguliers de 6 à 8 heures, avant le petit-déjeuner, à 15.00 heures et au coucher.

Doses initiales conseillées

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Tranches d'âge     Dose moyenne de théophylline/jour
                   répartie en 3 prises égales      
                   en mg/kg     en ml/kg de solution
                                Sodip-phylline      
                                Aquasol             
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Enfants:                                            
1 à 12 ans         16           1,6                 
Adolescents/                                        
Adultes             8           0,8                 
(non-fumeurs)                                       
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Doses d'entretien préconisées
La posologie sera ensuite augmentée progressivement, à raison de:

Enfants (1 à 12 ans): 4 mg/kg/jour, tous les 3 jours jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique recherché, en veillant à ne pas dépasser les doses journalières maximales.

Adolescents/Adultes (non-fumeurs): 2 mg/kg/jour, tous les 3 jours.
Après le 6ème jour, il est recommandé d'effectuer un contrôle des concentrations plasmatiques minimales et maximales (avant et 2 heures après la prise du médicament). Celles-ci doivent être comprises entre 8 et 20 mg/­l.
La dose d'entretien journalière usuelle chez un adulte non fumeur est de 8 à 15 mg/kg, soit 0,8 à 1,5 ml/kg.
En l'absence de contrôle des concentrations sériques de théophylline, il faut veiller à ne pas dépasser les doses journalières maximales suivantes:

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Tranches d'âge       Doses maximales de théophylline
                     en mg/kg/jour                  
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Enfants:                                            
1-9 ans              24                             
9-12 ans             20                             
12-16 ans            18                             
Adolescents/                                        
Adultes              13 (max. 1000 mg/jour)         
(non-fumeurs)                                       
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Instructions spéciales pour le dosage
Les fumeurs ont en général besoin d'une posologie plus élevée que celle préconisée chez l'adulte, en raison de la demi-vie diminuée de la théophylline. Une dose d'environ 30 à 50 % en plus de la moyenne est recommandée.
En cas de diminution de la capacité d'élimination du médicament lors d'insuffisance cardiaque ou hépatique, d'infections virales et/ou chez les personnes âgées ainsi que chez les femmes sous contraceptifs oraux, il est nécessaire de diminuer les doses de théophylline (2-6 mg/kg/jour).
Par conséquent, on adaptera la dose d'entretien avec prudence.
Sodip-phylline Aquasol peut être prise avec du jus de fruit, de l'eau minérale ou avec du lait, de préférence à jeun.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Prise concomitante d'autres préparations de théophylline.
Infarctus aigu du myocarde (coronaropathies aiguës).
Arythmies.
Hypersensibilité/intolérance à la théophylline ou à l'aminophylline, à la diprophylline, à la caféine ou à la théobromine.

Précautions
Chez des patients souffrant de faiblesse de la fonction cardiaque, de manque sévère d'oxygène, d'une fonction hépatique restreinte, d'infection pulmonaire, d'infection virale (notamment influenza, également problématique après la vaccination anti-grippale) de même que chez les personnes d'un grand âge, l'élimination de la théophylline est très fréquemment ralentie. La théophylline peut provoquer des arythmies ou aggraver celles déjà existantes. La prudence est de rigueur chez les enfants de moins de 2½ ans.

Limitations relatives dans l'application:
Sodip-phylline Aquasol ne doit être administrée que pour des indications strictes et avec prudence en cas de:
Angine de poitrine instable.
Tendance à des arythmies du type tachycardique.
Hypertension sévère.
Cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Surfonction des glandes thyroïdiennes (hyperthyréose).
Crises d'épilepsie.
Ulcère gastrique et/ou duodénal.
Insuffisance cardiaque.
Insuffisance rénale.
Troubles de la fonction hépatique.
Porphyrie.
Des doses plus faibles doivent être administrées à des patients souffrant d'infections virales des voies respiratoires et de fièvres persistantes.
Les patients souffrant de céphalées de type migraineux peuvent avoir une incidence accrue d'accès de maux de tête.

Vigilance, capacité de réaction
Selon la sensibilité individuelle, la capacité de réaction (aptitude à la conduite d'un véhicule, comportement dans la circulation routière ou travail sur une machine dangereuse) peut être réduite. Cela vaut en particulier au début du traitement et lors de la prise simultanée d'alcool, de tranquillisants ou de somnifères.

Grossesse/allaitement
Catégorie de grossesse C.
Les études chez la femme ou chez l'animal ne sont pas disponibles. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus.
En raison du passage de la théophylline dans le lait maternel, les enfants allaités par des mères sous traitement à la théophylline doivent être étroitement surveillés, étant donné que des concentrations sériques thérapeutiques sont possibles. L'allaitement devrait si possible avoir lieu peu avant la prise du médicament.

Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables dépend principalement des concentrations sériques de la théophylline. Des effets secondaires renforcés peuvent se manifester à la suite d'un surdosage relatif (lors d'hypersensibilité individuelle) ou d'un surdosage absolu (concentrations plasmatiques de théophyllline dépassant 20 mg/l).
Les manifestations les plus fréquemment rencontrées sont des irritations gastrointestinales et une excitation du système nerveux central.
La théophylline peut ainsi entraîner l'apparition des effets suivants:

Effets secondaires gastrointestinaux

Fréquents: troubles gastrointestinaux, nausées, vomissements, diarrhée.

Occasionnels: l'administration de théophylline par voie orale ou intraveineuse augmente la sécrétion gastrique d'acide. Les patients avec ulcère peptique sont par conséquent des patients à risque.

Effets secondaires cardio-vasculaires

Fréquents: tachycardie, arythmies, chute de tension (hypotension), palpitations, vertiges.
La théophylline peut entraîner des arythmies ou les aggraver, si celles-ci préexistent.

Effets secondaires au niveau du système nerveux

Fréquents: céphalées, vertiges, agitation, insomnie, tremblements des membres, états d'excitation.

Crises épileptiques: celles-ci dépendent en général de la dose absorbée. Des facteurs prédisposants sont souvent présents: affections hépatiques, insuffisance cardiaque, coeur pulmonaire.

Allergie et réactions cutanées

Rares: des réactions allergiques, comme l'eczéma papuleux généralisé et la dermite de contact ou la dermatite exfoliative, ont été décrites. Un syndrome de Stevens-Johnson a été décrit dans un cas.

Autres effets secondaires
Augmentation de la diurèse.
Des taux sanguins supérieurs à 20 mg/l peuvent entraîner la survenue d'effets toxiques, tels que: vomissements répétés avec déshydratation, douleurs abdominales et hématémèse, anxiété, irritabilité, comportement maniaque, tremblements, convulsions voire délires, tachycardie sévère, hypotension, augmentation de la diurèse ainsi que troubles électrolytiques, hyperglycémie et urticaire (voir également sous «Surdosage»).

Interactions

L'effet de la théophylline se trouve augmenté par d'autres médicaments contenant de la xanthine (par ex. la caféine), par l'éphédrine et ses dérivés ainsi que par des bêta-sympathomimétiques.
Comme la théophylline est métabolisée par le système cytochrome P450 du foie, d'innombrables interactions sont possibles avec des médicaments qui induisent ces enzymes et avec ceux qui les inhibent.
Certains médicaments peuvent augmenter la clairance de la théophylline et diminuer son efficacité; c'est le cas notamment des barbituriques, en particulier du phénobarbital, de la carbamazépine, de la phénytoïne, de la rifampicine, de la primidone, de la sulfinpyrazone et de l'aminoglutéthimide. Une augmentation de la dose de théophylline est alors éventuellement indiquée.
La clairance de la théophylline est également augmentée et son efficacité réduite chez les fumeurs où une augmentation de la posologie peut s'avérer nécessaire.
La prise simultanée des médicaments suivants peut freiner le métabolisme et/ou augmenter les taux plasmatiques de la théophylline avec un danger de surdosage élevé et un risque d'effets secondaires accru: les contraceptifs oraux, les antibiotiques de type macrolide (par ex. érythromycine, clarithromycine), les antagonistes du calcium (par ex. Vérapamil, Diltiazem), les quinolones (telles que ciprofloxacine, norfloxacine), la cimétidine, l'hydracide de l'acide isonicotinique, la fluvoxamine, le disulfirame, l'allopurinol, le propranolol et l'interféron. A ce propos, une réduction de la dose de la théophylline peut est indiquée.
Les médicaments suivants conduisent à une augmentation du taux plasmatique de la théophylline par un mécanisme en partie mal connu: la propafénone, la mexilétine, la pentoxifylline, la tacrine, la ticlopidine, le furosémide.
La théophylline inhibe les effets hémodynamiques de l'adénosine. Il peut donc éventuellement être nécessaire d'en augmenter la dose.
L'effet du carbonate de lithium et des bêta-bloqueurs peut être diminué par la prise simultanée de théophylline.
La théophylline renforce l'effet diurétique des produits diurétiques.
L'utilisation de halothane peut provoquer de graves troubles du rythme cardiaque chez des patients recevant de la théophylline.
Les antacides diminuent la vitesse de résorption, mais pas la quantité.

Surdosage

L'intensité d'une intoxication à la théophylline dépend de l'âge et de la sensibilité individuelle du patient ainsi que des taux sériques de la substance. La fréquence et la gravité de la toxicité de la théophylline augmentent lorsque les taux sériques de théophylline dépassent 20 mg/l; il s'agit surtout de: agitation croissante, hyperexcitabilité, confusion, tachycardie, nausées, vomissements, anorexie, insomnie, céphalées.
Dans les cas d'intoxication sévères, les patients peuvent présenter les troubles suivants: troubles du système nerveux central avec tremblements, convulsions, délires, anxiété, irritabilité, comportement maniaque, coma; troubles du système cardiovasculaire: arythmies ventriculaires et supraventriculaires, hypotension et hyperventilation; troubles digestifs: diarrhées sévères, douleurs abdominales, hématémèse et méléna; déshydration et fièvre.
Des troubles métaboliques, tels que hypokaliémie, augmentation de la diurèse ainsi que troubles électrolytiques, hyperglycémie, leucocytose, hypercalcémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie ainsi qu'acidose métabolique et alcalose respiratoire peuvent survenir.
D'autres effets toxiques, tels que démence, symptômes de pancréatite aiguë, urticaire, rhabdomyolyse associée à une insuffisance rénale ont également été observés.

Traitement
En cas de surdosage, il convient d'évacuer le principe actif contenu dans l'estomac par lavage gastrique.
Il est recommandé d'administrer ensuite du charbon en prises répétées et de surveiller les concentrations plasmatiques de théophylline.
Contrôler les fonctions vitales, stabiliser la pression artérielle et apporter une hydratation adéquate au patient, donner de l'oxygène (éventuellement intubation). Les convulsions peuvent être traitées par administration parentérale de diazépam; l'administration de barbituriques est contre-indiquée.
En général, la théophylline est métabolisée assez rapidement par le patient. En cas d'intoxication grave (taux sérique Â≥50 mg/l) ou si l'on soupçonne une métabolisation insuffisante de la théophylline, il convient d'envisager une hémoperfusion.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Interférence possible de la théophylline dans certaines méthodes de dosage de l'acide urique.
L'absorption de café, de thé, de boissons à base de cola, chocolat ou la présence d'acétaminophène, de furosémide, de sulfathiazole, de phénylbutazone, de probénécide ou de théobromine peut interférer sur la mesure de la concentration sérique de la théophylline.

Conservation
Ne pas exposer la solution au froid.
Conserver Sodip-phylline Aquasol à température ambiante (15 à 25 °C).
Ce médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Numéros OICM

48879.

Mise à jour de l'information

Septembre 1998.