CompositionPrincipes actifs
Zidovudine (3-acido-3-déoxythymidine).
Excipients
Acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Indications/Possibilités d’emploiRetrovir AZT i.v. est indiqué pour le traitement à court terme des manifestations sévères d'une infection symptomatique à VIH chez les patients se trouvant à un stade B et C de la maladie (classification CDC), lorsqu'une administration orale de Retrovir AZT n'est pas possible.
Retrovir AZT i.v. est indiqué pour la réduction de la transmission materno-fœtale du VIH, à partir de la 14e semaine de grossesse.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Retrovir AZT doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection à VIH et surveillé par celui-ci.
La dose requise de Retrovir AZT i.v. sera diluée et appliquée en perfusion intraveineuse lente durant une heure (voir «Dilution»).
Retrovir AZT i.v. ne doit pas être administré par voie intramusculaire.
Posologie usuelle
Adultes et adolescents de plus de 12 ans
Une dose de 1 ou 2 mg/kg, administrée toutes les 4 heures, correspond à une dose orale de zidovudine de 1,5 ou 3 mg/kg, toutes les 4 heures (600 ou 1200 mg par jour pour un patient de 70 kg). Les patients ne doivent être maintenus sous Retrovir AZT i.v. que jusqu'au moment où un traitement par voie orale devient possible.
Enfants
3 mois à 12 ans: On ne dispose que de peu de données sur l'emploi de Retrovir AZT i.v. chez l'enfant. Des doses allant de 80 à 160 mg/m2 de surface corporelle et administrées toutes les 6 heures (de 320 à 640 mg/m2/jour), ont été utilisées.
Une dose de 120 mg/m2, toutes les 6 heures, équivaut environ à une dose orale de 720 mg/m2 par jour.
De moins de 3 mois: Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour pouvoir proposer une recommandation posologique spécifique (voir «Transmission materno-fœtale du VIH-1»).
Instructions posologiques particulières
Transmission materno-fœtale du VIH-1
La posologie qui s'est révélée efficace chez la femme enceinte afin de réduire le risque de transmission du VIH-1 est de 500 mg par jour par voie orale (5x 100 mg); elle sera administrée de la 14e semaine de grossesse jusqu'au début du travail. Pendant le travail et l'accouchement, Retrovir AZT doit être appliqué par voie intraveineuse et ce, à une posologie de 2 mg/kg pendant la première heure, puis de 1 mg/kg/h en perfusion continue jusqu'à la section du cordon ombilical.
Le nouveau-né doit recevoir 2 mg/kg toutes les 6 heures par voie orale jusqu'à l'âge de 6 semaines, la première administration dans les 12 premières heures après sa naissance. Les nourrissons pour lesquels un traitement par voie orale n'est pas envisageable, recevront Retrovir AZT en perfusion intraveineuse à une dose de 1,5 mg/kg sur 30 minutes, toutes les 6 heures.
Patients âgés
La pharmacocinétique de la zidovudine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été étudiée et on ne dispose d'aucune donnée spécifique. Etant donné que des altérations dues au vieillissement, telles qu'insuffisance rénale ou modification des paramètres hématologiques, imposent une prudence particulière dans ce groupe d'âge, une surveillance adéquate de ces patients avant et pendant l'administration de Retrovir AZT est recommandée.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, une dose de 1 mg/kg de poids corporel, administrée 3 à 4 fois par jour par voie intraveineuse, est préconisée. Une biodisponibilité de 60 à 70% correspond à une dose orale de 300 à 400 mg, prévue pour ce groupe de patients.
Les paramètres hématologiques et l'état clinique peuvent nécessiter un ajustement posologique. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont pas d'influence notable sur l'élimination de la zidovudine, mais augmentent celle de son métabolite (glucuronoconjugé).
Pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale, maintenus sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale, on recommande une dose de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les données obtenues chez des patients cirrhotiques suggèrent une accumulation de zidovudine suite à une diminution de la glucuronoconjugaison lors d'insuffisance hépatique. Un ajustement de la dose peut s'avérer nécessaire; cependant, les informations étant limitées, aucune recommandation posologique précise ne peut être proposée. Si une surveillance de la concentration plasmatique de zidovudine ne peut être pratiquée, le médecin cherchera à dépister tout signe d'intolérance et procédera, le cas échéant, à un ajustement posologique et/ou un espacement des prises.
Patients présentant des anomalies hématologiques
Une réduction posologique ou la suppression de Retrovir AZT peut se révéler nécessaire chez les patients dont le taux d'hémoglobine atteint des valeurs comprises entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) et 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou dont le nombre de neutrophiles se situe entre 0,75 et 1,0 x 109/l (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Contre-indicationsRetrovir AZT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à la zidovudine ou à l'un des excipients de la forme galénique.
Retrovir AZT i.v. ne doit pas être administré aux patients atteints de granulocytopénie (neutrophiles <0,75x 109/l) ou d'anémie (taux d'hémoglobine <7,5 g/dl ou <4,65 mmol/l) (voir «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautionsLe patient doit être averti de risques éventuels liés à une automédication simultanée (voir «Interactions»).
Les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.
Retrovir AZT ne permet pas de guérir l'infection à VIH et ne prévient pas le risque d'affection due à l'immunosuppression, infections opportunistes ou néoplasies comprises. Une diminution du risque d'infections opportunistes a été constatée, mais les données relatives au développement de néoplasies, y compris celui de lymphomes, sont encore limitées. Le risque de développer un lymphome semble être analogue chez les patients traités dans le cadre d'une affection à VIH avancée ainsi que chez les patients non traités. Aucune donnée n'est disponible sur le développement de lymphomes à un stade précoce de la maladie, même sous traitement à long terme.
Les femmes envisageant de prendre Retrovir AZT pendant la grossesse pour empêcher la transmission du VIH à leur enfant, doivent être informées que, dans certains cas, le virus peut être transmis malgré le traitement.
Effets indésirables hématologiques:
Les modifications de la formule sanguine sous forme
·d'anémie (le plus souvent 6 semaines après le début du traitement par la zidovudine, parfois plus tôt),
·de neutropénie (généralement au bout de 4 semaines, parfois plus tôt) ou
·de leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie)
sont à craindre.
Une surveillance attentive des paramètres hématologiques est donc nécessaire. Chez les patients maintenus sous traitement intraveineux par Retrovir AZT, il est en général conseillé de procéder, au moins une fois par semaine, à des analyses de sang.
Lorsque le taux d'hémoglobine chute entre 7,5 et 9 g/dl (4,65 à 5,59 mmol/l) ou celui des neutrophiles entre 0,75 et 1,0x 109/l, la dose journalière doit être réduite jusqu'à la régénération médullaire. La régénération peut être accélérée par une interruption du traitement par Retrovir AZT de 2 à 4 semaines. D'une manière générale, la régénération médullaire est atteinte au bout de 2 semaines, après quoi l'administration de Retrovir AZT à une posologie réduite peut être reprise. En cas d'anémie sévère, des transfusions sanguines peuvent être requises en dépit d'un ajustement posologique (voir «Contre-indications»).
Acidose lactique et hépatomégalie: Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés suite à l'administration d'analogues nucléosidiques, dont Retrovir AZT. Ses symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent: troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaises non spécifiques, inappétence, perte de poids, troubles respiratoires (respiration accélérée ou/et plus profonde) ou symptômes neurologiques (dont la faiblesse motrice). L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou à une paralysie motrice. Le traitement à base d'analogues nucléosidiques doit être arrêté lors d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique (avec et sans hépatite), d'une hépatomégalie progressive ou d'une élévation rapide des taux de transaminases. Les analogues nucléosidiques seront utilisés avec prudence chez tous les patients, mais notamment chez les femmes obèses, présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque d'une affection et d'une stéatose hépatiques (certains médicaments et alcool compris). Les malades souffrant d'une hépatite C concomitante et traités par l'interféron α et la ribavirine sont exposés à un risque particulier. Les patients présentant un risque élevé doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En général, l'acidose lactique s'est déclarée après plusieurs mois de traitement.
Les patients chez lesquels des symptômes à type pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies sont associés à une faiblesse musculaire, doivent être attentivement surveillés, même après l'arrêt du traitement par Retrovir AZT, pendant au moins un mois, pour dépister toute réapparition éventuelle de ces symptômes.
Lipoatrophie: le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont en rapport avec l'exposition cumulative au médicament. Il est possible que cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des extrémités et des fesses, ne soit que partiellement réversible; après le passage à un traitement sans zidovudine, plusieurs mois peuvent s'écouler jusqu'à l'apparition d'une amélioration. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par la zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Combivir et Trizivir). Le traitement par la zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d'une lipoatrophie.
Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
Faiblesse motrice généralisée: Une faiblesse motrice généralisée a été très rarement observée chez les patients recevant un traitement antirétroviral associé, Retrovir AZT compris. De nombreux cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d'une acidose lactique. Sur le plan clinique, cette faiblesse motrice peut imiter un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, subsister lorsque le traitement est terminé, ou continuer à s'aggraver (voir aussi «Effets indésirables»).
Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Patients présentant une hépatite C associée: une aggravation de l'anémie a été observée sous ribavirine quand le traitement contre le VIH comprend de la zidovudine, bien que le mécanisme exact reste encore à élucider. L'administration simultanée de ribavirine et de zidovudine est donc déconseillée et une substitution de la zidovudine au sein du traitement antirétroviral doit être envisagée si une association thérapeutique a déjà été établie. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.
Allergie au latex: le bouchon en caoutchouc des ampoules de Retrovir AZT i.v. contient du latex naturel susceptible de déclencher des réactions allergiques chez les personnes sensibles au latex.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsLa zidovudine est conjuguée essentiellement dans le foie et éliminée sous forme de son métabolite (glucuronide) inactif. Les médicaments éliminés en majeure partie par le biais d'une métabolisation hépatique, en particulier par la glucuronoconjugaison, risquent d'inhiber le métabolisme de la zidovudine.
La liste des interactions répertoriées ci-dessous n'est pas exhaustive, mais représentative des classes thérapeutiques nécessitant une prudence particulière.
En outre, le patient doit être averti de risques éventuels, impliqués par une automédication.
Phénytoïne: Une baisse du taux sanguin de phénytoïne a été constatée chez quelques patients traités par Retrovir AZT; dans un seul cas, il s'agissait au contraire d'une augmentation. Les taux de phénytoïne devraient donc être attentivement surveillés.
Rifampicine: Les données limitées indiquent que l'administration concomitante de rifampicine et de zidovudine a pour conséquence une réduction de l'ASC de la zidovudine de 48% ±34%. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas connue.
Stavudine: Lors d'administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L'association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
Probénécide: Les données limitées permettent de conclure que le probénécide augmente la demi-vie d'élimination moyenne et l'aire sous la courbe des concentrations/temps (ASC) de la zidovudine, ceci par une réduction de la glucuronoconjugaison. L'élimination rénale du glucuronide (et, éventuellement, celle de la zidovudine elle-même) se trouve réduite en présence du probénécide.
Lamivudine: Une faible augmentation de la Cmax (28%) de zidovudine a été observée lors d'une administration concomitante de lamivudine. Cependant, l'exposition globale (ASC) n'a pas été modifiée de manière significative. La zidovudine n'a aucun impact sur la pharmacocinétique de la lamivudine.
Atovaquone: La zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l'atovaquone. En revanche, l'atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC à l'état d'équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci (P. carinii) avec l'atovaquone, conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
Clarithromycine: Les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration de zidovudine et celle de clarithromycine.
Tipranavir/ritonavir: tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique Cmax de la zidovudine respectivement de 33% et 56%. Aucun effet sur le taux de la zidovudine glucuronoconjuguée n'a été observé. L'importance clinique de cette interaction n'est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l'administration concomitante de zidovudine et de tipranavir/ritonavir.
Autres: D'autres principes actifs peuvent modifier le métabolisme de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuronoconjugaison ou par inhibition directe du métabolisme microsomial hépatique. Les médicaments suivants en font partie (mais pas exclusivement): acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométacine, kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, phénobarbital, cimétidine, clofibrate, dapsone et isoprinosine. Compte tenu d'éventuelles interactions, l'association de ces médicaments à Retrovir AZT, notamment en traitement prolongé, devrait être bien pesée.
Le risque d'effets indésirables, provoqués par Retrovir AZT, peut également être augmenté par son association à des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques, notamment en traitement aigu. Font partie de ces médicaments: pentamidine (en administration systémique), dapsone, pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine. Si l'association à l'un de ces médicaments s'avère nécessaire, il convient de soumettre la fonction rénale et les paramètres hématologiques à des contrôles particulièrement rigoureux et de réduire, au besoin, la posologie de l'un ou de plusieurs médicaments.
Etant donné que chez certains patients, des infections opportunistes risquent d'apparaître même sous Retrovir AZT, un traitement antibactérien prophylactique devra être envisagé. A cet effet on a utilisé le co-trimoxazole, la pentamidine sous forme d'aérosol, la pyriméthamine ou l'aciclovir.
Grossesse, allaitementGrossesse
La zidovudine a été étudiée dans le cadre du registre de grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez respectivement plus de 13'000 femmes pendant la grossesse et durant la phase postpartale. Les données disponibles pour l'être humain dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous zidovudine par rapport à l'incidence de base (voir «Études cliniques»).
La sécurité d'emploi de la zidovudine pendant la grossesse n'a pas été examinée dans le cadre d'études sur les anomalies congénitales appropriées et suffisamment contrôlées. Le traitement par la zidovudine pendant la grossesse ne devrait donc être envisagé que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.
Il a été démontré que la zidovudine franchit la barrière placentaire chez la femme (voir «Pharmacocinétique»). Des études de reproduction sur l'animal ont révélé une association entre la zidovudine et des résultats positifs (voir aussi «Données précliniques»). Les femmes enceintes envisageant un traitement par la zidovudine durant leur grossesse doivent en être informées.
Transmission materno-fœtale du VIH-1
Le recours à Retrovir AZT chez les femmes enceintes de plus de 14 semaines, suivi du traitement des nouveau-nés, a révélé que le médicament avait permis d'obtenir une réduction significative du taux de transmission materno-fœtale du VIH (taux d'infection de 23% sous placebo vs 8% sous zidovudine). Les femmes enceintes avaient un nombre de lymphocytes CD4 compris entre 200 et 1'818/mm3 (550/mm3 en moyenne); le traitement par Retrovir AZT, administré par voie orale, a été instauré entre la 14e et la 34e semaine et poursuivi jusqu'au déclenchement du travail. Pendant le travail et l'accouchement, Retrovir AZT a été administré par voie intraveineuse. Les nouveau-nés ont reçu le médicament par voie orale pendant 6 semaines. Les enfants chez lesquels une administration orale n'a pu être réalisée, ont reçu la forme intraveineuse. On ignore si cette exposition pré- ou postnatale comporte des conséquences à long terme pour l'enfant.
Chez des nouveau-nés et enfants exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) in utero ou à la naissance, on a signalé une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate, ce qui pourrait être imputable à une perturbation de la fonction des mitochondries. La signification clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. On a aussi signalé, très rarement, des retards de développement, des crises convulsives et d'autres maladies neurologiques. Cependant, il n'est pas démontré qu'il y ait un lien de causalité entre l'administration d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et la survenue de ces troubles. Ces observations n'ont pas d'incidence sur les recommandations en vigueur à propos de l'emploi d'un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir une transmission du VIH de la mère à l'enfant.
Allaitement
Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
Différentes études chez des mères allaitantes traitées par la zidovudine et leurs enfants ont montré que la zidovudine est détectable dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. La zidovudine a même été mesurée à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités.
Les mères doivent donc être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la zidovudine.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLe traitement par Retrovir i.v. étant en général réservé aux patients hospitalisés, les informations portant sur la capacité de conduite et l'utilisation de machines sont sans intérêt pour cette forme galénique spécifique de Retrovir AZT.
Les effets de Retrovir AZT sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine n'ont pas encore été étudiés. La pharmacologie du principe actif ne permet pas de faire un pronostic en ce qui concerne le risque potentiel, impliqué par de telles activités.
Toutefois, lorsqu'il s'agit de juger de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou utiliser une machine, il faut toujours tenir compte de son état clinique et du profil d'effets indésirables du médicament.
Effets indésirablesLe profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'adolescent. Les effets indiqués ci-après ont été constatés chez les patients traités par la zidovudine.
En raison de leur fréquence d'apparition, les effets indésirables ont été classés de la manière suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (> 1/100, < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000, < 1/100), «rares» (≥1/10'000, < 1/1000), «très rares» (< 1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie (pouvant imposer des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces réactions sont plus fréquentes aux posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment si la réserve médullaire est diminuée avant le début du traitement ou chez les sujets présentant un nombre de lymphocytes CD4 (T auxiliaires) inférieur à 100/mm3. Une réduction posologique ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). La neutropénie est également plus fréquente chez les sujets atteints d'anémie ou présentant de faibles taux de neutrophiles ou de vitamine B12.
Occasionnels: thrombocytopénie et pancytopénie avec hypoplasie médullaire.
Rares: aplasie érythrocytaire.
Très rares: anémie aplasique.
Trouble du métabolisme et de la nutrition
Rares: acidose lactique sans hypoxémie et anorexie.
Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie sévère et une stéatose hépatique, à l'évolution parfois fatale, ont été signalés après administration d'analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques
Rares: anxiété et dépressions.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées.
Fréquents: vertiges.
Rares: insomnies, paresthésies, somnolence, difficultés de concentration, convulsions, faiblesse motrice généralisée.
Dans de très rares cas, une faiblesse motrice généralisée a été observée au cours du traitement par la zidovudine, ressemblant sur le plan clinique au syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut apparaître avec ou sans hyperlactatémie, y compris une insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions» ainsi que «Acidose lactique»).
Affections cardiaques
Rares: cardiomyopathie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée.
Rares: toux.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées.
Fréquents: vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.
Occasionnelle: flatulence.
Rares: pigmentation de la muqueuse buccale, troubles gustatifs, dyspepsie, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: augmentation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
Rares: affections hépatiques à type hépatomégalie sévère avec stéatose.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: exanthème, prurit.
Rares: pigmentation unguéale ou cutanée, urticaires, sudation.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: myalgies.
Occasionnels: myopathies.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: miction fréquente.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: malaise.
Occasionnels: fièvre, asthénie, sensation de douleur généralisée.
Rares: frissons, douleurs thoraciques, symptômes grippaux.
L'expérience acquise avec Retrovir AZT i.v. chez les adultes traités au-delà de 2 semaines est limitée, malgré le fait que le traitement s'est prolongé, dans des cas isolés, jusqu'à 12 semaines. Les principaux effets secondaires étaient une anémie, une neutropénie et une leucopénie. Des réactions locales sont apparues rarement.
Les données tirées d'études contrôlées par placebo et d'études ouvertes portant sur les formes orales de Retrovir AZT, révèlent que l'incidence des nausées et d'autres effets indésirables fréquents sur le plan clinique, diminue sans exception au cours des premières semaines du traitement.
Enfants
Le peu de données provenant d'études ouvertes, réalisées chez des enfants traités par Retrovir AZT i.v. montrent le même profil d'effets indésirables que chez l'adulte.
Dans ce cas également, comme chez l'adulte, une anémie (pouvant imposer des transfusions), une neutropénie et une leucopénie comptent parmi les effets indésirables les plus sévères. Un ajustement posologique peut être requis (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles relatives à d'autres effets secondaires révèlent que le profil d'effets indésirables de la zidovudine chez l'enfant est analogue à celui de l'adulte.
Grossesse/Accouchement/Nouveau-né
Dans une étude contrôlée par placebo, Retrovir AZT a été utilisé chez des femmes enceintes à la posologie recommandée dans cette indication: les effets secondaires cliniques et les anomalies des paramètres biologiques ont été comparables dans le groupe traité par Retrovir AZT et dans celui maintenu sous placebo.
Dans cette même étude, les taux d'hémoglobine des nouveau-nés traités par Retrovir AZT étaient légèrement plus bas que dans le groupe placebo; aucune transfusion sanguine n'a toutefois été nécessaire. L'anémie a disparu dans les 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Les autres effets indésirables (cliniques et biologiques) ont été similaires au sein des groupes Retrovir AZT et placebo. On ignore si cette exposition, in utero et à la naissance, comporte des conséquences à long terme pour l'enfant.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAprès un surdosage aigu, aucun symptôme spécifique autre que ceux figurant sous «Effets indésirables» n'est survenu.
Les patients doivent être attentivement surveillés pour dépister tout effet indésirable éventuel (voir «Effets indésirables») et bénéficier d'un traitement approprié.
Une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ne semblent avoir que peu d'effet sur l'élimination de la zidovudine, mais permettent d'accélérer l'élimination de son métabolite glucuronoconjugué.
Propriétés/EffetsCode ATC
J05AF01
Mécanisme d'action
La zidovudine est un principe actif antiviral, doté d'une puissante activité in vitro sur les rétrovirus, dont le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
La zidovudine est phosphorylée en monophosphate (MP) par la thymidine-kinase cellulaire dans les cellules infectées et non infectées. Après quoi, le MP de zidovudine est phosphorylé en diphosphate (DP), puis en triphosphate (TP) par la thymidine-kinase cellulaire et par des kinases non-spécifiques.
Le TP de zidovudine agit à la fois comme inhibiteur et substrat à l'égard de la transcriptase inverse virale.
L'incorporation de MP de zidovudine dans la chaîne d'ADN proviral provoque une rupture de cette dernière, ce qui empêche son élongation. L'inhibition de la polymérase de l'alpha-ADN cellulaire n'est significative qu'à des concentrations plus de 100 fois supérieures.
Virologie
Des études sont en cours visant à évaluer la relation existant entre la sensibilité in vitro du VIH à l'égard de la zidovudine et la réponse clinique au traitement.
Les tests de sensibilité in vitro n'étant pas standardisés, les résultats peuvent varier selon la méthodologie adoptée.
Des cas de diminution de la sensibilité in vitro à la zidovudine ont été rapportés pour des isolats de VIH issus de patients traités par Retrovir AZT à long terme (en moyenne 1½ à 2 ans). Les résultats obtenus à ce jour semblent indiquer que la fréquence et l'importance de la diminution de la sensibilité in vitro sont nettement plus faibles au stade précoce de l'infection par le VIH que dans les états avancés de la maladie.
La diminution de la sensibilité et l'apparition de souches résistantes à la zidovudine se répercutent de façon limitative sur l'utilité clinique de la monothérapie. Des études in vitro portant sur la zidovudine, associée à la lamivudine, indiquent que les isolats viraux résistants à la zidovudine redeviennent sensibles à ce principe actif à condition d'acquérir en même temps une résistance à la lamivudine. De plus il existe des données cliniques, obtenues à partir de recherches in vivo, selon lesquelles un traitement par la zidovudine, associée à la lamivudine, permet de ralentir le développement d'une résistance à la zidovudine chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la zidovudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron alpha). Cependant, des études in vitro révèlent que, lorsqu'il s'agit d'inhiber les effets cytotoxiques induits par le VIH-1, une association de trois analogues nucléosidiques ou de deux analogues et d'un inhibiteur de la protéase déploie une action supérieure à celle d'une double association ou d'un produit utilisé en monothérapie.
Des études cliniques ont également révélé que l'association d'un inhibiteur de la protéase au traitement combiné par la lamivudine et la zidovudine fait augmenter encore les effets de celui-ci.
Pharmacodynamique
Aucune indication.
Efficacité clinique
Des rapports sur plus de 13'000 grossesses exposées à la zidovudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse (APR). Ces rapports concernent plus de 4'100 expositions pendant le 1er trimestre dont 133 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 9'300 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 264 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,7, 3,8%) et de 2,8% (2,5, 3,2%) au cours des 2e et 3e trimestres.
Ces proportions ne sont pas significativement plus élevées que les proportions correspondantes relevées dans les deux systèmes de surveillance basés sur la population (respectivement 2,72 sur 100 naissances vivantes et 4,17 sur 100 naissances vivantes).
Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous zidovudine par rapport à l'incidence de base.
PharmacocinétiqueAbsorption
Une cinétique dose-indépendante a été observée chez des patients auxquels une dose de 1 à 5 mg/kg de poids corporel a été perfusée pendant une heure, 3 à 6 fois par jour. Après une perfusion de 2,5 mg/kg, réalisée pendant une heure, toutes les 4 heures, chez l'adulte, la concentration plasmatique a oscillé en moyenne entre la Cmax et la Cmin , c'est-à-dire entre 4,0 et 0,4 µmol/l (ou 1,1 et 0,1 µg/ml).
Distribution
2 à 4 heures après administration orale, le quotient de la concentration de zidovudine dans le liquide céphalo-rachidien par rapport à sa concentration plasmatique a été de 0,15 à 1,35 chez l'adulte. La zidovudine franchit la barrière placentaire; elle peut être décelée dans le liquide amniotique et le sang fœtal à des concentrations comparables à celles du plasma maternel. En outre, la zidovudine a été mise en évidence dans le liquide séminal et dans le lait maternel.
Le volume de distribution est de 1,6 l/kg.
Chez l'enfant, le quotient de distribution entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma s'est élevé à 0,87, ceci 1 à 5 heures après une perfusion de 1 heure. Sous perfusion intraveineuse continue, le quotient à l'état d'équilibre a atteint 0,24. La liaison aux protéines plasmatiques et comprise entre 34 et 38%.
Métabolisme
Chez l'homme, près de 74% d'une dose orale sont éliminés dans les urines sous forme de métabolite glucuronoconjugué, le 3'-acido-3'-désoxy-5'-O-b-D-glucopyranuronosylthymidine (GZDV) et 14% sous forme de zidovudine (ZDV), c'est-à-dire qu'on y retrouve un taux correspondant à environ 90% de la dose administrée. Deux autres métabolites de zidovudine, moins importants sur le plan quantitatif, à savoir le 3'-amino-3'-désoxythymidine (AMT) et son 5'-O-glucuronide (GAMT) ont également été identifiés. Il est supposé que la transformation de la ZDV en AMT s'effectue par le biais d'une biotransformation réductrice (non oxydative) faisant appel au système de cytochrome P450 (CYP450). Bien que l'inhibition ou la stimulation de cette biotransformation réductrice, réalisée par l'intermédiaire du système CYP450, soient encore mal connues, une induction de ce système permet d'augmenter la transformation en métabolite AMT. Cependant, étant donné que la formation de l'AMT représente une voie métabolique moins importante, une augmentation de sa quantité, significative sur le plan clinique, suite à l'administration de la dose préconisée de 300 mg de zidovudine 2 fois par jour, est peu probable.
Élimination
La demi-vie plasmatique terminale, établie dans des études portant sur l'administration intraveineuse de la zidovudine, était de 1,1 heures. La clairance corporelle totale était de 27,1 ml/min/kg en moyenne. La clairance de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, fait indiquant une sécrétion tubulaire importante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants
Chez l'enfant de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine équivaut à celui de l'adulte.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cssmax) à l'état d'équilibre sont de 1,46 µg/ml après une dose intraveineuse de zidovudine de 80 mg/m2 de surface corporelle, de 2,26 µg/ml après 120 mg/m2 et de 2,96 µg/ml après 160 mg/m2.
Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination terminale a atteint 1,5 heures environ et la clairance corporelle totale 30,9 ml/min/kg. Le produit a en majeure partie été éliminé sous forme métabolisée de 5'-glucuronide. 29% d'une dose administrée par voie intraveineuse ont été éliminés dans les urines sous forme inchangée et 45% sous forme de glucuronide. La clairance rénale de la zidovudine ayant été nettement plus importante que celle de la créatinine, on admet qu'il existe une sécrétion tubulaire significative.
Les données actuellement disponibles sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le nouveau-né et le jeune nourrisson montrent une glucuronoconjugaison réduite. Il en résulte une plus grande biodisponibilité absolue, une réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie, chez le nourrisson de moins de 14 jours. Chez le nourrisson âgé de plus de 14 jours, la pharmacocinétique semble comparable à celle de l'adulte.
Patients âgés
La pharmacocinétique de la zidovudine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été étudiée.
Grossesse
La pharmacocinétique de la zidovudine a été examinée dans une étude réalisée chez huit femmes se trouvant au dernier trimestre de leur grossesse. Avec l'évolution de la grossesse, aucun indice évoquant une accumulation du principe actif n'a été décelé. La pharmacocinétique correspondait, dans une large mesure, à celle chez la femme non enceinte. Conformément à une transmission passive du principe actif à travers le placenta, les concentrations plasmatiques de zidovudine, établies chez les nouveau-nés à la naissance, correspondaient à celles constatées chez leurs mères à l'accouchement.
Troubles de la fonction rénale
Les patients souffrant d'une insuffisance rénale avancée présentent un pic plasmatique de zidovudine de 50% supérieur à celui des sujets en bonne santé. L'exposition systémique, évaluée d'après l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de zidovudine/temps (ASC), a augmenté de 100%, la demi-vie n'étant pas modifiée de manière significative. L'insuffisance rénale favorise une accumulation prononcée du métabolite principal (glucuronide), mais il semble que cela ne provoque pas de toxicité. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont aucune influence notable sur l'élimination de la zidovudine, mais font augmenter celle du métabolite glucuronoconjugué (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction hépatique
Les informations étant limitées pour la cirrhose hépatique, une réduction de la posologie peut être nécessaire en raison du risque d'accumulation lié à la diminution de la glucuronoconjugaison. Ces données ne sont cependant pas suffisantes pour permettre de proposer une posologie précise (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Données précliniquesMutagénicité
La zidovudine n'a provoqué aucun effet mutagène dans des tests bactériens. Comme nombre d'autres analogues nucléosidiques elle a déployé une action in vitro dans des tests effectués chez certains mammifères, le test sur les cellules lymphomateuses chez la souris, par exemple.
Après administration orale de doses répétées, des effets clastogènes ont été observés pour la zidovudine dans le test du micronucleus chez la souris et chez le rat. Dans une étude sur des lymphocytes, provenant du sang périphérique de patients sidéens traités par la zidovudine, un nombre élevé de cassures chromosomiques a été constaté. L'intérêt clinique de ces résultats est incertain.
Carcinogénicité
Dans les études de carcinogenèse, effectuées sur la souris et le rat, des tumeurs vaginales d'apparition tardive ont été observées après administration orale de zidovudine. Aucune autre tumeur, pouvant être imputée à la substance, n'a été retrouvée quel que soit le sexe, chez ces 2 espèces.
Une étude consécutive portant sur la carcinogenèse intravaginale a corroboré l'hypothèse postulant que les tumeurs vaginales résultent d'une action locale prolongée de la zidovudine, non métabolisée et fortement concentrée dans les urines, sur l'épithélium vaginal de ces rongeurs. La valeur prédictive des études de carcinogenèse sur les rongeurs est incertaine pour l'homme; la portée clinique de ces résultats est donc encore incertaine.
Deux études de carcinogenèse transplacentaire ont en outre été effectuées sur la souris. Dans la première d'entre elles, réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gestantes entre le 12e et le 18e jour de la gestation. Chez la progéniture ayant été exposée à la dose maximale (420 mg/kg de poids corporel), une augmentation de l'incidence de tumeurs au niveau des poumons, du foie et des organes génitaux femelles a été établie un an après la naissance.
Dans la deuxième étude, la zidovudine a été administrée, pendant 24 mois, à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg à des souris, l'administration ayant débuté le 10e jour de la gestation. Les effets observés, imputables au traitement, sont restés limités à des tumeurs vaginales d'apparition tardive. Ces dernières ont été identifiées avec une fréquence et à un moment comparables comme dans l'étude de carcinogenèse standard portant sur l'administration orale. Ainsi la deuxième étude n'a fourni aucun indice suggérant que la zidovudine présente une action carcinogène lors de son passage transplacentaire.
Les données obtenues à partir de la première étude de carcinogenèse transplacentaire permettent de conclure à un risque théorique, alors qu'il a été démontré que l'administration de la zidovudine au cours de la grossesse réduit le risque d'une transmission du VIH de la mère à l'enfant.
Tératogénicité
Les études portant sur l'emploi de la zidovudine chez la rate et la lapine gestantes ont révélé une augmentation du taux de létalité embryonnaire précoce. Dans une étude effectuée séparément chez la rate, le recours à des posologies voisines de la dose létale orale moyenne a provoqué un accroissement de l'incidence de malformations fœtales. Aucun effet tératogène n'a été observé à des doses plus faibles.
Fertilité
La zidovudine n'a pas modifié la fertilité chez le rat mâle ou femelle. Il n'existe aucune donnée relative aux effets de Retrovir AZT sur la fertilité de la femme. Retrovir AZT n'a eu aucun impact sur le nombre, la morphologie ou la motilité des spermatozoïdes chez l'homme.
Remarques particulièresIncompatibilités
Retrovir i.v. ne doit pas être mélangé avec des solutions perfusables autres que celles spécifiées sous «Instructions concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C et protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Dilution: Retrovir AZT i.v. doit être dilué avant son usage. Ajouter la quantité requise à une solution perfusable de glucose à 5% et bien agiter. La concentration qui en résulte s'élève à 2 mg/ml ou 4 mg/ml.
Cette solution est chimiquement et physiquement stable pendant 48 heures entre 5°C et 25°C.
La solution doit être préparée dans des conditions aseptiques et, dans la mesure du possible, immédiatement avant son application, car elle ne contient aucun conservateur. Les restes doivent être éliminés dans les règles. A l'apparition d'une turbidité avant ou après la dilution ou bien pendant la perfusion, la solution ne doit pas être utilisée.
Numéro d’autorisation48917 (Swissmedic).
PrésentationAmpoules à 200 mg (10 mg/ml): 5, (A).
Titulaire de l’autorisationViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee
Mise à jour de l’informationJuillet 2023
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