Pharmacocinétique

Absorption
La zidovudine est bien résorbée dans l'intestin. Aux doses étudiées, la biodisponibilité absolue a été de 60 à 70%. Après administration orale de 5 mg/kg de Retrovir AZT en solution toutes les 4 heures, la concentration plasmatique maximale moyenne en steady-state (Cssmax) était de 7,1 µM (ou 1,9 µg/ml). La concentration plasmatique minimale moyenne (Cssmin) était de 0,4 µM (ou 0,1 µg/ml). Les données d'une étude de bioéquivalence sur les capsules de Retrovir AZT montrent que des doses de 200 mg, administrées toutes les 4 heures, déterminent une Cssmax de 4,5 µM (1,2 µg/ml) et une Cssmin de 0,4 µM (0,1 µg/ml).
Distribution
Le quotient de la concentration de la zidovudine dans le liquide céphalo-rachidien par sa concentration plasmatique est de l'ordre de 0,15 à 1,35 chez l'adulte, 2 à 4 heures après l'administration. La zidovudine franchit la barrière placentaire; elle peut être décelée dans le liquide amniotique et le sang fœtal à des concentrations comparables à celles du plasma maternel. En outre, la zidovudine a été mise en évidence dans le liquide séminal et dans le lait maternel.
Chez l'enfant, le quotient de distribution entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma est compris entre 0,52 et 0,85, si les concentrations sont évaluées 0,5 à 4 heures après administration orale. Il s'élève à 0,87, ceci 1 à 5 heures après une perfusion de 1 heure. Sous perfusion continue, le quotient atteint 0,24 en steady-state.
La liaison protéinique est de 34 à 38%.
Métabolisme
Chez l'homme, près de 74% d'une dose orale sont éliminés dans les urines sous forme de métabolite (glucuronide), le 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-b-D-glucopyranuronosylthymidine (GZDV), et 14% sous forme de zidovudine (ZDV), c'est-à-dire qu'on y retrouve un taux correspondant à environ 90% de la dose administrée. Deux autres métabolites de zidovudine, moins importants sur le plan quantitatif, à savoir le 3'-amino-3'-désoxythymidine (AMT) et son 5'-O-glucuronide (GAMT) ont également été identifiés. Il est supposé que la transformation de la ZDV en AMT s'effectue par le biais d'une biotransformation réductrice (non oxydative) faisant appel au système de cytochrome P450 (CYP450). Bien que l'inhibition ou la stimulation de cette biotransformation réductrice, réalisée par l'intermédiaire du système CYP450, soient encore mal connues, une induction de ce système permet d'augmenter la transformation en métabolite AMT. Cependant, étant donné que la formation de l'AMT représente une voie métabolique moins importante, une augmentation de sa quantité, significative sur le plan clinique, suite à l'administration de la dose préconisée de 300 mg de zidovudine 2 fois par jour, est peu probable.
Élimination
La demi-vie plasmatique terminale, établie dans des études portant sur l'administration intraveineuse de la zidovudine, était de 1,1 heure. La clairance corporelle totale moyenne a été de 27,1 ml/min/kg et le volume de distribution de 1,6 l/kg. La clairance de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, fait indiquant une sécrétion tubulaire importante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants
Chez l'enfant de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine équivaut à celui de l'adulte.
La zidovudine est bien résorbée dans le tractus gastro-intestinal. À toutes les posologies étudiées, la biodisponibilité absolue a été comprise entre 60 et 74% (moyenne 65%).
L'administration répétée de zidovudine en sirop à des doses de 120 et 180 mg/m2 (de la surface corporelle) a déterminé des pics plasmatiques (Cssmax) respectifs de 4,45 µmol/l (soit 1,19 µg/ml) et de 7,7 µmol/l (soit 2,06 µg/ml).
Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination terminale a atteint 1,5 heure environ et la clairance corporelle totale 30,9 ml/min/kg. Le produit a en majeure partie été éliminé sous forme métabolisée de 5'-glucuronide. 29% d'une dose administrée par voie intraveineuse ont été éliminés dans les urines sous forme inchangée et 45% sous forme de glucuronide. La clairance rénale de la zidovudine ayant été nettement plus importante que celle de la créatinine, on admet qu'il existe une sécrétion tubulaire significative.
Les données actuellement disponibles sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le nouveau-né et le jeune nourrisson montrent une glucuronoconjugaison réduite. Il en résulte une plus grande biodisponibilité absolue, une réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie, chez le nourrisson de moins de 14 jours. Chez le nourrisson âgé, la pharmacocinétique semble comparable à celle de l'adulte.
Patients âgés
La pharmacocinétique de la zidovudine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été étudiée.
Grossesse
La pharmacocinétique de la zidovudine a été examinée dans une étude réalisée chez huit femmes se trouvant au dernier trimestre de leur grossesse. Avec l'évolution de la grossesse, aucun indice évoquant une accumulation du principe actif n'a été décelé. La pharmacocinétique correspondait, dans une large mesure, à celle chez la femme non enceinte. Conformément à une transmission passive du principe actif à travers le placenta, les concentrations plasmatiques de zidovudine, établies chez les nouveau-nés à la naissance, correspondaient à celles constatées chez leurs mères à l'accouchement.
Bioéquivalence
L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques/temps (ASC) de Retrovir AZT en sirop s'est révélée bioéquivalente à celle des capsules.
La résorption de Retrovir AZT sirop est un peu plus rapide que celle des capsules, les pics plasmatiques apparaissant en moyenne au bout de 0,5 et 0,8 heure.
En moyenne, les pics plasmatiques (Cssmax) ont atteint pour Retrovir AZT sirop 5,8 µmol/l (soit 1,55 µg/ml) après ajustement de la posologie à 200 mg et, pour les capsules, 4,5 µmol/l (soit 1,2 µg/ml).
Troubles de la fonction rénale
Les patients souffrant d'une insuffisance rénale avancée présentent un pic plasmatique de zidovudine de 50% supérieur à celui des sujets en bonne santé. L'exposition systémique, évaluée d'après l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de zidovudine/temps (ASC), a augmenté de 100%, la demi-vie n'étant pas modifiée de manière significative. L'insuffisance rénale favorise une accumulation prononcée du métabolite principal (glucuronide), mais il semble que cela ne provoque pas de toxicité. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont aucune influence notable sur l'élimination de la zidovudine, mais font augmenter celle du métabolite glucuronoconjugué (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction hépatique
Les informations limitées concernant des patients atteints de cirrhose hépatique suggèrent une accumulation de la zidovudine possible, liée à la diminution de la glucuronoconjugaison, chez les insuffisants hépatiques. Une réduction de la posologie peut être nécessaire. Ces données ne sont cependant pas suffisantes pour permettre de proposer une posologie précise (voir «Posologie/Mode d'emploi»).