Procinétique gastro-intestinal 

Composition

Principe actif: cisapride.

Prepulsid comprimés à 5 mg.

Prepulsid comprimés à 10 mg.

Prepulsid comprimés à 20 mg.

Prepulsid suspension à 1 mg/ml; aromatisants; saccharose; conserv.: E 216, E 218.

Propriétés/Effets

Chez l'animal, Prepulsid entraîne une augmentation sélective de la libération physiologique d'acétylcholine dans le plexus d'Auerbach et favorise la propulsion du bol alimentaire dans le tube digestif. Des études in vitro ont montré que Prepulsid est un agoniste des récepteurs (5-HT4) de la sérotonine. In vitro, Prepulsid n'exerce pas d'action directe sur les récepteurs muscariniques ou nicotiniques et n'inhibe pas l'acétylcholinestérase. Prepulsid n'a aucun effet sur la sécrétion gastrique et les chémorécepteurs bulbaires chez l'homme, mais il peut dans de très rares cas avoir une influence sur la prolactinémie.
Prepulsid renforce le péristaltisme oesophagien et augmente le tonus du sphincter inférieur de l'oesophage, diminuant ainsi le reflux gastro-oesophagien et améliorant l'évacuation du contenu de l'oesophage.
Prepulsid peut exercer une influence favorable sur l'atonie gastrique; il augmente le péristaltisme gastrique, la coordination antro-duodénale ainsi que la motilité du grêle et accélère le transit intestinal (augmentation de l'activité propulsive de l'intestin).
Prepulsid accélère la vidange gastro-duodénale et diminue ainsi le reflux duodéno-gastrique.
Il abaisse également le seuil du relâchement réflexe du sphincter anal interne.
Prepulsid provoque une diminution du volume de la vésicule biliaire après le jeûne nocturne. De plus, il induit une accélération du remplissage de la vésicule après un repas.
Des études électrophysiologiques in vivo et in vitro ont montré que le cisapride a un effet de blocage sur les canaux potassiques des myocytes. Ce qui peut prolonger la repolarisation cardiaque et entraîner un allongement de l'intervalle QT.
Prepulsid n'exerce aucune influence sur la psychomotricité, la tension artérielle, la fréquence respiratoire, la température corporelle, le poids et n'a pas d'effet antihémostatique.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le cisapride est rapidement absorbé chez l'homme. Son effet commence à se manifester au bout de 30-60 minutes; le pic plasmatique est atteint en l'espace de 1-2 heures. Les taux sanguins les plus élevés sont atteints quand le médicament est pris 15 minutes avant un repas.
La biodisponibilité absolue du cisapride oral est de 40% environ. Aux doses de 5-20 mg, l'élévation des taux plasmatiques est proportionnelle.

Distribution
Le cisapride possède une très forte affinité pour les protéines plasmatiques, le taux de liaison s'élevant à 97,5%. Le volume de distribution est de 1,9 l/kg; le cisapride possède une forte affinité (concentration au moins 10 fois plus élevée que dans le plasma) pour les organes cibles tels que l'estomac, le grêle, le côlon et le pancréas, de même que pour le foie et les reins. A la posologie de 5 mg 3×/jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre oscillent entre 10-20 ng/ml (avant la prise matinale) et 30-60 ng/ml (le soir); à la posologie de 10 mg 3×/jour, elles varient entre 20-40 ng/ml et 50-100 ng/ml. Chez l'enfant en bas âge, les taux plasmatiques se situent dans les mêmes limites à la posologie de 0,1-0,2 mg/kg 3×/jour. La pharmacocinétique et l'état d'équilibre ne sont pas influencés par la durée du traitement. Le cisapride ne passe qu'en très faible quantité dans le lait maternel.

Métabolisme
La voie de décomposition métabolique prinicipale du cisapride passe par le cytochrome P450 3A4. Le cisapride est essentiellement métabolisé par N-désalkylation oxydative et hydroxylation aromatique. Il est soumis à un métabolisme de premier passage.

Elimination
La substance est excrétée presque exclusivement sous forme de métabolites dans l'urine et les selles en quantités à peu près égales. La demi-vie d'élimination (t1/2β) est de 10 heures mais peut atteindre environ 18 heures chez le patient âgé ou cirrhotique.

Indications/Possibilités d'emploi

Gastroparésie idiopathique ou secondaire (associée à une neuropathie diabétique, une vagotomie ou une gastrectomie) qui se manifeste surtout par une satiété précoce, une perte de l'appétit, des nausées et des vomissements. En cas d'administration à long terme, l'efficacité de Prepulsid doit être objectivée par des examens appropriés.
Pseudo-obstruction intestinale grave chronique.
Dans chaque indication il faut tenir compte du risque d'arythmies rares.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle

Adultes
Selon le type d'affection: 15 à 40 mg de Prepulsid/jour en 2 à 4 prises sous forme de comprimés ou de suspension orale (la mesurette jointe au flacon de 200 ml peut contenir 5 ml, soit 5 mg).
Les posologies suivantes sont recommandées:

Gastroparésie: 10 mg 3-4×/jour (15 min avant chacun des trois repas et au coucher) ou 20 mg 2×/jour (15 min avant le petit déjeuner et au coucher) pendant 4-12 semaines ou plus.

Comprimés
Les comprimés de Prepulsid doivent être pris avec un peu de liquide (à l'exception du jus de pamplemousse, voir «Interactions»).

Enfants
L'efficacité clinique et la tolérance de Prepulsid ne sont pas prouvées chez les enfants. Il est important de respecter la posologie recommandée. Celle-ci ne doit en aucun cas être dépassée.

Enfants pesant entre 25 et 50 kg
Jusqu'à un maximum de 5 mg 4×/jour. Les comprimés ou la suspension peuvent être utilisés. Une mesurette pleine du flacon à 200 ml ou une pipette pleine du flacon à 100 ml contient 5 ml, c'est-à-dire 5 mg.

Petits enfants et enfants pesant moins de 25 kg
Pas plus de 0,2 mg/kg de poids corporel 3-4×/jour en moyenne. La suspension convient le mieux à cette catégorie de patients.
Le flacon de Prepulsid suspension est pourvu d'une fermeture de sécurité pour enfants et peut s'ouvrir de la façon suivante: Appuyer sur le bouchon en plastique et tourner en même temps dans le sens contraire aux aiguilles d'une montre.
La suspension en flacon de 100 ml est spécialement destinée à l'usage pédiatrique. La pipette jointe à l'emballage permet un dosage précis en fonction du poids corporel. La suspension sera prise de préférence dans un peu de liquide (eau ou thé) 15 minutes avant les repas.
Agiter le flacon avant l'emploi.

Posologies spéciales
En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, il est recommandé de réduire la dose journalière de moitié.
Chez le patient âgé, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont généralement plus élevées vu que la demi-vie d'élimination est légèrement plus longue. Les doses thérapeutiques sont à peu près les mêmes que pour le patient plus jeune.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Il faut tenir compte des contre-indications suivantes (voir aussi les chapitres «Interactions» et «Précautions»):
Traitement oral ou parentéral concomitant par des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 comme:
- les antimycosiques azolés;
- les antibiotiques macrolides;
- les inhibiteurs de la protéinase du VIH;
- la néfazodone.
Allongement acquis de l'intervalle QT, comme il apparaît en cas de traitement concomitant par des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT (antiarythmiques IA, III et autres médicaments: voir chapitre «Interactions»), hypokaliémie ou hypomagnésémie connue, bradycardie importante cliniquement. Intervalle QT long congénital connu ou syndrome du QT long congénital dans l'anamnèse familiale.
Il ne faut pas appliquer le cisapride chez les patients qui ont un intervalle QTc de >450 msec.
Chez les prématurés (âge gestationnel moins de 36 semaines) jusqu'à 3 mois après la naissance.
Hypersensibilité connue à l'un des composants.

Précautions
Les patients présentant, ou supposés présenter, l'un des facteurs de risque d'arythmie cardiaque suivants devraient subir un examen médical approfondi avant d'être traités par le cisapride et le bénéfice escompté du traitement devrait être bien pesé par rapport aux risques potentiels:
- maladies cardiaques importantes dans l'anamnèse (y compris arythmies ventriculaires sérieuses, bloc atrio-ventriculaire de 2ème ou 3ème degré, pathologies du noeud sinusal, infarctus, cardiopathies ischémiques);
- mort subite dans l'anamnèse familiale;
- insuffisance rénale (surtout en cas de dialyse chronique);
- maladies pulmonaires obstructives sérieuses et défaillance respiratoire.
- risques de variations du taux des électrolytes, comme elles ont été observées chez les patients qui prennent des diurétiques provoquant une élimination potassique ou en rapport avec l'administration d'insuline dans les phases aiguës, ou chez les patients qui ont des vomissements et/ou diarrhées persistants;
- insuffisance hépatique grave.
Chez ces patients, il faut effectuer les examens suivants avant le début du traitement: ECG, électrolytes sériques (potassium et magnésium), fonction rénale. Le cisapride ne devrait être utilisé qu'après évaluation du bénéfice en relation avec les risques éventuels, et sous un contrôle médical approprié.
Il ne faut pas appliquer le cisapride chez les patients qui ont un intervalle QTc de >450 msec ou des troubles électrolytiques non résolus (voir «Contre-indications»).
La prudence s'impose dans les cas où un renforcement de la motilité gastro-intestinale pourrait avoir des effets négatifs.
Chez les patients âgés, les taux plasmatiques en état d'équilibre sont généralement un peu plus élevés, parce que la demi-vie d'élimination est légèrement prolongée. Les doses thérapeutiques sont cependant à peu près les mêmes que chez les patients jeunes (cf. «Posologies spéciales»).
Prepulsid n'influence pas les fonctions psychomotrices et ne provoque pas de sédation ni de fatigue. En revanche, il peut accélérer l'absorption de substances à action centrale telles que les sédatifs et l'alcool. Les patients qui prennent l'une de ces substances parallèlement au traitement devront être prudents s'ils exercent une activité requérant une attention soutenue.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C. L'expérimentation animale n'a pas révélé d'effets tératogènes. Une étude démographique chez 129 femmes enceintes n'a montré aucune augmentation du risque d'anomalies foetales. Malgré tout, il convient de bien peser les avantages et les risques d'un tel traitement au cours d'une grossesse, surtout pendant le premier trimestre.
Bien que la quantité de Prepulsid éliminée dans le lait maternel soit minime, la prise de ce médicament est déconseillée aux femmes qui allaitent.

Effets indésirables

De rares cas d'arythmies cardiaques graves, comme la tachycardie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire, les torsades de pointes et les allongements du QT fatals, ont été observés. Chez une grande partie de ces patients, on pouvait supposer une interaction avec la médication concomitante, y compris les substances inhibant le cytochrome P450 3A4, et/ou ces patients présentaient des maladies cardiaques préexistantes ou des facteurs de risque d'arythmies (voir «Limitations d'emploi» et «Interactions»). Chez quelques patients isolés, aucun des facteurs de risque indiqués n'a pu être identifié.
En raison de l'action pharmacologique du produit, des troubles passagers tels que crampes abdominales, borborygmes et diarrhée peuvent survenir. Il est recommandé de réduire de moitié la dose par prise lorsque les crampes abdominales surviennent après la prise de Prepulsid 20 mg.
En cas de diarrhée, en particulier chez les enfants, il est conseillé de réduire la dose.
Occassionellement on a rapporté des réactions d'hypersensibilité (comme rash, urticaire, prurit, angiooedème), de brefs accès de céphalées peu prononcées ou d'obnubilation de même qu'une pollakisurie dose-dépendante.
Des anomalies réversibles de la fonction hépatique, avec ou sans cholestase, ont été observées dans quelques cas. Des cas isolés de gynécomastie et galactorrhée sont également connus, dont l'incidence dans des études de tolérance postmarketing à large échelle (<0,1%) n'est pas supérieure à celle déclarée dans la population en général. Mais aucune relation causale avec Prepulsid n'a pu être mise en évidence.
Des effets centraux tels que crises convulsives et troubles extrapyramidaux se sont produits dans des cas isolés.

Interactions

L'accélération de la vidange gastrique par le Prepulsid peut modifier l'absorption d'un certain nombre de médicaments (comme benzodiazépines, anticoagulants, paracétamol, antagonistes H2), p.ex. en la ralentissant au niveau de l'estomac et en l'accélérant au niveau du grêle. C'est la raison pour laquelle le temps de coagulation peut être légèrement plus long chez les patients sous anticoagulants oraux. Il est recommandé de vérifier ce paramètre dans les premiers jours après le début et dans les premiers jours après la fin du traitement au Prepulsid pour être en mesure de corriger la posologie de l'anticoagulant s'il le faut. L'effet sédatif des benzodiazépines ou de l'alcool peut s'en trouver temporairement renforcé.
La voie de décomposition métabolique principale du cisapride passe par le cytochrome P450 3A4. L'administration orale ou parentérale concomitante de médicaments qui inhibent cette enzyme peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du cisapride et augmenter le risque d'allongements du QT et d'arythmies cardiaques, y compris les tachycardies ventriculaires, les fibrillations ventriculaires et les torsades de pointes.
En conséquence, l'emploi du cisapride avec ces substances est contre-indiqué. Les plus importantes sont:
- les antimycosiques azolés (comme le kétoconazole, l'itraconazole, le miconazole et le fluconazole);
- les antibiotiques macrolides comme l'érythromycine, la clarithromycine ou la troléandomycine;
- les inhibiteurs de la protéinase du VIH (des études in vitro laissent supposer que le ritonavir et l'indinavir inhibent fortement le cytochrome P450 3A4, tandis que le saquinavir ne l'inhibe que faiblement);
- la néfazodone.
Est également contre-indiquée la prise de cisapride pendant un traitement avec des substances qui entraînent un allongement du QT. Par exemple certains antiarythmiques des classes IA (comme la chinidine, le disopyramide et le procaïnamide) et III (comme l'amiodarone et le sotalol); des antidépresseurs tricycliques (comme l'amitryptilline); certains antidépresseurs tétracycliques (comme la maprotiline); certains antipsychotiques (comme la phénothiazine, le pimozide et le sertindole); certains antihistaminiques (comme l'astémizole et la terfénadine); le bépridil, l'halofantrine et la sparfloxacine.
L'administration concomitante de jus de pamplemousse avec le cisapride (environ 50%) augmente la biodisponibilité de ce dernier; la prise concomitante devrait donc être évitée.
La cimétidine provoque une légère élévation des taux plasmatiques du cisapride, ce qui n'a toutefois aucune importance clinique.
Lorsque d'autres médicaments nécessitant un ajustement précis et individuel de la posologie (p.ex. les antiépileptiques) sont administrés en même temps que Prepulsid, un contrôle de leur taux sérique peut s'avérer utile.
L'effet de Prepulsid sur la motilité gastro-intestinale peut être en grande partie neutralisé par des médicaments anticholinergiques.

Surdosage

Symptômes
Les symptômes les plus fréquents sont les crampes abdominales et l'augmentation de la fréquence des exonérations. Les enfants (<1 an) souffrent en outre de somnolence, d'apathie et d'atonie. De rares cas de prolongement du QT et d'arythmies ventriculaires graves ont été observés.

Traitement
En cas de surdosage, il est recommandé d'administrer du charbon activé et de placer ensuite le patient sous surveillance médicale. Il est recommandé d'examiner le patient à la recherche d'un éventuel syndrome du QT long, de facteurs pouvant prédisposer à une torsade de pointes, comme par ex. des troubles électrolytiques (surtout hypokaliémie et/ou hypomagnésémie) et une bradycardie.

Remarques particulières

Conservation
Conserver Prepulsid à température ambiante (15-25 ºC).
Observer la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Numéros OICM

49051, 49052.

Mise à jour de l'information

Juillet 2000.
RL88