Propriétés/Effets

Code ATC
B03XA01
Mécanisme d'action
L'érythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique produite essentiellement par le rein en réaction à une hypoxie. Elle est le régulateur clé de la production d'érythrocytes. L'EPO intervient dans toutes les phases de la maturation érythroïde et agit surtout au niveau des cellules précurseurs érythroïdes. Après liaison de l'EPO à ses récepteurs à la surface cellulaire, des voies de signalisation sont activées qui agissent sur l'apoptose et stimulent la prolifération des cellules érythroïdes. L'EPO humaine recombinante (époétine alfa) exprimée dans des cellules ovariennes de hamster chinois a une séquence de 165 aminoacides identique à la séquence d'acides aminés de l'EPO humaine contenue dans l'urine. Les examens fonctionnels ne permettent pas de distinguer les deux formes. Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine est de 32'000 à 40'000 daltons.
Pharmacodynamique
Les réactions pharmacodynamiques à l'époétine alfa sans albumine sérique humaine (ASH), les modifications en pourcents du nombre de réticulocytes, du taux d'hémoglobine et du nombre total d'érythrocytes ainsi que l'aire sous la courbe (ASC) de ces paramètres pharmacodynamiques étaient similaires pour les deux schémas de dosage (de 150 UI/kg s.c. 3× par semaine à 40'000 UI/ml s.c. 1× par semaine).
Les produits stimulant l'érythropoïèse sont des facteurs de croissance, qui stimulent principalement la production d'érythrocytes. Les récepteurs de l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de différentes cellules tumorales.
Efficacité clinique
Insuffisance rénale chronique
Des études cliniques ont examiné les effets de l'époétine alfa dans le traitement d'une anémie et le maintien de l'hématocrite dans la plage de concentrations de 30–36% chez des patients anémiques adultes atteints d'insuffisance rénale chronique (chronic renal failure = CRF) et dialysés ou non encore assujettis à la dialyse.
Dans des études cliniques, environ 95% des patients qui avaient reçu des doses initiales situées entre 50 et 150 UI/kg 3× par semaine ont réagi par une hausse cliniquement significative de l'hématocrite. Au bout d'environ deux mois, pratiquement tous les patients n'avaient plus besoin de transfusion. Sitôt que la plage de valeurs cibles pour l'hématocrite a été atteinte, la dose d'entretien a été ajustée individuellement chez chaque patient.
Dans les trois plus grandes études cliniques chez des patients adultes dialysés, la dose d'entretien moyenne pour le maintien d'un hématocrite de 30–36% était d'environ 75 UI/kg 3× par semaine.
Dans une étude multicentrique en double aveugle et contrôlée par placebo sur la qualité de vie de patients insuffisants rénaux chroniques et hémodialysés, une évaluation de la fatigue, des symptômes physiques, des relations sociales et de la dépression («Kidney Disease Questionnaire») a montré des améliorations cliniquement et statistiquement significatives par rapport au groupe placebo chez les patients traités par l'époétine alfa après six mois de traitement. En outre, des patients du groupe traité par l'époétine alfa ont été inclus dans une étude d'extension ouverte qui a montré le maintien des améliorations de la qualité de vie pendant 12 mois supplémentaires.
Des analyses post-hoc récapitulatives d'études cliniques avec des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) ont été réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique (patients assujettis à la dialyse et non assujettis à la dialyse, diabétiques et non diabétiques). Une tendance à l'augmentation du risque de mortalité globale et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires a été observée à des doses cumulées d'ASE plus élevées, indépendamment du statut de dialysé ou de diabétique des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Adultes atteints d'insuffisance rénale et non encore assujettis à la dialyse
Dans les études cliniques chez des patients insuffisants rénaux chroniques non hémodialysés qui étaient traités par l'époétine alfa, la durée moyenne de traitement était de presque cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par l'époétine alfa comme les patients dialysés. Les patients insuffisants rénaux chroniques non hémodialysés présentaient une hausse dose-dépendante et durable de l'hématocrite quand l'époétine alfa était administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Des taux similaires de hausse de l'hématocrite étaient observés pour les deux modes d'administration de l'époétine alfa. Les données montraient en plus un maintien pendant jusqu'à six mois d'un hématocrite de 36–38% par des doses d'époétine alfa de 75–150 UI/kg par semaine.
Dans une étude réalisée avec un intervalle posologique plus long pour Eprex (une fois par semaine, une fois toutes les 2 semaines), certains patients avec un intervalle posologique plus long n'ont pas pu maintenir des concentrations suffisantes d'hémoglobine et ont atteint les critères d'exclusion figurant dans le protocole en lien avec l'hémoglobine (0% dans le groupe une fois par semaine, 3,7% dans le groupe une fois toutes les deux semaines).
Une étude prospective randomisée (CHOIR) a examiné 1432 patients anémiques insuffisants rénaux chroniques non dialysés. Les patients ont été randomisés à un traitement par l'époétine alfa visant soit un taux d'hémoglobine de 13,5 g/dl (plus élevé que la valeur cible recommandée), soit un taux de 11,3 g/dl. Un événement cardiovasculaire sévère (décès, infarctus du myocarde, AVC ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18%) des 715 patients dans le groupe ayant le taux d'hémoglobine plus élevé, contre 97 (14%) des 717 patients dans le groupe ayant le taux d'hémoglobine plus bas (rapport de risque [Hazard Ratio]: 1,3, IC à 95%: 1,0–1,7, p= 0,03).
Traitement de patients avec anémie induite par la chimiothérapie (anémie tumorale)
L'époétine alfa a été examinée dans des études cliniques chez des patients cancéreux anémiques adultes, porteurs de tumeurs lymphoïdes ou solides et traités par différents schémas de chimiothérapie à base ou non de platine. Dans ces études, l'époétine alfa a été administrée trois fois par semaine (tiw) et une fois par semaine, respectivement. Après le premier mois de traitement, des patients cancéreux anémiques présentaient une hausse de l'hémoglobine et leur besoin de transfusions sanguines avait diminué. Dans certaines études, la phase en double aveugle était suivie d'une phase ouverte dans laquelle tous les patients recevaient l'époétine alfa et on pouvait observer un effet continu.
Les observations dont on dispose s'inscrivent en faveur d'une réponse hématopoïétique à l'époétine alfa similaire à la réponse observée chez les patients porteurs de tumeurs non myéloïdes hématologiques ou solides et les patients avec ou sans infiltration de la moelle osseuse. Dans les études sur la chimiothérapie, ce traitement a révélé une intensité comparable dans le groupe époétine alfa et le groupe placebo. En effet, l'aire sous la courbe des granulocytes neutrophiles en fonction du temps était similaire chez les patients traités par l'époétine alfa et les patients sous placebo. En outre, la proportion de patients dont le nombre absolu de neutrophiles est tombé sous 1'000 et 500/µl était également similaire dans le groupe de patients traités par l'époétine alfa et le groupe placebo.
Dans une étude prospective randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo incluant 375 patients anémiques atteints de diverses tumeurs non myéloïdes et recevant une chimiothérapie dépourvue de platine, on a observé une diminution significative des conséquences de l'anémie (telles que fatigue, diminution des performances et du niveau d'activité), mesurée sur les échelles suivantes: échelle générale Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An), échelle de fatigue FACT-An et Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Une étude randomisée, ouverte et multicentrique a inclus 2098 femmes anémiques atteintes d'un cancer du sein métastatique et recevant une chimiothérapie de première ou de deuxième ligne. Il s'agissait d'une étude de non-infériorité conçue pour exclure une augmentation de 15% du risque de progression tumorale ou de décès sous époétine alfa plus traitement standard (SOC, Standard of Care) par rapport au SOC seul. Le critère d'évaluation principal, à savoir la survie sans progression (PFS) médiane selon l'évaluation de la progression de la maladie par l'investigateur, a été de 7,4 mois dans les deux bras, avec 841 événements (80%) dans le groupe époétine plus SOC contre 818 événements (78%) dans le groupe ayant bénéficié du SOC seul (HR 1,09, intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,99–1,20). Cela signifie que l'objectif de l'étude, la «non-infériorité», n'a pas été atteint et qu'il y a eu une augmentation du risque de progression de la maladie ou de décès de 9% dans le groupe époétine alfa plus SOC. La PFS médiane, selon l'évaluation de la progression de la maladie par le comité de revue indépendant (visant à évaluer la cohérence des résultats), a été de 7,6 mois dans les deux bras (HR 1,03, IC à 95%: 0,92–1,15). À la clôture de la phase clinique de l'étude, 1337 décès avaient été rapportés. La survie médiane globale a été de 17,2 mois dans le groupe traité par l'époétine alfa plus SOC contre 17,4 mois dans le groupe ayant bénéficié du SOC seul (HR 1,06, IC à 95%: 0,95–1,18). Cela correspond à une augmentation du risque de mortalité de 6% dans le groupe époétine alfa plus SOC. Par ailleurs, significativement plus de patientes ont souffert d'événements thrombotiques dans le bras époétine alfa (2,8% contre 1,4% selon l'évaluation d'un comité d'arbitrage). Significativement moins de patientes ont reçu des transfusions d'érythrocytes dans le bras époétine alfa plus SOC (5,8% contre 11,4%). Lors de l'analyse finale, 1635 décès avaient été rapportés. La survie médiane globale était de 17,8 mois dans le groupe sous époétine alfa plus SOC contre 18,0 mois dans le groupe sous SOC seul (HR 1,07, IC à 95%: 0,97-1,18). Le temps médian jusqu'à la progression (TTP), basé sur une progression de la maladie (PD) évaluée par l'investigateur, était de 7,5 mois dans le groupe sous époétine alfa plus SOC et de 7,5 mois dans le groupe sous SOC (HR 1,099, IC à 95%: 0,998-1,210). Le TTP médian, basé sur une PD évaluée par le comité de revue indépendant, était de 8,0 mois dans le groupe sous époétine alfa plus SOC et de 8,3 mois dans le groupe sous SOC (HR 1,033, IC à 95%: 0,924-1,156).
Les rapports de certaines études ayant utilisé Eprex en dehors des recommandations admises (taux cible d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl et/ou pas de chimiothérapie) sont sujets à caution (voir «Mises en garde et précautions»). Dans l'ensemble, les faits, y compris les résultats de méta-analyses et les expériences cliniques issues d'études contrôlées sur des produits stimulant l'érythropoïèse, continuent de plaider pour un rapport risque-bénéfice favorable de l'emploi de produits stimulant l'érythropoïèse chez des patients atteints d'anémie induite par la chimiothérapie si ces produits sont utilisés conformément aux directives de prescription et d'utilisation figurant dans cette information professionnelle.