Pharmacocinétique

Absorption
Le paracétamol est résorbé rapidement et complètement au niveau du tractus gastro-intestinal. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 minutes à 2 heures au maximum.
La pseudoéphédrine est également résorbée rapidement et complètement au niveau du tractus gastro-intestinal.
Le dextrométhorphane est résorbé rapidement et presque complètement au niveau du tractus intestinal après administration orale. Sa concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 3 heures.
Distribution
Le paracétamol est distribué de façon pratiquement homogène dans la plupart des liquides corporels. Le volume de distribution est d'environ 1,3 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques est faible (<20%); en revanche, en cas de surdosage, elle est de 50 %.
Il n'existe aucune donnée sur la distribution de la pseudoéphédrine. La pseudoéphédrine traverse les barrières hémato-encéphalique et placentaire.
Il n'existe pas de données quantitatives sur la distribution du dextrométhorphane et du dextrorphane, mais on sait que ces deux substances sont résorbées dans le SNC. Jusqu'à présent, aucune liaison aux protéines plasmatiques n'a été mise en évidence. Le dextrométhorphane et ses métabolites passent en faibles quantités dans le lait maternel; en revanche, on ignore s'ils passent la barrière placentaire.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé dans le foie et suit 2 voies métaboliques majeures: il est excrété dans l'urine sous forme glucuroconjuguée (60-80 %) ou sulfoconjuguée (20-40 %). Une petite fraction (moins de 4 %) est oxydée via le cytochrome P450 et transformée en un métabolite supposé être hépatotoxique. Il est normalement détoxiqué par conjugaison avec le glutathion. La capacité de conjugaison n'est pas modifiée chez le(la) patient(e) âgé(e).
La pseudoéphédrine n'est pas transformée par la monoamine oxydase. Environ 90 % sont excrétés sous forme inchangée par voie urinaire.
Le dextrométhorphane est soumis à un fort effet de premier passage dans le foie. Le dextrorphane, métabolite actif, peut déjà être mis en évidence dans le plasma environ 15 minutes après la prise orale de dextrométhorphane. Les concentrations plasmatiques maximales de dextrorphane sont atteintes au bout de 2 à 3 heures. Le dextrométhorphane est métabolisé via l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 selon une cinétique de saturation. Après O-déméthylation et N-déméthylation, les principaux métabolites sont le dextrorphane ainsi que son glucuronide inactif et son ester sulfate. Autres métabolites: le méthoxy-méthorphinane et l'hydroxy-méthorphinane.
Élimination
La demi-vie d'élimination du paracétamol après administration orale varie entre 2 et 2½ heures. En l'espace de 24 heures, 85–100 % sont éliminés. Le paracétamol est excrété par voie rénale. Il ne passe pas dans la bile et seulement dans une faible mesure dans le lait maternel.
La demi-vie de la pseudoéphédrine est de plusieurs heures et dépend de l'acidité du milieu: à pH urinaire 5,6-6, des demi-vies d'élimination de 5 à 8 heures ont été mesurées; à pH 8, elles ont atteint 9 à 15 heures.
Le dextrométhorphane et ses métabolites sont excrétés majoritairement dans l'urine. Les demi-vies d'élimination du dextrométhorphane, et donc également du dextrorphane, dépendent de la dose ingérée et du phénotype CYP2D6 du patient (voir plus loin); elles augmentent à mesure qu'augmente la durée d'utilisation. Ainsi, la demi-vie d'élimination du dextrométhorphane varie fortement. Dans une étude, elle n'était pas mesurable chez les métaboliseurs rapides sans blocage métabolique, tandis qu'elle était de 40 heures et plus chez d'autres sujets. Cela indique un important effet de premier passage.
Cinétique pour certains groupes de patients
Paracétamol
Troubles de la fonction hépatique
Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, la demi-vie plasmatique du paracétamol n'est pratiquement pas modifiée. Chez les insuffisants hépatiques sévères, elle est toutefois considérablement prolongée. Des études cliniques avec le paracétamol oral ont mis en évidence, par des concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints d'affections hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique élevée du paracétamol a été associée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une affection hépatique. Le paracétamol est contre-indiqué en cas d'affection hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1 qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée pour les préparations contenant uniquement du paracétamol, la demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Il n'est cependant pas nécessaire d'adapter la posologie chez cette population pour les préparations contenant uniquement du paracétamol, car les glucuronides et conjugués sulfates ne sont pas toxiques.
Pretuval grippe et refroidissement (association médicamenteuse fixe) est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Chez les dialysés, la demi-vie après administration de doses thérapeutiques de paracétamol peut être réduite de 40-50 %.
Patients âgés
La demi-vie du paracétamol peut être prolongée chez les personnes âgées et être associée à une diminution de la clairance du médicament. Un ajustement de la dose n'est normalement pas nécessaire.
Dextrométhorphane
Le métabolisme et l'élimination du dextrométhorphane sont fortement ralentis chez les patients présentant un déficit en CYP2D6. En raison d'un polymorphisme génétique, 10 à 15 % de la population font partie des sujets à métabolisme lent (type débrisoquine).
En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, il faut également s'attendre à une élimination ralentie du dextrométhorphane.
Pseudoéphédrine
Insuffisance rénale: il faut s'attendre à des taux sanguins élevés en cas d'insuffisance rénale. La toxicité de la pseudoéphédrine a été observée chez des patients présentant des affections rénales terminales.