Composition

Principes actifs
Ganciclovirum
Excipients
Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique
1 flacon-ampoule de 500 mg contient 45,05 mg équivalent à 1,96 mmol de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Cymevene est indiqué dans le traitement des infections à CMV qui compromettent le pronostic vital ou la vision des immunodéprimés. De telles infections sont notamment la rétinite, la colite, la pneumonie et d’autres atteintes viscérales, ou encore une infection systémique sans lésion viscérale établie. L’efficacité et la tolérance de Cymevene n’ont été démontrées qu’en présence d’infections sévères à CMV et non lors de maladies à CMV congénitales ou néonatales, pas plus que lors d’infections à CMV chez le patient non immunodéprimé.
Cymevene est indiqué dans la prévention des maladies à CMV après transplantation cardiaque, pulmonaire et cœur-poumon.
Afin de confirmer le diagnostic étiologique, il convient de faire pratiquer les tests biologiques appropriés (culture, mise en évidence d’antigènes, etc.). Si une rétinite est suspectée, le diagnostic doit être confirmé par la présence de lésions typiques de la rétine avec culture positive dans le sang, l’urine ou d’autres prélèvements. Le diagnostic d’une infection à CMV ne doit pas uniquement reposer sur la présence d’anticorps ou de lésions histologiques telles que des inclusions virales dans un échantillon de biopsie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Traitement initial
Adultes: chez les patients dont la fonction rénale est normale, 5 mg par kg en perfusion i.v. pendant une heure toutes les 12 heures (10 mg/kg/jour) pendant 14 à 21 jours.
Traitement d’entretien
Adultes: chez les patients dont le système immunitaire demeure affaibli et qui sont donc exposés à un risque de rechute, une dose de 6 mg/kg/jour peut être administrée 5 jours par semaine.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale doivent recevoir, en fonction de la clairance de la créatinine, les doses indiquées dans le tableau suivant:

La clairance de la créatinine se calcule de la manière suivante:
Hommes:
Femmes:
ClCr = 0,85 x valeur chez l’homme
Etant donné qu’une adaptation de la posologie est recommandée chez l’insuffisant rénal, il convient de contrôler soigneusement le taux sérique ou la clairance de la créatinine.
Les données recueillies chez des patients dialysés montrent que le taux plasmatique de ganciclovir est abaissé de 50% environ après hémodialyse.
Patients présentant une leucopénie, une neutropénie sévère, une anémie ou une thrombopénie
Granulopénie (neutropénie), anémie, thrombopénie, dépression médullaire et anémie aplasique ont été observées chez des patients traités par le ganciclovir.
Le traitement ne doit pas être instauré lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/ml, le nombre de thrombocytes inférieur à 25’000/ml ou le taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Patients âgés
L'efficacité et la tolérance de Cymevene n'ont pas été déterminées chez les patients âgés.
Les personnes gériatriques étant souvent atteints d’une insuffisance rénale, ne leur administrer le ganciclovir qu'après avoir pris connaissance de leur bilan rénal (voir «Instructions posologiques particulières: Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
Pédiatrie
Le ganciclovir n’est pas homologué pour le traitement des patients pédiatriques de moins de 18 ans, faute d’expérience clinique (voir «Mises en garde et précautions»).
La sécurité et l’efficacité du ganciclovir n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques ainsi que dans le traitement des infections à CMV congénitales et néonatales. L’utilisation du ganciclovir en pédiatrie requiert une prudence extrême en raison du potentiel de carcinogénicité et de toxicité de reproduction à long terme. Le bénéfice éventuel du traitement doit l’emporter sur les risques encourus (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Mode d’administration
Ne pas administrer en injection intraveineuse rapide, car la toxicité de Cymevene pourrait s'en trouver accrue par suite de concentrations plasmatiques excessives.
L’injection intramusculaire ou sous-cutanée peut entraîner une sévère irritation tissulaire en raison du pH élevé (9 - 11) de la solution de Cymevene.

Contre-indications

Cymevene est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au ganciclovir, au valganciclovir ou à l’un des excipients.
En cas de neutropénie (< 500/µl) et/ou de thrombopénie (< 25’000/µl), Cymevene ne doit pas être administré.
Pendant la grossesse et l'allaitement ainsi que chez l'homme désireux d'avoir un enfant, Cymevene est contre-indiqué.

Mises en garde et précautions

Allergie croisée
Compte tenu de la similarité de la structure chimique du ganciclovir, de l’aciclovir et du penciclovir, une allergie croisée entre ces substances est possible. La prudence est donc recommandée lorsque Cymevene est prescrit à des patients présentant une hypersensibilité connue à l’aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues le valaciclovir et le famciclovir).
En raison de sa toxicité relativement élevée, le ganciclovir ne doit être utilisé que dans les cas d’infections à CMV sévères, et pas lors d’autres maladies virales. Le personnel soignant qui manipule le ganciclovir doit faire preuve d’une prudence particulière en raison de la cancérogénicité potentielle de la substance.
Mutagénicité, tératogénicité, carcinogénicité, fertilité et contraception
Au cours de l’expérimentation animale, le ganciclovir s’est avéré mutagène, tératogène et cancérogène et a altéré la fertilité. Cymevene doit de ce fait être considéré comme une substance potentiellement tératogène et cancérogène chez l’homme, de nature à provoquer des malformations à la naissance et des affections cancéreuses. Sur la base d’études cliniques et précliniques, Cymevene peut entraîner une inhibition passagère ou permanente de la spermatogenèse (voir «Données précliniques», «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables», «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).
Avant l’instauration d’un traitement par le ganciclovir, les patients doivent donc être avertis des risques éventuels pour l’enfant à naître. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une ou, de préférence, deux méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et au moins 30 jours après la fin de celui-ci. Les hommes sexuellement actifs doivent être informés de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception barrière pendant le traitement par Cymevene et au moins 90 jours après celui-ci (voir «Grossesse, allaitement»).
Myélosuppression
Cymevene doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d’origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients recevant une radiothérapie.
Une neutropénie (< 1000/mm3) est observée chez 38% des patients traités par Cymevene, généralement pendant la première ou la deuxième semaine du traitement initial et avant administration d’une dose cumulée de 200 mg/kg. Le plus souvent, le nombre de leucocytes se normalise en 3 à 7 jours après arrêt du traitement ou réduction de la dose. Etant donné qu’aucun lien n’a été constaté entre la fréquence de la neutropénie et le nombre de leucocytes avant traitement, ce risque ne peut pas être anticipé. La prudence est toutefois de rigueur chez les patients avec antécédents de réaction neutropénique à d’autres médicaments.
Une thrombopénie (< 50’000/mm3) est observée chez 19% des patients. Cette toxicité touche davantage les patients ayant été traités par des immunosuppresseurs que les sidéens. Le risque de thrombopénie est plus élevé lorsque le nombre initial de thrombocytes est inférieur à 100’000/mm3.
Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie, pancytopénie, insuffisance médullaire et anémie aplasique sévères ont été observées chez des patients traités par Cymevene. Le traitement ne doit donc pas être instauré lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/μl, le nombre de thrombocytes inférieur à 25’000/μl ou le taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients avec leucopénie, neutropénie, anémie et/ou thrombopénie sévères, il est recommandé d’envisager un traitement par des facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir «Effets indésirables»).
Pendant le traitement, il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine, y compris le nombre de thrombocytes, chez tous les patients, notamment chez ceux présentant une insuffisance rénale (voir «Effets indésirables, Anomalies biologiques»).
La fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Chez les patients avec insuffisance rénale, une adaptation de la dose est nécessaire en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Utilisation avec d’autres médicaments
Des crises convulsives ont été observées chez des patients prenant l’association imipénem-cilastatine et le ganciclovir. Aussi Cymevene ne doit-il être administré en même temps que l’association imipénem-cilastatine que si le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques encourus (voir «Interactions»).
Tant la zidovudine que Cymevene peuvent entraîner une neutropénie et une anémie. Certains patients ne tolèrent pas l’administration simultanée de ces deux médicaments à pleine posologie (voir «Interactions»).
Etant donné que les concentrations plasmatiques de didanosine peuvent augmenter sous traitement concomitant par Cymevene, l’apparition éventuelle d’effets toxiques de la didanosine doit être étroitement surveillée (voir «Interactions»).
Un traitement simultané par Cymevene et des médicaments connus pour leur effet myélosuppressif ou néphrotoxique peut entraîner un renforcement des effets toxiques (voir «Interactions»).
Etant donné que Cymevene est éliminé par les reins, une hydratation suffisante doit être garantie pendant le traitement.
Les solutions de Cymevene ont un pH élevé (9 – 11) et peuvent provoquer une phlébite et/ou une douleur au site de perfusion. Aussi convient-il de procéder à l’injection dans des veines à débit sanguin permettant une dilution et une distribution rapides de la substance.
Patients âgées
Chez les patients gériatriques, l’efficacité et la tolérance de Cymevene n’ont pas été étudiées, de sorte que le médicament ne doit leur être administré que sous surveillance, en tenant tout particulièrement compte de la fonction rénale.
Pédiatrie
L’innocuité et l’efficacité du ganciclovir n’ont pas été établies en pédiatrie, pas plus que lors d’infections à CMV congénitales ou néonatales. Compte tenu du potentiel toxique pour la reproduction et cancérogène à long terme, l’utilisation du ganciclovir en pédiatrie requiert la plus extrême prudence. Le bénéfice potentiel du traitement doit justifier les risques encourus (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Précautions pour la préparation de la solution de ganciclovir
La solution de ganciclovir doit être préparée avec précaution en raison de son pH élevé (9 – 11) et de son potentiel cancérogène. Il est recommandé de porter des gants de caoutchouc et des lunettes de protection.
En cas de contact accidentel avec le produit, laver soigneusement à l’eau et au savon la zone de peau ou la muqueuse concernée; rincer les yeux à l’eau durant 15 minutes. Par ailleurs, il convient d’appliquer à Cymevene les précautions valant pour les cytostatiques.
Ce médicament contient 45,05 mg de sodium par flacon-ampoule de 500 mg, ce qui équivaut à 2,2525% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Imipénem-cilastatine
Chez des patients ayant pris simultanément le ganciclovir et l’association imipénem-cilastatine, des crises convulsives ont été signalées et une interaction pharmacodynamique entre ces deux substances semble possible. Ces médicaments ne doivent donc être administrés conjointement que lorsque le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions»).
Interactions médicamenteuses potentielles
Les effets toxiques peuvent être renforcés lorsque le ganciclovir est administré en même temps que d’autres médicaments dont on sait qu’ils ont un effet myélosuppressif ou qu’ils compromettent la fonction rénale. Ceux-ci comprennent: analogues nucléosidiques (p. ex. zidovudine, didanosine, stavudine), immunosuppresseurs (p. ex. ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil), principes actifs antinéoplasiques (p. ex. doxorubicine, vincristine, vinblastine, hydroxyurée) et anti-infectieux (p. ex. association triméthoprime/sulfonamide, dapsone, amphotéricine B, flucytosine, pentamidine). L’utilisation de ces substances avec le ganciclovir ne doit donc être envisagée que si le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions, Utilisation avec d’autres médicaments»). Si une administration concomitante est inévitable, les patients doivent être surveillés quant à la survenue d’effets indésirables dont la fréquence est alors accrue.
Zidovudine (AZT)
Tant la zidovudine que Cymevene peuvent entraîner une neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenir en cas d’administration concomitante de ces deux substances. Certains patients peuvent éventuellement ne pas tolérer l’administration simultanée de ces deux médicaments à pleine posologie (voir «Mises en garde et précautions, Utilisation avec d’autres médicaments»).
Didanosine
Les concentrations plasmatiques de didanosine ont été systématiquement accrues lors de l’administration i.v. de ganciclovir. Aux doses de 5 et 10 mg/kg/jour de ganciclovir, l’AUC de la didanosine a augmenté de 38 à 67%, ce qui confirme l’existence d’une interaction pharmacocinétique lors de l’administration concomitante de ces substances. Il n’a pas été constaté d’effet clinique significatif sur les concentrations de ganciclovir. Néanmoins, il convient de surveiller étroitement les patients quant à l’apparition d’effets toxiques de la didanosine (pancréatite, p. ex.) par suite de l’augmentation de ses concentrations plasmatiques en présence de ganciclovir (voir «Mises en garde et précautions»).
Probénécide
L’administration simultanée de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20%), laquelle s’est traduite par une exposition significativement plus élevée au médicament (40%). Ces modifications correspondent à une interaction résultant d’un processus de compétition au niveau de l’excrétion tubulaire rénale. Les patients prenant simultanément du probénécide et Cymevene doivent donc être étroitement surveillés quant à la survenue d’effets toxiques du ganciclovir.
Etant donné que le ganciclovir est éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»), la toxicité peut également être renforcée lorsque Cymevene est administré en même temps que des médicaments susceptibles de diminuer la clairance rénale du ganciclovir et, de ce fait, d’augmenter la concentration de cette substance dans l’organisme. La clairance rénale du ganciclovir peut être inhibée par deux mécanismes: (a) par la néphrotoxicité due à des substances actives telles que le cidofovir ou le foscarnet et (b) par l’inhibition compétitive au niveau de l’excrétion tubulaire rénale active, due par exemple à d’autres analogues nucléosidiques.
Ces médicaments ne doivent donc être utilisés en même temps que le ganciclovir que lorsque le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, Allaitement

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de Cymevene chez la femme enceinte. Chez l’être humain, le ganciclovir passe facilement la barrière placentaire.
Compte tenu de son mécanisme d’action pharmacologique, de la toxicité sur la reproduction et de la tératogénicité observées dans les études chez l’animal réalisées avec le ganciclovir (voir «Données précliniques»), il existe un risque de tératogénicité chez l’être humain.
Grossesse
Cymevene ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si le bénéfice thérapeutique pour la mère l’emporte sur le risque tératogène potentiel pour l’enfant.
L’utilisation sûre de Cymevene pendant le travail et l’accouchement n’a pas été évaluée.
Allaitement
On ignore si chez l’être humain, le ganciclovir passe dans le lait maternel. Les expérimentations réalisées chez l’animal révèlent que le ganciclovir est excrété dans le lait des rates allaitantes. Il est donc vraisemblable que le ganciclovir passe dans le lait maternel et puisse provoquer de graves effets indésirables chez les nourrissons allaités. C’est pourquoi il convient de ne pas allaiter (voir «Contre-indications»).
Femmes et hommes en âge d’avoir des enfants ou de procréer
Fertilité
Dans le cadre d’expérimentations menées chez l’animal, il a été observé que le ganciclovir affecte la fertilité (voir «Données précliniques»). Lors d’une étude clinique, des patients transplantés rénaux ayant reçu Valcyte (une prodrogue de Cymevene) sur une période allant jusqu’à 200 jours pour la prophylaxie du CMV ont été comparés à un groupe témoin ne recevant pas de traitement. Au cours du traitement par Valcyte, la spermatogenèse a été inhibée. Lors du contrôle de suivi environ six mois après l’arrêt du traitement, la densité moyenne des spermatozoïdes chez les patients traités était comparable à celle observée chez les patients du groupe témoin non traité. Chez les patients traités par Valcyte, tous les patients avec une densité normale de spermatozoïdes (n = 7) ainsi que 8 patients sur 13 avec une faible densité de spermatozoïdes au début de l’étude ont présenté un nombre de spermatozoïdes normal après la fin du traitement. Dans le groupe témoin, tous les patients avec une densité normale de spermatozoïdes (n = 6) ainsi que 2 patients sur 4 avec une faible densité de spermatozoïdes au début de l’étude ont présenté une densité normale de spermatozoïdes à la fin de la période de suivi.
Contraception
Avant l’instauration d’un traitement par le ganciclovir, les patientes doivent être averties des risques éventuels pour l’enfant à naître et doivent être informées de la nécessité d’utiliser une, voire de préférence, deux méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et ce, au moins 30 jours après la fin de celui-ci.
Chez l’homme, Cymevene peut entraîner une inhibition passagère ou permanente de la spermatogenèse.
Les hommes sexuellement actifs doivent être informés de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception barrière pendant le traitement par Cymevene et au moins 90 jours après celui-ci (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
Chez les patients recevant Cymevene, des effets indésirables tels que des crises convulsives, une forte fatigue, des vertiges et une confusion peuvent se manifester (voir «Effets indésirables»). De tels effets compromettent la vigilance, notamment lors de la conduite d’un véhicule ou de la commande de machines.

Effets indésirables

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir et il est probable que les effets indésirables du valganciclovir surviennent aussi lors de l’utilisation du ganciclovir. C’est pourquoi les effets indésirables survenus lors de l’utilisation intraveineuse ou orale du ganciclovir (plus disponible) ou de l’utilisation du valganciclovir figurent des effets indésirables.
Chez les patients traités par le ganciclovir/valganciclovir, les effets indésirables les plus sévères et les plus fréquents sont des réactions hématologiques telles que neutropénie, anémie et thrombopénie.
Les fréquences indiquées des effets indésirables proviennent d’une population combinée de patients infectés par le VIH (n=1704) ayant reçu un traitement d’entretien par le ganciclovir (GAN1697, GAN1653, GAN2304, GAN1774, GAN2226, AVI034, GAN041) ou le valganciclovir (WV1537, WV15705). Ne sont pas prises en compte les indications de fréquence pour l’agranulocytose, la granulopénie et la réaction anaphylactique qui sont issues de l’expérience post-commercialisation. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000) et «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les profils de sécurité du ganciclovir/valganciclovir sont globalement concordants chez les patients VIH-positifs et chez les patients transplantés, à l’exception du décollement de la rétine qui n’a été décrit que chez les patients VIH-positifs atteints de rétinite à CMV. Certaines différences existent cependant concernant la fréquence de certaines réactions. Le ganciclovir administré par voie intraveineuse est associé à un plus faible risque de diarrhée que le valganciclovir administré par voie orale. Pyrexie, infections à Candida, dépression, neutropénie sévère (ANC < 500 µl) et réactions cutanées sont rapportées plus fréquemment chez les patients atteints de VIH. Des altérations de la fonction rénale et hépatique sont en revanche rapportées plus fréquemment chez les receveurs d’une greffe d’organe.
Infections et infestations
Très fréquents: Infections à Candida, y compris candidose buccale (22%), infection des voies respiratoires supérieures (16%)
Fréquents: Sepsis (7%), grippe (3%), infection urinaire (2%), cellulite (1%)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: Neutropénie (26%), anémie (20%)
Fréquents: Thrombopénie (7%), leucopénie (4%), pancytopénie (1%)
Occasionnels: Insuffisance médullaire (0,3%)
Rares: Anémie aplasique (0,1%), agranulocytose * (0,02%), granulocytopénie* (0,02%)
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): Taux de prothrombine réduit*
Affections du système immunitaire
Fréquents: Hypersensibilité (1%)
Rares: Réaction anaphylactique* (0,02%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Diminution de l’appétit (12%)
Fréquents: Perte de poids (6%)
Affections psychiatriques
Fréquents: Dépression (7%), état confusionnel (3%), anxiété (3%)
Occasionnels: Agitation (1%), trouble psychotique (0,2%), pensées anormales (0,2%), hallucinations (0,2%)
Affections du système nerveux
Très fréquents: Insomnie (17%)
Fréquents: Insomnie (7%), neuropathie périphérique (6%), vertiges (6%), paresthésie (4%), hypoesthésie (3%), crise convulsive (2%), dysgueusie (1%)
Occasionnels: Tremblements (1%)
Affections oculaires
Fréquents: Décollement de la rétine** (6%), trouble visuel (7%), mouches volantes (4%), douleurs oculaires (3%), conjonctivite (2%), œdème maculaire (1%)
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: Otalgie (1%)
Occasionnels: Surdité (1%)
Affections cardiaques
Occasionnels: Arythmies (0,5%)
Affections vasculaires
Fréquents: Hypotension (2%)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Toux (18%), dyspnée (12%)
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Diarrhée (34%), nausées (26%), vomissements (15%), douleurs abdominales (11%)
Fréquents: Constipation (4%), dyspepsie (5%), flatulence (5%), douleurs épigastriques (5%), ulcération buccale (3%), dysphagie (3%), gonflement abdominal (2%), pancréatite (2%)
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Augmentation des phosphatases alcalines dans le sang (4%), troubles de la fonction hépatique (3%), augmentation de l’aspartate aminotransférase (2%), augmentation de l’alanine aminotransférase (1%)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Dermatite (12%)
Fréquents: Sueurs nocturnes (8%), prurit (5%), éruption (3%), alopécie (1%)
Occasionnels: Sécheresse cutanée (1%), urticaire (1%)
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Dorsalgie (4%), myalgie (4%), arthralgie (3%), spasmes musculaires (3%)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: Insuffisance rénale (3%), réduction de la clairance rénale de la créatinine (2%), augmentation de la créatinine sanguine (2%)
Occasionnels: Insuffisance rénale sévère (1%), hématurie (1%)
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): Insuffisance rénale aiguë*, oligurie*, anurie*
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: Stérilité chez l’homme (0,2%)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Pyrexie (34%), forte fatigue (19%)
Fréquents: Réaction au site d’injection (7%), douleurs (6%), frissons (5%), sensation de malaise (2%), asthénie (2%)
Occasionnels: Douleurs thoraciques (1%)
* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de l’expérience post-commercialisation.
** Un décollement de la rétine n’a été rapporté que dans des études menées chez des patients atteints de sida et traités par Cymevene à cause d’une rétinite à CMV.
Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Neutropénie
Le risque de neutropénie ne peut pas être prédit sur la base du nombre de neutrophiles avant le traitement. La neutropénie apparaît généralement durant la première ou la deuxième semaine du traitement d’induction. La numération des neutrophiles se normalise le plus souvent en 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou une réduction de la dose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Thrombopénie
Le risque de développement d’une thrombopénie est plus élevé chez les patients ayant un nombre de thrombocytes initialement faible (< 100’000/ml). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due à un traitement par des immunosuppresseurs sont exposés à un risque plus élevé de thrombopénie que les patients atteints de sida (voir «Mises en garde et précautions»). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant engager le pronostic vital.
Les anomalies biologiques survenues sous valganciclovir dans les deux études cliniques (n=370) figurent au Tableau 2.
Anomalies biologiques
Les anomalies biologiques documentées chez des patients adultes atteints de rétinite à CMV et chez des patients adultes ayant reçu une greffe d’organe solide, qui ont été traités par le valganciclovir jusqu’au 100e jour après la transplantation, sont mentionnées dans le tableau 2. L’incidence des anomalies biologiques était comparable à celle observée lors d’une prophylaxie prolongée jusqu’à 200 jours chez les patients transplantés rénaux à haut risque.
Tableau 2. Anomalies biologiques

La déclaration d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail de déclaration en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Surdosage de ganciclovir intraveineux
Des rapports issus d’études cliniques et de la pharmacovigilance post-marketing font état de surdosages, parfois d’issue fatale, avec le ganciclovir intraveineux.
Dans certains de ces cas, il n’a pas été mentionné d’effets indésirables. Chez la plupart des patients, un ou plusieurs des effets indésirables suivants ont été observés:
·hématotoxicité: myélosuppression, y compris pancytopénie, insuffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulocytopénie
·hépatotoxicité: hépatite, trouble de la fonction hépatique
·néphrotoxicité: aggravation d’une hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, atteinte rénale aiguë, augmentation du taux de créatinine
·toxicité gastro-intestinale: douleurs abdominales, diarrhée, vomissements
·neurotoxicité: tremblement généralisé, crise convulsive
L’hémodialyse et l’hydratation peuvent abaisser efficacement la concentration plasmatique de ganciclovir chez des patients ayant reçu une surdose de médicament par voie orale (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Surdosage de valganciclovir
Un adulte a présenté une aplasie médullaire létale après avoir pris pendant plusieurs jours une dose au moins 10 fois supérieure à celle recommandée sur la base du degré de son insuffisance rénale (clairance de la créatinine réduite).
Chez des patients ayant reçu une surdose de valganciclovir, l’hémodialyse et l’hydratation peuvent faire baisser efficacement les concentrations plasmatiques de médicament (voir «Cinétique chez certains groupes de patients – Patients dialysés»).

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AB06
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Le ganciclovir est un analogue nucléosidique de la 2’-désoxyguanine; obtenu par voie de synthèse, il inhibe in vitro et in vivo la réplication des Herpesviridae.
Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est d’abord phosphorylé en monophosphate de ganciclovir par la kinase virale UL97. Après nouvelle phosphorylation par des kinases cellulaires, il se forme du triphosphate de ganciclovir, qui est lentement métabolisé à l’intérieur de la cellule. Il a été montré que, dans les cellules infectées par HSV et CMV, cette réaction intervient avec des demi-vies de respectivement 18 et 6 - 24 heures après élimination du ganciclovir extra-cellulaire. Etant donné qu’elle dépend en grande partie de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées.
L’activité virostatique du ganciclovir est due à l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par deux mécanismes:
(a)inhibition compétitive de l’incorporation du triphosphate de désoxyguanosine dans l’ADN par la polymérase de l’ADN viral et
(b)incorporation de triphosphate de ganciclovir dans l’ADN viral, ce qui brise la chaîne d’ADN viral ou ne permet qu’une minime prolongation de cette chaîne d’ADN.
Activité antivirale
Les virus sensibles chez l’homme sont notamment le cytomégalovirus humain (CMV), les virus de l’Herpes simplex 1 et 2 (HSV1 et HSV2), les herpèsvirus humains 6, 7 et 8 (HHV6, HHV7, HHV8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l’hépatite B.
L’activité antivirale (CI50) du ganciclovir à l’égard du CMV in vitro varie de 0,08 µM (0,02 µg/ml) à 14,32 µM (3,58 µg/ml).
Résistance virale
Après une administration prolongée de ganciclovir ou de valganciclovir, des virus peuvent devenir résistants au ganciclovir par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir, ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Les mutations du gène UL97 sont plus précoces et plus fréquentes que les mutations du gène UL54. Les virus contenant des mutations du gène UL97 sont résistants au seul ganciclovir, les substitutions les plus fréquemment décrites en rapport avec une résistance au ganciclovir étant M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Les virus contenant des mutations du gène UL54 peuvent présenter une résistance croisée à d’autres virostatiques qui ciblent la polymérase virale, et vice versa. Les substitutions d’acides aminés dans le gène UL54 qui confèrent une résistance croisée au ganciclovir et au cidofovir sont généralement situées dans les domaines d’exonucléase et la région V, tandis que les substitutions d’acides aminés qui confèrent une résistance croisée au foscarnet sont situées à différents endroits, mais principalement au niveau des régions II (codon 696-742) et III (codon 805-845) et entre ces régions.
Traitement de la rétinite à CMV
Une analyse génotypique du CMV dans des isolats de granulocytes neutrophiles de 148 patients avec rétinite à CMV ayant participé à une étude clinique a montré que 2,2%, 6,5%, 12,8% et 15,3% des isolats étaient porteurs de mutations UL97 après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir. Une résistance phénotypique n’a pas été identifiée, mais le nombre d’isolats de CMV en culture disponibles pour analyse était très restreint.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d’action/Pharmacodynamique»
Efficacité clinique
Traitement de la rétinite à CMV
Des études cliniques avec Valcyte ont été menées chez des patients atteints de sida et présentant une rétinite à CMV. En tant que traitement d’induction de la rétinite à CMV, Valcyte s’est révélé aussi efficace que le ganciclovir administré par voie intraveineuse. Dans une étude ouverte, randomisée et contrôlée, 160 patients atteints de sida et de rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été traités, après randomisation, soit par des comprimés de Valcyte (900 mg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 900 mg une fois par jour pendant 7 jours), soit par une solution intraveineuse de ganciclovir (5 mg/kg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 5 mg/kg une fois par jour pendant 7 jours). L’âge médian était de 39 ans, la valeur initiale médiane de l’ARN du VIH1 de 4,9 log10 et le nombre médian de cellules CD4 de 23 cellules/mm3. La détermination de la progression de la rétinite à CMV par examen anonyme de clichés rétiniens, effectuée lors du bilan initial ainsi qu’à la quatrième semaine, a constitué le critère d’évaluation primaire du traitement d’induction de trois semaines. Le Tableau 3 présente les résultats après quatre semaines.
Tableau 3. Examen anonyme de clichés rétiniens à la quatrième semaine de l’étude WV15376

Traitement d’entretien de la rétinite à CMV
Il n’existe pas de données cliniques comparatives relatives à l’efficacité de Valcyte dans le traitement d’entretien de la rétinite à CMV, car Valcyte a été administré en mode ouvert à tous les patients de l’étude WV15376 après la quatrième semaine. La surface sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) du ganciclovir après administration de 900 mg de valganciclovir (Valcyte) une fois par jour est toutefois semblable à celle enregistrée après administration intraveineuse monoquotidienne de 5 mg/kg de ganciclovir (Cymeveneâ). Bien que la Cmax du ganciclovir après administration de valganciclovir soit plus faible qu’après administration intraveineuse de ganciclovir, elle reste supérieure à la Cmax enregistrée après administration orale de ganciclovir. L’emploi de valganciclovir à titre de traitement d’entretien est ainsi justifié par une courbe de concentration plasmatique en fonction du temps analogue à celles de deux produits déjà homologués dans le traitement d’entretien de la rétinite à CMV.
La période moyenne (médiane) allant de la randomisation à la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (180) jours dans le groupe sous traitement d’induction et d’entretien par Valcyte et de 219 (126) jours dans le groupe sous traitement d’induction par le ganciclovir intraveineux et traitement d’entretien par Valcyte.
Bien qu’il n’existe pas de données issues d’une comparaison directe, Valcyte entraîne une exposition systémique au ganciclovir qui est comparable à celle obtenue avec les doses recommandées de ganciclovir intraveineux, lequel a fait la preuve de son efficacité dans le traitement de la rétinite à CMV. Il a été montré que l’AUC du ganciclovir est corrélée au délai de progression de la rétinite à CMV.

Pharmacocinétique

En raison de la toxicité relativement élevée du produit, aucune étude de pharmacocinétique n'a été effectuée chez le sujet sain. Les données disponibles proviennent donc exclusivement de patients.
L’exposition systémique (AUC0-24) après une perfusion intraveineuse unique de 5 mg/kg de ganciclovir d’une durée d’une heure était comprise entre 18,8 et 26,0 µg·h/ml chez des patients VIH+/CMV+ ou chez des patients adultes atteints de sida. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) dans cette population de patients étaient comprises entre 7,59 et 9,03 µg/ml.
Absorption
Non pertinent.
Distribution
Le volume de distribution du ganciclovir après administration intraveineuse est corrélé au poids corporel. A l’état d’équilibre, il était compris entre 0,54 et 0,87 l/kg. Le ganciclovir parvient dans le liquide cérébro-spinal et diffuse à travers le placenta. La distribution dans les divers tissus et liquides biologiques chez l'être humain n'est pas connue avec précision. Des autopsies ont montré que le ganciclovir se concentre dans le rein ainsi que, en moindres quantités, dans le foie, les poumons et les testicules. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1-2% à des concentrations comprises entre 0,5 et 51 µg/ml.
Métabolisme/Élimination
Le ganciclovir est très peu métabolisé.
Le ganciclovir est éliminé majoritairement sous forme inchangée par voie rénale, par filtration glomérulaire et par excrétion tubulaire active. Chez des patients avec fonction rénale normale, plus de 90% de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse ont été retrouvés en 24 heures sous forme inchangée dans l’urine. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, la clairance systémique était comprise entre 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n=15) et 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n=6), et la clairance rénale entre 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n=15) et 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n=20); cela correspond à 90-101% de la dose de ganciclovir administrée. La demi-vie du produit chez des patients ne présentant aucun trouble de la fonction rénale était comprise entre 2,73 ± 1,29 (n=6) et 3,98 ± 1,78 heures (n=8).
Élimination
Voir «Métabolisme/Élimination»
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Lors d’atteinte rénale, il s’est produit une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir, avec prolongation correspondante de la demi-vie terminale.

Aussi une adaptation de la posologie est-elle nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Il existe une corrélation linéaire entre la clairance corporelle totale du ganciclovir et la clairance de la créatinine. Chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, les clairances systémiques moyennes ont été respectivement de 2,1, 1,0 et 0,3 ml/min/kg. La demi-vie d’élimination est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. La demi-vie d’élimination était environ 10 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie, Insuffisants rénaux»).
Transplantés hépatiques
La pharmacocinétique du valganciclovir chez des transplantés hépatiques stables a été étudiée dans le cadre d’une étude ouverte menée en quatre étapes avec permutation (n=28). La biodisponibilité absolue du ganciclovir issu du valganciclovir après administration d’une dose unique de 900 mg prise avec de la nourriture était de 60% environ, ce qui correspond aux valeurs estimées chez d’autres populations de patients. L’AUC0–24 du ganciclovir était comparable à celle obtenue chez des transplantés hépatiques ayant reçu 5 mg/kg de ganciclovir par voie intraveineuse.
Patients dialysés
Les concentrations plasmatiques du ganciclovir sont réduites d’environ 50% pendant une séance d’hémodialyse de 4 heures (voir «Surdosage»).
Lors d’hémodialyse intermittente, les valeurs estimées de la clairance du ganciclovir étaient comprises entre 42 et 92 ml/min, soit une demi-vie intradialytique de 3,3 à 4,5 heures. En cas de dialyse au long cours, les valeurs estimées de la clairance du ganciclovir étaient plus basses (entre 4,0 et 29,6 ml/min), une élimination plus importante du produit ayant cependant été observée au cours de l’intervalle posologique. Lors d’hémodialyse intermittente, la proportion de ganciclovir éliminée en une séance de dialyse était de 50 à 63%.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des patients présentant une altération de la fonction hépatique et traités par le ganciclovir. Aucune donnée de pharmacocinétique de population n’a non plus été enregistrée chez de tels patients. Une altération de la fonction hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique du ganciclovir, car le ganciclovir est éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique, Élimination»).
Patients âgés
Aucune étude sur la pharmacocinétique du ganciclovir n’a été menée chez des patients de plus de 65 ans. Toutefois, comme le ganciclovir est essentiellement éliminé par voie rénale et que la clairance rénale diminue avec l’âge, une réduction de la clairance corporelle totale du ganciclovir et un allongement de la demi-vie d’élimination du ganciclovir sont probables chez les patients âgés (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions posologiques particulières, Patients âgés»).
Nouveau-nés
La pharmacocinétique du ganciclovir a été étudiée chez 27 nouveau-nés âgés de 2 à 49 jours à qui avaient été administrés 4 mg/kg (n=14) ou 6 mg/kg (n=13) par voie intraveineuse. La Cmax moyenne était de respectivement 5,5 ± 6 µg/ml et 7,0 ± 1,6 µg/ml chez les nouveau-nés ayant reçu la faible dose et chez ceux ayant reçu la dose plus élevée. Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (0,7 l/kg) et la clairance systémique moyenne (3,15 ± 0,47 ml/min/kg après administration de 4 mg/kg et 3,55 ± 0,35 ml/min/kg après administration de 6 mg/kg) ont été comparables à celles obtenues chez l’adulte présentant une fonction rénale normale.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du ganciclovir a également été étudiée chez 10 enfants avec fonction rénale normale âgés de 9 mois à 12 ans. Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir étaient identiques après administration unique et après administration réitérée (toutes les 12 heures) de doses intraveineuses (5 mg/kg). L’exposition, définie comme l’AUC¥ moyenne aux jours 1 et 14, était de respectivement 19,4 ± 7,1 et 24,1 ± 14,6 µg × h/ml; les valeurs de Cmax correspondantes étaient de respectivement 7,59 ± 3,21 (jour 1) et 8,31 ± 4,9 µg/ml (jour 14). Ces valeurs sont comparables à celles observées chez l'adulte. Après administration d’une dose unique au jour 1 et à l’issue de la période d’administration de doses répétées (jour 14), le volume de distribution à l'état d’équilibre était de 0,68 ± 0,20 l/kg. Dans cette étude, la clairance systémique était de respectivement 4,66 ± 1,72 (jour 1) et 4,86 ± 2,96 ml/min/kg (jour 14). La clairance rénale moyenne correspondante (0-12h) étaient de respectivement 3,49 ± 2,40 (jour 1) et 3,49 ± 1,19 ml/min/kg (jour 14). La demi-vie moyenne correspondante était de respectivement 2,49 ± 0,57 (jour 1) et 2,22 ± 0,76 heures (jour 14). Dans cette étude, la pharmacocinétique du ganciclovir a été comparable avec celle observée chez le nouveau-né et l’adulte.

Données précliniques

Toxicité/Mutagénicité/Carcinogénicité
La toxicité observée dans les études précliniques consiste en une gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) irréversibles, ainsi qu’en une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose des cellules muqueuses) réversibles.
D’autres études précliniques ont montré que le ganciclovir est mutagène, cancérogène, tératogène, embryotoxique, aspermatogène (c.-à-d. qu’il altère passagèrement ou durablement la fertilité masculine) et qu’il compromet la fertilité féminine.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le ganciclovir précipite dans les solutions contenant des parabènes.
Cymevene ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments administrés par voie intraveineuse.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Stabilité et conditions de stockage de la solution reconstituée
La solution pour perfusion prête à l’emploi ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 12 heures à 25 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur (2-8 °C) et ne pas congeler. Pour des raisons microbiologiques, la solution prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
Stabilité et conditions de stockage de la solution pour perfusion
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution/reconstitution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, le stockage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver le médicament (substance sèche) au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La prudence est de rigueur lors de la manipulation de Cymevene, en raison de son potentiel cancérogène et mutagène. Eviter toute inhalation ou tout contact direct de la substance sèche ou de la solution reconstituée avec la peau ou les muqueuses. Les solutions de Cymevene sont alcalines (pH 11 environ). Il est recommandé de porter des gants de caoutchouc et des lunettes de protection. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement à l’eau et au savon; en cas de contact oculaire, rincer soigneusement et uniquement à l’eau pendant 15 minutes.
Il est recommandé de porter des gants à usage unique pendant la reconstitution et lors de l’essuyage des surfaces externes du flacon/du couvercle et de la table après la reconstitution.
Préparation de la solution reconstituée de Cymevene
Solution de base:
1.Dissoudre le contenu d’un flacon-ampoule de Cymevene lyophilisé (500 mg) dans 10 ml d’eau pour préparations injectables en agitant vigoureusement. Contrôler la limpidité de la solution de base. Ne pas utiliser, pour l'injection, d'eau bactériostatique contenant des parabènes, étant donné que ces derniers sont incompatibles avec le lyophilisat stérile de Cymevene et qu'ils peuvent entraîner la formation d'un précipité. La solution obtenue est stable pendant 12 heures à température ambiante. Ne pas la conserver au réfrigérateur.
2.Faire tourner prudemment le flacon pour garantir que la totalité du médicament est humidifiée. Continuer de faire tourner le flacon jusqu’à l’obtention d’une solution reconstituée limpide. Avant de continuer la préparation du mélange, inspecter la solution reconstituée pour vérifier l’absence de particules solides.
3.Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de stockage de la solution prête à l’emploi avant son utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
Solution pour perfusion:
Prélever le volume approprié de la solution de base (50 mg/ml) et l’ajouter au soluté pour perfusion (généralement 100 ml à une concentration ne devant pas dépasser 10 mg/ml) pour administration pendant une heure. Solutés pour perfusion compatibles avec Cymevene: NaCl physiologique, glucose à 5%, soluté de Ringer et soluté de Ringer-lactate.
La solution pour perfusion doit être administrée dès que possible. En cas d’utilisation non immédiate après la préparation, la durée et les conditions de stockage de la solution pour perfusion avant son utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. La solution pour perfusion ne doit cependant pas être conservée plus de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
Élimination des médicaments inutilisés/périmés
Le rejet de médicaments dans l’environnement doit être réduit au minimum. Ne pas éliminer les médicaments dans les eaux usées et éviter de les éliminer dans les ordures ménagères.
Les points suivants doivent être strictement respectés lors de l’utilisation et de l’élimination des seringues et autres objets pointus/tranchants à usage médical:
·Ne réutiliser en aucun cas les aiguilles et seringues.
·Placer les aiguilles et les seringues usagées dans un récipient jetable spécial, imperforable.
·Éliminer le récipient plein et le système d’administration conformément aux directives locales en vigueur.

Numéro d’autorisation

49188 (Swissmedic)

Présentation

1 flacon-ampoule à 500 mg de poudre pour solution à diluer pour perfusion [A]

Titulaire de l’autorisation

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Mise à jour de l’information

Juillet 2023