Propriétés/Effets

Code ATC
J05AB06
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Le ganciclovir est un analogue nucléosidique de la 2’-désoxyguanine; obtenu par voie de synthèse, il inhibe in vitro et in vivo la réplication des Herpesviridae.
Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est d’abord phosphorylé en monophosphate de ganciclovir par la kinase virale UL97. Après nouvelle phosphorylation par des kinases cellulaires, il se forme du triphosphate de ganciclovir, qui est lentement métabolisé à l’intérieur de la cellule. Il a été montré que, dans les cellules infectées par HSV et CMV, cette réaction intervient avec des demi-vies de respectivement 18 et 6 - 24 heures après élimination du ganciclovir extra-cellulaire. Etant donné qu’elle dépend en grande partie de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées.
L’activité virostatique du ganciclovir est due à l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par deux mécanismes:
(a)inhibition compétitive de l’incorporation du triphosphate de désoxyguanosine dans l’ADN par la polymérase de l’ADN viral et
(b)incorporation de triphosphate de ganciclovir dans l’ADN viral, ce qui brise la chaîne d’ADN viral ou ne permet qu’une minime prolongation de cette chaîne d’ADN.
Activité antivirale
Les virus sensibles chez l’homme sont notamment le cytomégalovirus humain (CMV), les virus de l’Herpes simplex 1 et 2 (HSV1 et HSV2), les herpèsvirus humains 6, 7 et 8 (HHV6, HHV7, HHV8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l’hépatite B.
L’activité antivirale (CI50) du ganciclovir à l’égard du CMV in vitro varie de 0,08 µM (0,02 µg/ml) à 14,32 µM (3,58 µg/ml).
Résistance virale
Après une administration prolongée de ganciclovir ou de valganciclovir, des virus peuvent devenir résistants au ganciclovir par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir, ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Les mutations du gène UL97 sont plus précoces et plus fréquentes que les mutations du gène UL54. Les virus contenant des mutations du gène UL97 sont résistants au seul ganciclovir, les substitutions les plus fréquemment décrites en rapport avec une résistance au ganciclovir étant M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Les virus contenant des mutations du gène UL54 peuvent présenter une résistance croisée à d’autres virostatiques qui ciblent la polymérase virale, et vice versa. Les substitutions d’acides aminés dans le gène UL54 qui confèrent une résistance croisée au ganciclovir et au cidofovir sont généralement situées dans les domaines d’exonucléase et la région V, tandis que les substitutions d’acides aminés qui confèrent une résistance croisée au foscarnet sont situées à différents endroits, mais principalement au niveau des régions II (codon 696-742) et III (codon 805-845) et entre ces régions.
Traitement de la rétinite à CMV
Une analyse génotypique du CMV dans des isolats de granulocytes neutrophiles de 148 patients avec rétinite à CMV ayant participé à une étude clinique a montré que 2,2%, 6,5%, 12,8% et 15,3% des isolats étaient porteurs de mutations UL97 après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir. Une résistance phénotypique n’a pas été identifiée, mais le nombre d’isolats de CMV en culture disponibles pour analyse était très restreint.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d’action/Pharmacodynamique»
Efficacité clinique
Traitement de la rétinite à CMV
Des études cliniques avec Valcyte ont été menées chez des patients atteints de sida et présentant une rétinite à CMV. En tant que traitement d’induction de la rétinite à CMV, Valcyte s’est révélé aussi efficace que le ganciclovir administré par voie intraveineuse. Dans une étude ouverte, randomisée et contrôlée, 160 patients atteints de sida et de rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été traités, après randomisation, soit par des comprimés de Valcyte (900 mg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 900 mg une fois par jour pendant 7 jours), soit par une solution intraveineuse de ganciclovir (5 mg/kg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 5 mg/kg une fois par jour pendant 7 jours). L’âge médian était de 39 ans, la valeur initiale médiane de l’ARN du VIH1 de 4,9 log10 et le nombre médian de cellules CD4 de 23 cellules/mm3. La détermination de la progression de la rétinite à CMV par examen anonyme de clichés rétiniens, effectuée lors du bilan initial ainsi qu’à la quatrième semaine, a constitué le critère d’évaluation primaire du traitement d’induction de trois semaines. Le Tableau 3 présente les résultats après quatre semaines.
Tableau 3. Examen anonyme de clichés rétiniens à la quatrième semaine de l’étude WV15376

Traitement d’entretien de la rétinite à CMV
Il n’existe pas de données cliniques comparatives relatives à l’efficacité de Valcyte dans le traitement d’entretien de la rétinite à CMV, car Valcyte a été administré en mode ouvert à tous les patients de l’étude WV15376 après la quatrième semaine. La surface sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) du ganciclovir après administration de 900 mg de valganciclovir (Valcyte) une fois par jour est toutefois semblable à celle enregistrée après administration intraveineuse monoquotidienne de 5 mg/kg de ganciclovir (Cymeveneâ). Bien que la Cmax du ganciclovir après administration de valganciclovir soit plus faible qu’après administration intraveineuse de ganciclovir, elle reste supérieure à la Cmax enregistrée après administration orale de ganciclovir. L’emploi de valganciclovir à titre de traitement d’entretien est ainsi justifié par une courbe de concentration plasmatique en fonction du temps analogue à celles de deux produits déjà homologués dans le traitement d’entretien de la rétinite à CMV.
La période moyenne (médiane) allant de la randomisation à la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (180) jours dans le groupe sous traitement d’induction et d’entretien par Valcyte et de 219 (126) jours dans le groupe sous traitement d’induction par le ganciclovir intraveineux et traitement d’entretien par Valcyte.
Bien qu’il n’existe pas de données issues d’une comparaison directe, Valcyte entraîne une exposition systémique au ganciclovir qui est comparable à celle obtenue avec les doses recommandées de ganciclovir intraveineux, lequel a fait la preuve de son efficacité dans le traitement de la rétinite à CMV. Il a été montré que l’AUC du ganciclovir est corrélée au délai de progression de la rétinite à CMV.