Hormone de croissance de l'antéhypophyse (somatropine humaine produite par génie génétique) sous forme dissoute ou lyophilisée, pour l'injection par voie sous-cutanée CompositionNorditropine SimpleXx 5 mg (pour application avec NordiPen® 5)
1 ampoule avec l'hormone de croissance dissoute
Principe actif: somatropinum humanum 5 mg (3,33 mg/ ml).
Excipients: mannitolum, histidinum, poloxamer 188 (3,0 mg/ ml), phenolum (3,0 mg/ ml), aqua ad injectabilia.
Norditropine SimpleXx 10 mg (pour application avec NordiPen 10)
1 ampoule avec l'hormone de croissance dissoute
Principe actif: somatropinum humanum 10 mg (6,67 mg/ ml).
Excipients: mannitolum, histidinum, poloxamer 188 (3,0 mg/ ml), phenolum (3,0 mg/ ml), aqua ad injectabilia.
Norditropine SimpleXx 15 mg (pour application avec NordiPen 15)
1 ampoule avec l'hormone de croissance dissoute
Principe actif: somatropinum humanum 15 mg (10 mg/ ml).
Excipients: mannitolum, histidinum, poloxamer 188 (3,0 mg/ ml), phenolum (3,0 mg/ ml), aqua ad injectabilia.
Norditropine 1,3 mg (4 UI) (pour application avec seringues conventionnelles)
1 ampoule injectable de substance sèche
Principe actif: somatropinum humanum 1,3 mg (4 UI).
Excipients: glycinum, natrii hydrogencarbonas, mannitolum.
1 ampoule injectable de solvant
Conserv.: alcohol benzylicus 9 mg; aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Norditropine 4 mg (12 UI) (pour application avec seringues conventionnelles)
1 ampoule injectable de substance sèche
Principe actif: somatropinum humanum 4 mg (12 UI).
Excipients: glycinum, natrii hydrogencarbonas, mannitolum.
1 ampoule injectable de solvant
Conserv.: alcohol benzylicus 27 mg; aqua q.s. ad solutionem pro 3 ml.
Propriétés/EffetsNorditropine est une hormone de croissance humaine produite par génie génétique (somatropinum humanum), identique à l'hormone extraite de l'hypophyse humaine. Elle est composée d'une chaîne peptidique de 191 acides aminés. Les études de pharmacologie animale et clinique ont confirmé que Norditropine produit les mêmes effets thérapeutiques que l'hormone de croissance extraite de l'hypophyse humaine. Norditropine est injectée par voie s. c., alors que l'administration par voie i. m. n'est plus considérée comme adéquate.
Le principal effet de l'hormone de croissance est la stimulation de la croissance osseuse et corporelle. En plus de cet effet promouvant la croissance, elle a d'autres effets métaboliques.
La somatropine exerce la plupart de ses effets de manière indirecte par l'intermédiaire du facteur de croissance analogue à l'insuline I (IGF-I). L'IGF-I est produit dans de nombreux tissus de l'organisme, mais principalement dans le foie. Plus de 90% du IGF-I est lié à des protéines liantes (IGF-BP), dont le IGF-BP-3 est la plus importante.
Chez les adultes, les résultats d'études cliniques (au total 303 patients dans 7 études contrôlées par placebo avec divers paramètres mesurés) variaient et n'étaient pour la plupart pas cliniquement significatifs. Les paramètres présentés ci-après ont subi des influences allant plutôt dans les sens suivants:
Obésité centrale: est légèrement diminuée.
Masse exempte de graisse: est légèrement augmentée.
Masse totale de graisse: n'est pas modifiée.
Densité osseuse (BMD): après une légère dégradation initiale, une augmentation apparaît généralement après 1 à 2 ans. On ne dispose d'aucune donnée sur des fractures.
Lipides plasmatiques: diminution du cholestérol total et du LDL, augmentation du HDL. La signification clinique de ces modifications n'est pas connue.
Force musculaire et performances cardiaques: pas d'influence.
Qualité de vie subjective: influence variable non significative.
Mortalité (totale et cardiovasculaire): on ne dispose d'aucune donnée.
PharmacocinétiqueAprès injection sous-cutanée d'une dose unique de 0,67 mg (2 UI) de Norditropine, le pic des concentrations plasmatiques d'environ 9 ng/ml (Cmax) est atteint en l'espace de 4 heures (tmax). Chez des patients souffrant d'un déficit d'hormone de croissance, la durée de demi-vie d'élimination (t½) est de 21,1 minutes.
Après injection i.v. de Norditropine SimpleXx (33 ng/kg/min en l'espace de 3 heures) chez des patients souffrant d'un déficit d'hormone de croissance, une demi-vie d'élimination (t½) de 21,7 ± 1,7 min, un taux de clearance métabolique de 2,33 ± 0,58 ml/kg/min et un volume de distribution de 67,6 ± 14,6 ml/kg ont été mesurés.
Norditropine s'est avérée biologiquement équivalente à l'hormone de croissance endogène.
Indications/Possibilités d'emploiEnfants
Petite taille consécutive à un déficit partiel ou absolu d'hormone de croissance hypophysaire (petite taille hypophysaire). Cette carence se manifeste cliniquement par un taux de croissance réduit de manière significative, par un retard de la maturation osseuse avec une augmentation minimale ou nulle du taux sérique d'hormone de croissance après stimulation p.ex. avec la clonidine, ou lors d'une hypoglycémie induite par l'insuline.
Syndrome de Turner.
Troubles de la croissance chez des enfants suite à une insuffisance rénale chronique.
On ne dispose à ce jour d'aucune donnée relative à la taille finale atteinte à l'âge adulte après un traitement à la somatropine par des patientes souffrant du syndrome de Turner ou par des enfants souffrant de troubles de la croissance suite à une insuffisance rénale chronique.
Adultes
Déficit de l'hormone de croissance (GH) chez l'adulte suite à une affection hypothalamique ou hypophysaire, avec début durant l'enfance ou l'âge adulte. Le déficit de GH doit être confirmé par deux épreuves de stimulation indépendantes, dont une devrait de préférence être l'épreuve de stimulation de l'insuline. Lorsque celle-ci est contre-indiquée, d'autres tests de stimulation doivent être employés. Lorsque l'arrêt du fonctionnement d'un autre axe hypophysaire a été démontré en plus, une seule épreuve de stimulation suffit. Les épreuves de stimulation doivent être menées sous substitution des autres axes déficitaires. Lors du passage de l'adolescence à l'âge adulte, le déficit de GH doit être confirmé à nouveau de façon analogue.
Posologie/Mode d'emploiLe traitement par la Norditropine ne devrait être entrepris que par un spécialiste familiarisé avec le diagnostic et le traitement d'états de carence en hormone de croissance.
Avant d'initier un traitement, le diagnostic doit être vérifié par un examen approfondi de la fonction hypophysaire.
En règle générale, l'injection est effectuée le soir, par voie s.c. La posologie est déterminée individuellement, en général:
Carence en hormone de croissance chez les enfants
25-35 µg/kg de poids corporel par jour (0,07-0,1 UI/kg/jour) ou 0,7-1,0 mg/m² de surface corporelle par jour (2-3 UI/m²/jour).
Syndrome de Turner
50 µg/kg de poids corporel par jour (0,14 UI/kg/jour) ou 1,4 mg/m² de surface corporelle par jour (4,3 UI/m²/jour).
Initiation du traitement en cas de syndrome de Turner: Il n'a pas été défini jusqu'à présent quel est l'âge auquel le traitement devrait être initié. On ne dispose notamment pas de données qui permettraient d'attendre un effet plus favorable sur la taille adulte définitive lorsque le traitement est initié chez le petit enfant que lorsqu'il est initié en pré-puberté.
Insuffisance rénale chronique
50 µg/kg de poids corporel par jour (0,14 UI/kg/jour) ou 1,4 mg/m² de surface corporelle par jour (4,3 UI/m²/jour).
Chez les enfants souffrant d'une insuffisance rénale chronique, le traitement devrait être initié aussi tôt que possible après le diagnostic du retard de croissance.
L'injection sous-cutanée constitue le mode d'administration recommandé: quelques études ont démontré que le passage de l'injection i. m. à l'injection s.c. provoque en l'espace d'une année une poussée de la croissance. En outre, une injection par voie i. m. provoque un taux d'hormone de croissance sérique élevé, supraphysiologique, mais de courte durée. Une injection par voie s.c. permet au contraire d'atteindre des concentrations sériques plus régulières, correspondant mieux aux valeurs physiologiques. Afin d'éviter toute lipoatrophie lors de l'injection par voie s.c., il faut changer de site d'injection à chaque fois.
Durée du traitement: la durée du traitement, qui s'étend de manière générale sur plusieurs années, dépend de l'évolution de la taille du patient et de l'objectif thérapeutique. Une croissance ne peut être attendue que lorsque l'épiphyse ne s'est pas encore fermée. Chez les enfants souffrant d'insuffisance rénale chronique, le traitement à Norditropine devrait être arrêté après une transplantation rénale.
Carence en hormone de croissance chez l'adulte
La posologie doit être adaptée de manière individuelle aux besoins de chaque patient. Il est recommandé d'initier le traitement avec une dose faible de 0,15 mg/jour (0,45 UI/jour). Cette dose devrait être augmentée par paliers mensuels, en fonction des résultats thérapeutique atteints, de l'apparition d'effets secondaires et de l'IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) dans le sérum. La dose nécessaire baisse avec l'âge. La dose d'entretien varie fortement d'un sujet à l'autre, mais ne devrait que rarement dépasser 1,0 mg/jour (3 UI/jour). La durée du traitement chez l'adulte n'est pas déterminée. Un spécialiste devra vérifier, à des intervalles d'une année, si le traitement apporte le bénéfice clinique escompté et donc si la poursuite du traitement est utile. La posologie doit être contrôlée sur la base de mesures de l'IGF-I.
On ne dispose d'aucune expérience avec des posologies supérieures à 1 mg/jour.
Mode d'emploi
Norditropine SimpleXx 5 mg, 10 mg et 15 mg sont destinés à l'emploi avec le NordiPen 5, 10 et 15. Le mode d'emploi pour l'utilisation de Norditropine SimpleXx dans le NordiPen se trouve dans l'emballage de l'appareil d'injection.
Norditropine 1,3 mg (4 UI)/ 4 mg (12 UI): préparation de la solution injectable pour application à l'aide de seringues conventionnelles: la solution injectable est préparée en mélangeant la substance sèche avec le solvant, en injectant le contenu de l'ampoule de solvant dans l'ampoule contenant la substance sèche. Resuspendre la solution par un mouvement rotatif régulier de l'ampoule afin de faciliter la dissolution. Les quantités plus faibles sont à prélever avec une seringue appropriée.
Limitations d'emploiContre-indications
Hypersensibilité connue à l'un des composants ou à alcool benzylique (uniquement pour Norditropine 1,3 mg (4 UI)/4 mg (12 UI)). Présence d'une tumeur active et/ou de lésions intracrâniennes actives; thérapie anti-tumorale; en cas de récidive, le traitement doit être interrompu; grossesse, période d'allaitement.
Précautions
En raison de l'effet diabétogène de l'hormone de croissance, Norditropine doit être utilisée avec précaution chez les patients qui souffrent d'un diabète sucré ou qui y sont héréditairement prédisposés. Il est conseillé d'effectuer régulièrement, chez tous les patients, un contrôle de la glycosurie. Les signes d'une éventuelle intolérance au glucose doivent également être surveillés. Chez les patients traités à l'insuline, une augmentation de la dose d'insuline peut être nécessaire.
Les taux sériques de thyroxine peuvent diminuer au cours d'un traitement à Norditropine, en raison de l'augmentation de la désiodation périphérique de T4 en T3. Surtout chez les patients souffrant d'une affection hypophysaire à un stade avancé, une hypothyroïdie peut apparaître. Les patientes souffrant d'un syndrome de Turner présentent un risque plus élevé de développer une hypothyroïdie primaire, accompagnée de la formation d'anticorps anti-thyroïde. Une hypothyroïdie altère l'effet de Norditropine. Par conséquent, il convient d'effectuer des tests réguliers de la fonction thyroïdienne chez les patientes, et si nécessaire, d'administrer des hormones thyroïdiennes.
En cas de traitement d'une carence en hormone de croissance suite à une thérapie anti-tumorale, le patient doit être attentivement suivi quant à d'éventuelles récidives.
En présence d'une insuffisance complète ou partielle de l'adénohypophyse, une thérapie de substitution par des hormones supplémentaires (p.ex. des glucocorticoïdes) peut être nécessaire. Dans ce cas, la dose de cette thérapie additionnelle doit être réglée de manière particulièrement soigneuse pour éviter une inhibition de la croissance.
De récents rapports ont attiré l'attention sur une possible association entre une thérapie par l'hormone de croissance et une leucémie aiguë chez des enfants présentant une carence en hormone de croissance. A l'heure actuelle, il n'est cependant pas possible d'en tirer des conclusions définitives. L'incidence d'une leucémie semble être augmentée d'une à deux fois chez les enfants traités par l'hormone de croissance. Les connaissances actuelles ne permettent cependant pas d'en conclure que la thérapie par l'hormone de croissance en soit responsable. Une surveillance soigneuse et prolongée des patients traités à l'hormone de croissance est cependant conseillée.
Chez les patients complètement remis d'une tumeur ou d'une affection maligne, aucune élévation du taux de récidive n'a pu être observée lorsqu'ils avaient ensuite reçu des hormones de croissance. Il convient toutefois de surveiller ces patients de manière particulièrement attentive lorsqu'ils reçoivent Norditropine.
Un glissement de l'épiphyse fémorale supérieure (Epiphyseolysis capitis femoris) peut se produire chez les patients présentant des troubles endocriniens, et la maladie de Legg-Perthes-Calvé peut se manifester plus souvent chez les patients de petite taille. Cela peut se traduire par une claudication, des douleurs de la hanche ou des genoux. Le médecin ainsi que les parents doivent rester attentifs à l'apparition de ces symptômes.
La fonction rénale se détériore normalement chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale chronique. Au cours d'une thérapie à Norditropine, la fonction rénale doit être contrôlée quant à une aggravation excessive, ou à une augmentation du taux de filtration glomérulaire (ce qui pourrait être attribué à une hyperfiltration).
On ne dispose pas de donnée sur l'efficacité à long terme de l'hormone de croissance ni pour le syndrome de Turner ni pour l'insuffisance rénale chronique, et le traitement des patients doit être effectué sous surveillance médicale stricte. Le traitement de l'insuffisance rénale chronique devrait être continué comme d'habitude pendant la thérapie à l'hormone de croissance.
En cas de céphalées sévères et fréquentes, de troubles visuels, de nausées et/ou de vomissements, un examen ophtalmique est recommandé pour rechercher un éventuel oedème papillaire. Lorsque la présence d'un oedème papillaire est confirmée, il convient de vérifier la présence d'une pseudotumeur cérébrale (hypertension intracrânienne bénigne), et si cette affection est effectivement présente, le traitement à l'hormone de croissance doit être interrompu. Il n'existe actuellement pas suffisamment d'indices pour une prise de décision clinique chez les patients dont la pression intracrânienne est revenue à la normale. Si le traitement à l'hormone de croissance est repris, une surveillance attentive des signes d'une augmentation de la pression intracrânienne est nécessaire.
On ne dispose actuellement que de peu d'expériences avec le traitement de patients âgés de plus de 60 ans. Les expériences faites avec un traitement chez les adultes pendant une durée supérieure à 5 ans sont limitées.
Grossesse, période d'allaitement
Catégorie de grossesse C.
Les études contrôlées chez la femme ou chez l'animal ne sont pas disponibles. En raison de l'effet incertain d'une poussée de la concentration de l'hormone de croissance sur les différents stades de l'embryogenèse ou de la croissance foetale, Norditropine ne doit pas être administrée pendant la grossesse. Une grossesse doit être exclue durant le traitement à Norditropine et les patientes doivent recevoir des recommandations relatives aux méthodes contraceptives non hormonales. On ne dispose d'aucune donnée sur le passage de l'hormone de croissance dans le lait maternel. Par précaution, il faut sevrer l'enfant lors de l'administration de ce médicament.
Effets indésirablesRéactions locales, telles que sentiment de brûlure ou douleur au site d'injection. Rétention de liquide avec oedèmes périphériques.
Au cours du traitement, une résistance à l'insuline peut se développer avec une augmentation consécutive du taux de glucose et des acides gras libres.
Une hypoglycémie peut se présenter dans de rares cas lorsque les modes d'administration sont alternés. Dans ce cas, il convient de passer à une injection quotidienne.
Manifestation d'une hypothyroïdie.
On a observé dans de rares cas des anticorps contre l'hormone de croissance durant le traitement à Norditropine. Les anticorps présentaient cependant un titre bas ainsi qu'une capacité de liaison faible et n'ont eu aucun effet sur l'action de la Norditropine. Si le patient ne répond pas au traitement, il est conseillé de mesurer le taux d'anticorps anti-hormone de croissance.
Aucun lien entre la thérapie par la somatropine et un risque accru de leucémie n'a pu être prouvé jusqu'à présent. Une surveillance soigneuse ou prolongée des enfants présentant un déficit d'hormone de croissance et souffrant de leucémie aiguë est cependant conseillée (voir sous «Précautions»).
Quelques rares cas d'hypertension intracrânienne bénigne ont été rapportés.
InteractionsUne thérapie simultanée par des glucocorticoïdes peut réduire l'effet de Norditropine sur la croissance. Une carence simultanée en hormone thyroïdienne réduit l'effet de l'hormone de croissance. En outre, les substances ci-après peuvent influencer l'effet de l'hormone de croissance: les gonadotrophines, les oestrogènes, les androgènes et les anabolisants.
SurdosageUn surdosage de courte durée peut provoquer, dans un premier temps, des réactions hypoglycémiques, puis des hyperglycémies. Les bas taux sanguins de sucre ont été constatés uniquement par des méthodes biochimiques, mais n'ont donné lieu à aucun symptôme clinique. Un surdosage de longue durée pourrait provoquer des symptômes d'une acromégalie. Ces symptômes n'ont pas été rapportés jusqu'à présent pour les indications enregistrées.
Remarques particulièresConservation
Norditropine est à conserver au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. A préserver du gel et de la lumière!
Après ouverture de l'ampoule, Norditropine SimpleXx 5 mg/10 mg/15 mg peuvent être conservées au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C à 8 °C pendant 4 semaines.
La solution préparée de Norditropine 1,3 mg (4 UI)/ 4 mg (12 UI) peut être conservée pendant 14 jours au réfrigérateur, à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
Norditropine ne doit pas être utilisée au-delà de la date de péremption, «EXP», indiquée sur l'emballage.
Numéros OICM49307, 55022.
Mise à jour de l'informationJanvier 2001.
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