Comprimés enrobés/Substance sèche pour la préparation d'une suspension/Comprimés dispersibles

Antibiotique composé d'une céphalosporinesemi-synthétique 

Composition

Céphoral comprimés enrobés

Principe actif: cefiximum anhydricum 400 mg.

Excipients: excipiens pro compresso obducto.

Céphoral substance sèche pour la préparation d'une suspension

Principe actif: cefiximum anhydricum 100 mg.

Excipients: Saccharum 2,5 g, Aromatica, Conserv.: E 211 (Natriumbenzoic.), excipiens ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 5 ml.

Remarque pour les diabétiques
5 ml de suspension prête à l'emploi contiennent 2,5 g de saccharose (42,5 kJoule correspondant à 10 kcal ou 0,25 équivalents pain).

Céphoral 400 DT comprimés dispersibles

Principe actif: Cefiximum anhydricum 400 mg.

Excipients: Saccharinum, Aromatica, Color.: E110 (Jaune orangé S), excipiens pro compresso.

Propriétés/Effets

Céphoral est un antibiotique de la série des céphalosporines semi-synthétiques qui présente des effets bactéricides comme tous les représentants de cette classe. Le mécanisme d'action du Céphoral repose sur une inhibition de la synthèse bactérienne des parois cellulaires.
Les concentrations limites de céfixime lors des études microbiologiques sont les suivantes: germes sensibles: CMI Â≤1 µg/ml, modérément sensibles: CMI <1-4 µg/ml, résistants: CMI Â≥4 µg/ml.
Les germes suivants sont en général sensibles au céfixime (CMI Â≤1 µg/ml). Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae. Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus sp. (y compris les souches indole-positives), Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella multocida, Providencia sp., Salmonelles, Shigelles, Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus.
Les souches d'Enterobacter sp. et Serratia marcescens présentent une sensibilité variable.
De nombreux germes résistants aux pénicillines et quelques germes résistants aux céphalosporines sont sensibles au céfixime en raison de la stabilité élevée de la bêta-lactamase.
Les germes suivants sont en général résistants au céfixime (CMI Â≥4 µg/ml): Pseudomonas sp., entérocoques, Listeria monocytogenes, la plupart des staphylocoques (souches coagulase-positives et -négatives et souches résistantes à la méthicilline), Bacteroides fragilis et Clostridia.

Pharmacocinétique

Absorption
Après la prise orale en doses uniques, un taux de céfixime situés entre approx. 30-50% est résorbé.
Après administration orale de 400 mg, on a obtenu 3 à 4 heures après la prise des concentrations sériques maximales moyennes comprises entre 2,5 et 4,9 µg/ml. Ces concentrations étaient comprises entre 1,49 et 3,25 µg/ml après la prise de 200 mg.
En pédiatrie (patients âgés de moins de 12 ans), une dose de 4 mg/kg de poids corporel a entraîné des concentrations sériques de 1,8 µg/ml et une dose de 8 mg/kg de poids corporel des concentrations sériques de 3,6 µg/ml.
Une étude de bioéquivalence sur 24 patients a montré que les comprimés de Céphoral dispersibles 400 DT et les comprimés enrobés sont bioéquivalents en ce qui concerne l'AUC, le Cmax et le tmax, indépendamment de la façon de prendre le Céphoral 400 DT (comme comprimé ou dispersé dans de l'eau).
La prise de Céphoral au cours des repas ne compromet pas la résorption du produit. Céphoral peut être pris aussi bien avant que pendant les repas.

Distribution
Après une administration intraveineuse unique de 200 mg de céfixime, on a mis en évidence un volume de distribution relatif de 6,7 l. Ce volume était de 16,8 l au stade d'équilibre.
La liaison du céfixime aux protéines sériques est de l'ordre de 65%.
Les concentrations de céfixime sont plus élevées dans le liquide prélevé dans des vésicules cutanées que celles du sérum (en moyenne 133% des concentrations sériques correspondantes). Le pic des concentrations est toutefois atteint plus tardivement (6,7 heures) que dans le sérum.
On observe des concentrations très élevées dans la bile. Chez des patients devant subir une cholécystectomie, elles se sont élevées 13 à 17 heures après l'administration de deux fois 200 mg/jour pendant 2 jours en moyenne à 199,3 µg/ml.
Les concentrations tissulaires ont été déterminées dans les tissus et les liquides de l'organisme suivants:

Amygdales: 5 h après l'administration de 4 mg/kg de poids corporel, concentration moyenne de 0,74 µg/g à droite, de 0,53 µg/g à gauche.

Tissu pulmonaire: 7,8 heures après l'administration de 200 mg, concentration moyenne de 0,99 µg/g, 8 heures après l'administration de 400 mg, concentration de 1,76 µg/g.

Otorrhée: 2-3 heures après l'administration de 100 mg 2×/jour pendant plusieurs jours, concentrations >1 µg/ml.

Muqueuse des sinus: 2-4 heures après la prise de 200 mg, concentration de 1,2-1,4 µg/g.

Expectoration: après l'administration de 100 mg, concentration de 0,02-0,05 µg/ml.

Liquide céphalorachidien: après l'administration de 8 mg/kg, concentration de 0,06-0,56 µg/ml.
Céfixime traverse le placenta. Les concentrations dans le sang du cordon ombilical étaient comprises entre  1/6  et la moitié des concentrations sériques maternelles.
Le céfixime n'était pas décelable dans le lait maternel.

Métabolisme
Il n'existait aucun signe permettant de penser à une métabolisation du céfixime.

Elimination
La demi-vie d'élimination est de 3 à 4 heures chez les adultes en bonne santé. Une demi-vie analogue a été mise en évidence chez les enfants.
24 heures après la prise orale de 200 à 400 mg, 10 à 20% du produit sont éliminés sous une forme inchangée dans les urines. Ceci correspond à 50-55% de la quantité de produit résorbé.
Le taux d'élimination biliaire du céfixime est approximativement de 10%.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Il faut s'attendre à ce que les demi-vies d'élimination s'allongent avec l'aggravation de l'insuffisance rénale, donnant lieu à des concentrations sériques plus élevées et à une excrétion rénale plus minime en pourcentage. Chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine de 30 ml/min/1,73 m², la demi-vie d'élimination double après administration de 400 mg de Céphoral, passant à environ 7-8 heures. La concentration sérique maximale moyenne était de 7,53 µg/ml et le taux de récupération urinaire des 24 heures de 5,5%.
Les hémodialyses ou les dialyses péritonéales ne permettent pas d'éliminer des quantités importantes de produit de l'organisme.
Les patients atteints d'une cirrhose du foie ont présenté en raison d'un accroissement du volume de distribution une durée d'élimination prolongée de 6,4 heures. Le tmax était en moyenne de 5,2 heures; la vitesse d'élimination rénale s'est simultanément accrue; elle était en moyenne de 43%. Les concentrations sériques maximales et la SSC ne se sont pas modifiées.

Indications/Possibilités d'emploi

Céphoral est destiné au traitement des infections bactériennes suivantes, provoquées par des germes sensibles à la céfixime:
infections des voies respiratoires, infections de la sphère O.R.L., infections aiguës et chroniques des voies urinaires, gonorrhée aiguë non compliquée.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie habituelle
La posologie habituelle chez les adultes et les enfants âgés de plus de 12 ans est 400 mg de céfixime. La dose quotidienne qui est recommandée peut être prise en une fois (1 comprimé enrobé ou 1 comprimé dispersible à 400 mg ou 20 ml de suspension) ou divisée en deux prises (matin et soir ½ comprimé enrobé ou ½ comprimé dispersible à 400 mg ou 10 ml de suspension).
Les enfants plus jeunes reçoivent, sauf prescription contraire, 8 mg de céfixime/kg de poids corporel. La dose quotidienne qui est recommandée peut être prise en une fois ou divisée en deux prise (4 mg de céfixime/kg de poids corporel matin et soir).
Le tableau suivant fournit une orientation posologique pour l'administration de la suspension:

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Poids corporel    Posologie        Posologie        
du patient        quotidienne      quotidienne      
                  (1 prise)        (2 prises)       
----------------------------------------------------
Jusqu'à 6,0 kg    1× 2,5 ml        2× 1,25 ml       
                  (1× ½ cuillère-  (2× ¼ cuillère-  
                  mesure)          mesure)          
6,0-12,5 kg       1× 5 ml          2× 2,5 ml        
                  (1× 1 cuillère-  (2× ½ cuillère-  
                  mesure)          mesure)          
12,5-25,0 kg      1× 10 ml         2× 5,0 ml        
                  (1× 2 cuillère-  (2× 1 cuillère-  
                  mesure)          mesure)          
25,0-37,5 kg      1× 15 ml         2× 7,5 ml        
                  (1× 3 cuillère-  (2× 1½ cuillère- 
                  mesure)          mesure)          
Supérieur à       1× 20 ml         2× 10 ml         
37,5 kg et pa-    (1× 4 cuillère-  (2× 2 cuillère-  
tients âgés de    mesure)          mesure)          
plus de 12 ans                                      
----------------------------------------------------

Préparation de la suspension
La suspension est normalement préparée par le pharmacien. Mais, dans le cas contraire, la substance sèche doit être ajoutée à de l'eau fraîche du robinet de la manière suivante:
- Agiter tout d'abord le flacon contenant la substance sèche afin de la décoller des parois du flacon.
- Ajouter exactement 39 ml ou 65 ml d'eau fraîche du robinet, ou remplir soigneusement d'eau jusqu'au repère et agiter vigoureusement.
- Laisser reposer un moment.
- Si nécessaire, compléter avec de l'eau jusqu'au repère et secouer de nouveau vigoureusement.
Il en résulte 60 ml ou 100 ml de suspension prête à l'emploi. Agiter le flacon vigoureusement avant chaque emploi et laisser reposer un court instant jusqu'à la disparition totale de la mousse.
Si la suspension prête à l'emploi est stockée à une température inférieure à 25 °C (température ambiante), elle est pleinement efficace pendant 2 semaines et son goût n'est pas modifié.

Remarque: Céphoral, substance sèche pour la préparation d'une suspension, ne doit être mise en suspension ni dans du lait, ni dans du jus de fruit, mais seulement dans de l'eau.
Une mesurette permettant l'administration de 1,25 ml, 2,5 et 5 ml est jointe au conditionnement.

Administration des comprimés dispersibles
Un comprimé dispersible peut être avalé directement avec suffisamment de liquide, soit dispersé dans une bonne quantité de liquide et ensuite avalé. Le liquide contenant le comprimé dispersé doit être avalé immédiatement.

Remarque: Cephoral 400 DT ne doit être dilué qu'avec de l'eau, ni avec du lait, ni avec du jus de fruit.

Posologies spéciales

Insuffisance rénale
Réduire la posologie chez les patients qui présentent une insuffisance nette de la fonction rénale. Elle devra être de 1× 200 mg/jour chez les adultes et les enfants âgés de plus de 12 ans qui présentent une clairance de la créatinine <20 ml/min/1,73 m² et de une fois 4 mg de Céphoral/kg de poids corporel chez les enfants plus jeunes.

Durée du traitement
Dans les maladies infectieuses bactériennes habituelles, la durée du traitement dépend de l'évolution de la maladie et du type d'infection, mais l'administration du médicament doit généralement être poursuivie au moins 48 à 72 h après que le patient n'ait plus de fièvre ou que l'éradication de l'infection soit évidente. La durée usuelle de l'administration de céfixime est de 5 à 10 jours pour le traitement des voies respiratoires supérieures ou d'infections urinaires sans complication; il est de 10 à 14 jours pour le traitement d'infections des voies respiratoires inférieures. Pour le traitement d'otites moyennes, la durée habituelle est de 10 à 14 jours; une thérapie de plus courte durée (par ex. 5 à 7 jours) est possible mais n'a pas été complètement évaluée en études cliniques contrôlées.
Lors du traitement des infections provoquées par des streptocoques bêta-hémolytiques, une prolongation du traitement pendant au moins 10 jours est indiquée à titre de précaution, afin de prévenir la survenue éventuelle de complications tardives (rhumatisme articulaire aigu, glomérulonéphrite).
Dans les infections non compliquées des voies urinaires inférieures chez la femme, une durée de traitement de 1 à 3 jours est suffisante.

Mode d'emploi
Prendre les comprimés enrobés avec une quantité suffisante de liquide.
La prise pendant les repas ne compromet pas la résorption du produit. Le médicament peut être pris aussi bien avant que pendant les repas.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Céphoral ne doit pas être prise en cas d'hypersensibilité à l'un des composants.
Il convient, si possible, de ne pas administrer Céphoral chez des patients atteints d'une allergie connue aux céphalosporines en raison de la possibilité d'une allergie croisée. Les patients atteints d'une allergie connue aux pénicillines peuvent également être atteints dans de rares cas d'une allergie croisée.
Utiliser avec une prudence particulière Céphoral chez des sujets présentant dans leurs antécédents une prédisposition marquée aux allergies (par exemple urticaire ou éruption cutanée) ou un asthme.
En outre, ne pas administrer la suspension de Céphoral en cas d'intolérance à l'Aspirine et à l'additif contenu dans cette présentation.

Précautions
Lorsque survient une réaction allergique, arrêter immédiatement Céphoral. Du fait de la possibilité de réactions allergiques, il convient de s'enquérir soigneusement des antécédents des patients.
Lors d'une utilisation prolongée de Céphoral, on peut observer une prolifération de germes et de champignons non sensibles. Lorsque survient une telle prolifération, il convient de mettre en oeuvre un traitement approprié.
La prudence est de mise chez les patients atteints d'une affection gastro-intestinale au cours du traitement ou après, telle une colite pseudomembraneuse. Pour les formes légères de colite induite par les antibiotiques, il suffit souvent d'arrêter le traitement. Dans les formes sévères, il convient en outre de mettre en route un traitement approprié (par exemple vancomycine par voie orale, 4× 250 mg/jour).
Les produits inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués. Lors d'une administration prolongée, il est conseillé de procéder à des contrôles de la fonction hématopoïétique.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse B.
Céphoral traverse le placenta. Les concentrations dans le sang du cordon ombilical sont comprises entre  1/6  et la moitié des concentrations sériques maternelles.
Les études animales expérimentales n'ont toutefois mis en évidence aucun effet embryotoxique. A ce jour, on ne dispose que d'une expérience limitée sur l'utilisation pendant la grossesse et l'allaitement. C'est pourquoi on déconseille a priori la prescription de Céphoral pendant la grossesse.

Remarque: Jusqu'à ce qu'on dispose d'expériences cliniques complémentaires, il convient de ne pas administrer Céphoral aux prématurés, aux nouveau-nés et aux mères qui allaitent.

Effets indésirables

Tractus gastro-intestinal
On peut observer parfois des douleurs abdominales, des troubles digestifs, des nausées, des vomissements et une diarrhée. On a rapporté des cas isolés de colite pseudomembraneuse.

SNC
Des céphalées, des vertiges et de l'agitation sont parfois signalés.

Réactions d'hypersensibilité
Les réactions allergiques (p.ex. urticaire, prurit, éruptions cutanées) sont rares. On a également rapporté des cas de réactions d'hypersensibilité graves (syndrome de Lyell). Le traitement par le Céphoral devra alors être arrêté immédiatement. Lorsque survient un choc anaphylactique, il convient de mettre en route le traitement habituel d'un choc par l'adrénaline, les corticoïdes, les antihistaminiques et surveiller soigneusement le patient!
D'autres réactions allergiques faisant suite à une sensibilisation ont été mentionnées (cas isolés): fièvre d'origine médicamenteuse, réactions ressemblant à celles de la maladie sérique, anémie hémolytique ainsi que néphrite interstitielle.
Le benzoate de sodium (E 211), conservateur contenu dans la suspension, peut déclencher des réactions allergiques cutanées et des organes respiratoires, en particulier chez les patients atteints d'asthme, d'urticaire chronique ou présentant une intolérance à l'Aspirine ou à cet additif.

Effets rénaux et hépatiques
Comme pour les autres céphalosporines, on a rarement observé pendant le traitement par le Céphoral une élévation des phosphatases alcalines et des transaminases. On a observé dans des cas isolés une hépatite, un ictère cholestatique ainsi que sporadiquement une élévation légère de la créatininémie et de l'urée sanguine.

Hémogramme
De même, on peut également observer après Céphoral dans des cas très rares une leucopénie, une agranulocytose, une pancytopénie, une thrombopénie ou une éosinophilie transitoires. Des cas isolés de troubles de la coagulation sanguine sont apparus.

Interactions

Certains bactériostatiques peuvent présenter une interférence avec l'activité bactéricide des céphalosporines. Lors de l'association du Céphoral à un aminoside, il convient de surveiller la fonction rénale de façon particulièrement soigneuse. Ceci s'applique également aux patients déjà atteints d'une insuffisance rénale. Il convient alors de réduire le cas échéant la posologie du Céphoral et celle de l'aminoside.
Les mêmes considérations sont valables pour la polymyxine B, la colistine et les diurétiques de l'anse à doses élevées (tels que le furosémide et l'acide étacrynique). Le probénécide est connu pour inhiber l'excrétion des céphalosporines et pour provoquer une persistance plus prolongée de taux sériques élevés de céphalosporines.
Des interactions avec d'autres médicaments n'ont pas été observées à ce jour.

Surdosage

On ne connaît pas d'intoxications au sens strict.
Lors des réactions anaphylactiques, il convient de mettre en route les mesures immédiates habituelles, si possible lors des premiers signes de choc.

Hémodialyse
Les hémodialyses et les dialyses péritonéales ne permettent pas d'éliminer des quantités importantes de produit de l'organisme.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Lors de la recherche d'une glucosurie on peut observer des faux positifs, si on utilise le réactif de Benedict, la solution de Fehling ou des comprimés Clinitest, mais pas lors de l'utilisation de bâtonnets-tests Clinistix ou de bandelettes en papier Glukotest de recherche d'une glycosurie.

Conservation
N'utiliser le médicament que jusqu'à la date de péremption indiquée sur le flacon.
Ne pas utiliser la suspension prête à l'emploi après sa préparation au-delà d'une période de 2 semaines.
Les comprimés de Céphoral 400 DT dispersés dans de l'eau doivent être avalés dans les minutes qui suivent la préparation, bien que cette dispersion reste stable pendant au moins 3 jours.
Ne pas conserver Céphoral comprimés enrobés, Céphoral 400 DT comprimés dispersibles, Céphoral substance sèche pour la préparation d'une suspension ni la solution prête à l'emploi à une température >25°C!

Numéros OICM

49454, 49483, 55824.

Mise à jour de l'information

Novembre 2001.
RL88