OEMéd 9.11.2001

Composition

Saizen 1,33 mg 

Principe actif 

Praeparatio cryodessicata: Somatropinum ADNr (hormone de croissance humaine recombinante produit dans une lignée cellulaire murine C127).

Excipients: Mannitolum, natrii phosphates, natrii chloridum, pro vitro.

Solvens: Natrii chloridi solutio 0,9%.

Saizen 3,33 mg 

Principe actif 

Praeparatio cryodessicata: Somatropinum ADNr (hormone de croissance humaine recombinante produit dans une lignée cellulaire murine C127).

Excipients: Mannitolum, natrii phosphates, pro vitro.

Solvens: Natrii chloridum, conserv. alcohol benzylicus 45 mg, aqua q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable.
Chaque flacon contient 1,33 mg ou 3,33 mg somatropine.
Chaque récipient du solvant pour Saizen 1,33 mg contient: 1 ml de solvent.
Chaque récipient du solvant pour Saizen 3,33 mg contient: 5 ml de solvent.

Indications/Possibilités d'emploi

Saizen est indiqué chez l'enfant dans le traitement:

Du déficit de la croissance lié à une sécrétion insuffisante prouvée de l'hormone de croissance endogène
Cette carence se manifeste cliniquement par une croissance significativement réduite, par un retard de la maturation osseuse ainsi que par une augmentation minimale ou nulle du taux sérique d'hormone de croissance lors d'un essai de stimulation à l'aide d'une hypoglycémie induite par exemple par la clonidine ou l'insuline.

Du déficit de la croissance lié à une dysgénésie gonadique (Syndrome de Turner) confirmée par analyse chromosomique 

Du retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique, chez l'enfant prépubère On ne dispose à ce jour d'aucune donnée relative à la taille finale atteinte à l'âge adulte après un traitement à la somatropine par des patientes souffrant du syndrome de Turner ou par des enfants souffrant de troubles de la croissance suite à une insuffisance rénale chronique.

De l’insuffisance de croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel L’insuffisance de croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel est définie comme suit: taille actuelle <-2,5 SDS et SDS de taille des parents ajustée <-1, poids et/ou taille de naissance <-2 DS et n’ayant pas rattrapé leur retard de croissance à l’âge de 4 ans ou plus (c’est-à-dire ayant une vitesse de croissance <0 SDS au cours de la dernière année).
Saizen est indiqué chez l'adulte dans le traitement:

Du déficit marqué en hormone de croissance ayant débuté à l'enfance ou à l'âge adulte Le déficit doit être diagnostiqué par deux tests dynamiques dont l'un sera de préférence le test GHRH + arginine. Un seul test suffit si en plus, la défaillance d'un autre axe hypophysaire est démontrée. Les tests doivent être pratiqués lorsque les autres déficits hormonaux sont traités de manière adéquate.
Les patients dont le déficit a été acquis à l'âge adulte doivent présenter un déficit somatotrope secondaire à une atteinte hypothalamique ou hypophysaire et au moins un autre déficit hormonal (excepté la prolactine) traité de manière adéquate avant de débuter le traitement substitutif par Saizen.
Les patients dont le déficit a été diagnostiqué pendant l'enfance doivent être réévalués et leur déficit en hormone de croissance doit être confirmé avant de débuter le traitement substitutif par Saizen.

Posologie/Mode d'emploi

Le traitement par la somatropine doit être entrepris et suivi par un médecin spécialisé et expérimenté dans le diagnostic et le traitement de patients atteints d'un déficit en hormone de croissance. Avant d'initier un traitement, le diagnostic doit être vérifié par un examen approfondi de la fonction hypophysaire.
Un flacon de Saizen 1,33 mg est destiné à un usage unique.
Un flacon Saizen 3,33 mg est destiné à un usage multidose.
La posologie de Saizen doit être adaptée pour chaque patient en fonction de la surface corporelle ou du poids corporel.
Il est recommandé d'administrer Saizen le soir de préférence selon le schéma suivant:

Déficit de croissance lié à une sécrétion inadéquate d'hormone de croissance
0,7-1,0 mg/m² de surface corporelle ou 0,025-0,035 mg/kg de poids corporel en injection sous-cutanée ou intramusculaires quotidiennes.

Déficit de croissance lié à un sydrome de Turner
1,4 mg/m² de surface corporelle ou 0,045-0,050 mg/kg de poids corporel en injection sous-cutanée quotidienne.
Chez les patientes atteintes du syndrome de Turner, il n'a pas été défini à ce jour à quel âge devrait commencer le traitement. On ne dispose pas encore de données qui permettent de montrer un meilleur résultat quant à la taille adulte lorsque le traitement est initié en bas-âge ou lors de la prépuberté.
Un traitement concomitant par des stéroïdes non-androgéniques chez les patientes présentant un syndrome de Turner peut augmenter améliorer la vitesse de croissance.

Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique
1,4 mg/m² de surface corporelle ou 0,045-0,050 mg/kg de poids corporel en injection sous-cutanée quotidienne.
Chez des enfants souffrant d'une insuffisance rénale chronique, le traitement devrait être initié aussi tôt que possible après le diagnostic du retard de croissance.

Insuffisance de croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel
La dose quotidienne est de 0,035 à 0,067 mg/kg de poids corporel (ou 1-2 mg/m²/jour) administrés par voie sous-cutanée.

Durée du traitement chez l'enfant
La durée du traitement est en général de plusieurs années. Elle dépend de l'évolution de la taille du patient et de l'objectif thérapeutique. Le traitement doit être terminé lorsque le patient a atteint une taille adulte satisfaisante ou lorsque les épiphyses sont soudées.
Chez les enfants souffrant d'insuffisance rénale chronique, le traitement doit être arrêtée en cas de transplantation rénale.
En cas de retard de croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, le traitement est généralement poursuivi jusqu’à la taille finale. Il doit être interrompu après la première année si la vitesse de croissance est inférieure à + 1 DS. Il doit également être interrompu si la taille finale est atteinte (vitesse de croissance <2 cm/an) et, lorsqu’une confirmation s’avère nécessaire, si l’âge osseux est >14 ans (filles) ou >16 ans (garçons), correspondant à la soudure des épiphyses.

Déficit en hormone de croissance chez l'adulte
Au début du traitement par somatropine, il est recommandé d'administrer des doses initiales faibles: 0,15-0,3 mg/jour par voie sous-cutanée. La dose doit être ensuite adaptée progressivement. La posologie doit être contrôlée sur la base de la réaction clinique et des effets secondaires observés,
ainsi que du taux d'IGF-I sérique. La dose peut être augmentée une fois par mois si nécessaire. La dose d'hormone de croissance définitive dépasse rarement 1,0 mg/jour.
Les femmes peuvent nécessiter des doses supérieures à celles des hommes. En général, il convient d'administrer la dose efficace la plus faible. Chez les patients plus âgés ou en surcharge pondérale, des doses plus faibles peuvent s'avérer nécessaires.

Durée du traitement chez l'adulte
La durée du traitement est en général de plusieurs années. La durée optimale n'est pas définie. Un contrôle médical annuel est recommandé pour décider de l'éventuelle poursuite du traitement.

Mode d'administration
L'injection sous-cutanée constitue la voie d'administration recommandée, car, en comparaison à l'injection intramusculaire, elle produit des concentrations sériques plus régulières et plus proches des conditions physiologiques. De plus, après une instruction adéquate, elle peut être faite par des proches de l'enfant ou par le patient lui-même. On tiendra compte du fait que l'administration prolongée de Saizen par voie sous-cutanée peut donner lieu à une lipoatrophie si l'injection est faite toujours au même endroit. Pour cette raison, il est conseillé de varier le site d'injection.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la somatropine ou à l'un des excipients selon composition ou aux composants du solvant,
présence d'une tumeur active et/ou de lésions intracrâniennes actives ou en cas de mise en évidence de poussée ou de récidive d'une lésion intracrânienne sous-jacente,
patients gravement malades montrant des complications après une opération à coeur ouvert ou abdominale, un polytraumatisme ou une insuffisance respiratoire aiguë,
rétinopathie diabétique proliférative ou préproliférative,
grossesse, période d'allaitement.
Etant donné que dans de rares cas, une déficience en hormone de croissance peut être un signe précoce de la présence d'une tumeur cérébrale, une telle tumeur doit être exclue avant le début du traitement. Toute néoplasie déjà existante doit être inactive et son traitement terminé avant de commencer le traitement par le Saizen.
Saizen est inefficace chez les enfants dont les épiphyses sont soudées.

Mises en garde et précautions

Contre-indications relatives
Patients souffrant de syndrome de Down, syndrome de Bloom, anémie de Fanconi ne doivent pas être traités avec Saizen.

Mises en garde et précautions
L'âge osseux doit être mesuré périodiquement pendant le traitement par Saizen, en particulier chez des patients pubertaires et/ou recevant aussi un traitement de substitution thyroïdien, parce que chez ce type de patients la maturation des épiphyses peut progresser rapidement.
En cas de déficit somatotrope secondaire à un traitement antitumoral, il est recommandé de surveiller les signes éventuels de reprise du processus tumoral, même si, en l'état actuel des connaissances, le taux de récidives tumorales reste inchangé sous somatropine. Le traitement par Saizen doit être arrêté en cas de mise en évidence d'une poussée tumorale.
Les patients présentant une déficience en hormone de croissance due à une lésion intracrânienne devront être examinés régulièrement afin de détecter toute progression ou récidive d'une maladie. Une rétention hydrique est un effet attendu chez les patients adultes recevant un traitement substitutif.

Hypothyroïdie
Les taux sériques de thyroxine peuvent diminuer durant le traitement par Saizen en raison de l'augmentation de la déiodation périphérique de la T4 en T3. Une hypothyroïdie peut apparaître, qui, si elle n'est pas traitée, peut diminuer l'effet de Saizen. Des contrôles de la fonction thyroïdienne doivent être pratiqués régulièrement pendant l'administration de Saizen. L'apparition possible d'une hypothyroïdie au cours d'un traitement par hormone de croissance doit être corrigée par un traitement thyroïdien substitutif, afin d'obtenir un effet positif du traitement.

Hypertension intracrânienne bénigne
En cas de céphalées sévères ou récidivantes, de problèmes visuels, de nausées et/ou de vomissements, il est conseillé de pratiquer un examen du fond de l'oeil à la recherche d'un oedème papillaire. En cas d'oedème papillaire confirmé, il faut envisager un diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne (ou pseudotumeur cérébrale) et, le cas échéant le traitement par Saizen devra être interrompu. A l'heure actuelle, il n'y a pas suffisamment de données pour orienter la décision clinique chez les patients ayant une hypertension intracrânienne normalisée.
Si le traitement par l'hormone de croissance est réinstitué, une surveillance rapprochée à la recherche de signes d'hypertension intracrânienne s'impose.

Résistance à l'insuline
L'administration d'hormone de croissance est suivie d'une phase transitoire d'hypoglycémie d'environ 2 heures, puis, après 2 à 4 heures, d'une augmentation de la glycémie malgré de fortes concentrations d'insuline.
La somatropine peut induire une résistance à l'insuline pouvant conduire à un hyperinsulinisme et, dans de rares cas, à une hyperglycémie. Afin de détecter une résistance à l'insuline, une surveillance régulière de la glycémie est conseillée. Les facteurs de risque de développement d'un diabète au cours du traitement par la somatropine sont une obésité, une prédisposition familiale, un traitement aux stéroïdes ou la préexistence d'une tolérance au glucose réduite. Les patients présentant l'un de ces facteurs doivent être étroitement surveillés au cours du traitement par Saizen. Saizen doit être utilisé avec précaution chez les patients diabétiques ou chez ceux ayant des antécédents familiaux de diabète. Chez les patients diabétiques, un ajustement de leur traitement antidiabétique peut s'avérer nécessaire.

Epiphysiolyse de la tête fémorale
Une épiphysiolyse de la tête fémorale est souvent associée à des troubles endocriniens, tels que déficit en hormone de croissance et hypothyroïdie, ainsi qu'à des poussées de croissance. Chez les enfants traités par hormone de croissance, une épiphysiolyse peut être due soit à des troubles endocriniens sous-jacents, soit à une augmentation de la vitesse de croissance, liée au traitement. Les médecins et les parents devront être alertés que toute claudication ou douleur à la hanches ou au genou chez un enfant recevant de l'hormone de croissance devra conduire à un examen clinique. Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique devront être examinés périodiquement afin de détecter toute progression d'ostéodystrophie rénale. Une épiphysiolyse de la tête fémorale ou une nécrose avasculaire de la tête fémorale ont été observées chez les enfants atteints d'ostéodystrophie rénale avancée. Une relation avec le traitement par l'hormone de croissance n'a pas été établie. Une radiographie de la hanche doit être pratiquée avant d'initier le traitement.
Chez les enfants atteints d'une insuffisance rénale chronique, la fonction rénale devra être diminuée d'au moins 50% par rapport à la normale avant de débuter le traitement. Afin de confirmer le retard de croissance, la croissance devra avoir été suivie pendant un an préalablement à l'institution du traitement. Durant la substitution d'hormone de croissance, l'insuffisance rénale chronique continuera d'être traitée comme d'habitude. Le traitement par hormone de croissance devra être arrêté en cas de transplantation rénale.
Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, les autres causes, médicales ou thérapeutiques, pouvant expliquer ce retard de croissance doivent être exclues avant d’initier le traitement. Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, il est recommandé de mesurer l’insulinémie et la glycémie à jeun avant le début du traitement puis tous les ans. Chez les patients présentant un risque accru de diabète (par exemple antécédents familiaux de diabète, obésité, indice de masse corporelle (BMI) elevé, insulino-résistance sévère, acanthosis nigricans) un test d’hyperglycémie provoquée par voie orale doit être effectué. En cas de diabète clinique, l’hormone de croissance ne doit pas être administrée.
Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, il est recommandé de mesurer le taux d’IGF-I avant l’initiation du traitement puis deux fois par an. Si, à l’occasion de mesures répétées, les taux d’IGF-I sont supérieurs à + 2 DS comparés aux valeurs standard pour l’âge et le stade pubertaire, le ratio IGF-I/IGFBP-3 doit être pris en considération pour l’ajustement de la dose.
L’expérience de l’initiation d’un traitement chez des patients nés petits pour l’âge gestationnel et qui sont sur le point de commencer leur puberté est limitée. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’initier le traitement chez ces patients. L’expérience chez les patients présentant un syndrôme de Silver-Russell est limitée. Une partie du gain de taille chez des enfants de petite taille nés petits pour l’âge gestationnel traités par la somatropine peut être perdue si le traitement est interrompu avant que la taille finale ne soit atteinte.
Les patientes ayant un syndrome de Turner devraient être contrôlées par un médecin à des intervalles réguliers quant aux signes d'une maladie de Scheuermann, en particulier lors d'apparition de douleurs osseuses.
En présence d'une insuffisance antéhypophysaire partielle ou complète, une thérapie de substitution par des hormones supplémentaires (des glucocorticoïdes par exemple) peut s'avérer nécessaire. Dans ce cas, le dosage de cette thérapie concomitante doit être ajusté avec précision afin d'éviter tout effet inhibiteur sur la croissance.
Le solvant fourni avec Saizen 3,33 mg contient de l'alcool benzylique (utilisé comme conservateur); celui-ci étant contre-indiqué chez les enfants de moins de 3 ans, le solvant peut être remplacé par une solution injectable de chlorure de sodium ou de l'eau pour préparation injectable stérile pour effectuer la reconstitution. La solution doit être utilisée immédiatement après reconstitution. On peut aussi utiliser Saizen 1,33 mg, prévu pour être reconstitué dans du chlorure de sodium. L'expérience chez les patients âgés de plus de 60 ans est limitée.
Le déficit en hormone de croissance chez l'adulte est une maladie de longue durée et doit être traitée comme telle.
L'expérience d'un traitement à long terme chez les adultes est limitée.

Interactions

Un traitement concomitant par des corticostéroïdes peut diminuer l'effet thérapeutique du Saizen (cf. «Mises en garde et précautions»). De plus, les substances suivantes peuvent influencer l'efficacité de la somatropine: gonadotrophines, oestrogènes, androgènes et anabolisants.
Des données in-vitro publiées indiquent que la somatropine peut augmenter la clairance de substances qui sont métabolisées par le cytochrome P450 3A4, p.ex. les stéroïdes sexuels, les corticostéroïdes, des anticonvulsivants et la ciclosporine. Si la somatropine est administrée en association avec des médicaments connus pour être métabolisés par les enzymes hépatiques dépendantes du CYP P450 3A4, il est conseillé de surveiller l'efficacité clinique de ces médicaments.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose pas d'études contrôlées chez l'animal ou la femme enceinte. Ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»), vu l'effet non encore connu d'une augmentation de la concentration en hormone de croissance sur des étapes spécifiques de l'embryogénèse ou la croissance foetale.
Une grossesse doit être exclue tout au long du traitement par Saizen et les patientes doivent être informées sur les méthodes de contraception non hormonales. Le traitement devra être interrompu en cas de grossesse.
Si le traitement par Saizen est poursuivi chez des filles ayant eu la première menstruation, une méthode contraceptive non-hormonale devra être envisagée.
On ne sait pas si l'hGH est excrétée dans le lait maternel. Par mesure de précaution, le sevrage est indiqué avant l'administration de Saizen.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Saizen n'a aucun effet connu sur la capacité de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Formation d'anticorps
Le développement des anticorps anti-somatropine a été observé dans certains patients; la signification clinique de ces anticorps est inconnue, bien qu'à ce jour ces anticorps aient une capacité de liaison réduite et n'aient pas été associés à une diminution de la croissance, excepté chez les patients atteints par délétion génétique.
Dans de très rares cas, lorsque la petite taille est due à une délétion du gène de l'hormone de croissance, le traitement par hormone de croissance peut induire le développement d'anticorps limitant la croissance.
Tout patient atteint d'une déficience confirmée en hormone de croissance qui ne répond pas au traitement par Saizen devrait être examiné pour la présence d'anticorps contre l'hormone de croissance humaine ainsi que pour son statut thyroïdien.
Le traitement avec des protéines humaines peut causer des réactions d'hypersensiblité (p.ex. rougeurs et démangeaisons au site d'injection).
Un volume extracellulaire réduit représente une caractéristique des patients atteints d'un déficit en hormone de croissance. Il sera rapidement corrigé après l'instauration d'un traitement à la somatropine.
En cas de manifestations d'hypersensibilité, d'intolérance, d'hypothyroïdie, d'hyperglycémie, de survenue d'une claudication inexpliquée ou en cas de traitement concomitant par des glucocorticoïdes: voir «Mises en garde et précautions».
Certains cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre d'enfants atteints d'un déficit en hormone de croissance, aussi bien chez ceux qui recevaient un traitement par l'hormone de croissance que chez ceux qui n'étaient pas traités; la fréquence de survenue pourrait être légèrement supérieure chez les enfants ayant un déficit en hormone de croissance.
Aucune relation de causalité avec le traitement par hormone de croissance n'a été établie. Une rétention hydrique est un effet attendu chez les patients adultes recevant un traitement substitutif par hormone de croissance. Oedème, gonflement articulaire, arthralgie, myalgie et paresthésie peuvent être des manifestations cliniques de rétention hydrique. Cependant, ces symptômes ou signes cliniques sont généralement transitoires et dose-dépendants.
Les réactions indésirables rapportées ci-dessous sont classées selon leur fréquence de survenue. Très fréquent: Â≥1/10; Fréquent: >1/100-<1/10; Occasionnel: >1/1'000-<1/100; Rare: >1/10'000-<1/1'000; Très rare: Â≤1/10'000.

Réactions au site d'administration 

Fréquent: Réactions au site d'injection telles que douleurs, paresthésie, rougeur ou oedèmes. Lipoathrophie localisée, qui peut être évitée en variant les sites d'injection.

Troubles du système nerveux 

Fréquent chez l'adulte/Occasionnel chez l'enfant: Paresthésie, hypesthésie (seulement chez l'adulte).

Occasionnel: Hypertension intracrânienne bénigne idiopathique.

Troubles endocriniens 

Très rare: Hypothyroïdie.

Système musculo-squelettique (troubles fonctionnels d'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os) 

Très fréquent chez l'adulte (23,3%)/Occasionnel chez l'enfant: Arthralgie.

Fréquent chez l'adulte/Occasionnel chez l'enfant: Myalgie, syndrome du canal carpien (seulement chez l'adulte), douleurs osseuses (seulement chez l'adulte), raideur.

Très rare: Epiphysiolyse de la tête fémorale (epiphyseolysis capitis femoris).

Troubles du system sanguin et lymphatique 

Très fréquent chez l'adulte (jusqu'à 15%)/Occasionnelle chez l'enfant: Oedèmes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Résistance à l'insuline pouvant conduire à un hyperinsulinisme et, dans de rares cas, à une hyperglycémie.
Les effets indésirables se manifestent généralement en début de traitement et disparaissent soit spontanément, soit lors d'une diminution de la posologie.
Les patients adultes atteints d'un déficit en hormone de croissance, diagnostiqué dès l'enfance, ont rapporté des effets indésirables moins fréquemment que ceux présentant un déficit en hormone de croissance acquis à l'âge adulte.
Un dosage alternant par voie i.m. a été associé à l'apparition d'hypoglycémie.

Effets indésirables observés dans la même classe thérapeutique
Dans de rares cas peuvent survenir des convulsions, une exacerbation d'une psoriasis pré-existante ainsi que des troubles du métabolisme hydrique.
Avec d'autres préparations d'hormones de croissance quelques cas de gynécomastie et une thélarché prématurée ont été rapportés.
Des cas isolés d'apnée du sommeil et de mort subite ont été rapportés chez des patients présentant un syndrome de Prader-Willi traités par hormone de croissance. Saizen n'est pas indiqué pour traiter des patients présentant un syndrome de Prader-Willi.

Surdosage

On a rapporté un surdosage chronique chez un patient traité par une hormone de croissance recombinante en raison d’un déficit en hormone de croissance. Le patient a développé une acromégalie.
Un surdosage aigu peut provoquer une hypoglycémie suivie d'une hyperglycémie. Le surdosage à long terme entraînerait des signes et symptômes de gigantisme et/ou d'acromégalie avec les effets connus d'un excès chronique en hormone de croissance.

Propriétés/Effets

Code ATC: H01A
L'hormone de croissance Saizen (somatropine, r-hGH) est un polypeptide de 191 acides aminés; sa composition et sa structure chimique sont identiques à celles de l'hormone de croissance hypophysaire humaine endogène.
Saizen est synthétisé par recombinaison génétique, dans des cellules de souris (lignée murine C 127) modifiées par insertion du gène codant pour l'hormone de croissance humaine.

Pharmacodynamie
L'effet pharmacologique le plus important résultant de l'administration parentérale de la somatropine est la stimulation du taux de croissance par l'intermédiaire des somatomédines ou de l'IGF. La somatropine n'est cependant active ni en présence d'une petite taille consécutive à un déficit de somatomédines ou de leurs récepteurs, ni chez des patients de petite taille hypophysaire dont les épiphyses se sont déjà fermées.
La somatropine exerce également des effets sur le métabolisme protidique (effet anabolisant), sur le métabolisme glucidique (altération de la tolérance au glucose) et sur le métabolisme lipidique (effet lipolytique). De plus, la somatropine module l'activité du cytochrome hépatique P450 3A4.

Efficacité clinique chez l’adulte en cas d’un déficit marqué en hormone de croissance ayant débuté à l’enfance ou à l’âge adulte
Saizen influence de la manière suivante les effets dus à un déficit en hormone de croissance chez l'adulte:
Les paramètres suivants ont été observés lors d'une étude pivotale en double aveugle contrôlée durant 6 mois et contenant 115 patients.
Le dosage initial était de 0,005 mg/kg/jour par voie sous-cutanée. Après 4 semaines de traitement, en cas de bonne tolérance le dosage a été augmenté à 0,01 mg/kg/jour.

Critère principal 

Changement de la masse libre de grasse (mesuré par DEXA, dual energy X-ray absorptiometry): augmentation statistiquement significative de 2,23 kg en moyenne. Les hommes montrent une augmentation plus forte que les femmes.

Critères secondaires 

Changement de la masse de graisse totale (mesuré par DEXA): réduction moyenne de 2,3 kg dans le groupe r-hGH vs. 0,47 kg dans le groupe placebo (statistiquement significative). Fonction cardiaque: L'échocardiographie à deux dimensions montre une augmentation moyenne du pourcentage de la fraction éjectée de 5,05% dans le groupe r-hGH vs. 3,01% dans le groupe placebo et une diminution moyenne du volume télésystolique ventriculaire gauche de 4,29 ml dans le groupe r-hGH vs. 1,14 ml dans le groupe placebo.

Qualité de vie: Les résultats du questionnaire «Nottingham Health Profile» (mobilité, sommeil, énergie, douleur, isolement social) montrent à l'exception d'une amélioration statistiquement significative (de 11% dans le groupe r-hGH) dans la section «réactions émotionnelles» (p= 0,017) pas d'amélioration.

Performance physique: reste inchangée (mesuré par consommation oxygène par tapis roulant). Densité osseuse: reste inchangée.

Efficacité clinique en cas d’insuffisance de croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel
Lors d'un essai clinique randomisé et controllé sur 101 enfants prépubères de petite taille nés petits pour l'âge gestationnel, un traitement de 3 ans à la dose de 0,067 mg/kg/jour a eu pour résultat un gain de taille moyen de +1,8 Height-SDS (H-SDS étant le critère d’évaluation principal). Chez les 17 patients qui ont atteint leur taille finale et n'ont pas reçu de traitement complémentaire (n= 17), une partie de l’efficacité du traitement est perdue mais un gain de taille total significatif de +0,7 H-SDS est conservé à taille finale (p <0,01 comparé à leur taille de base). Les 13 patients ayant reçu un second cycle de traitement après une période d'observation de durée variable présentent un gain de taille total de +1,3 H-SDS à taille finale (p= 0,001 comparé à leur taille de base) après une durée moyenne de traitement cumulé de 6,1 ans. La différence de gain de taille observée à taille finale entre les patients ayant reçu 3 ans de traitement et ceux ayant reçu un traitement complémentaire est statistiquement significative (p <0,05).
Un essai clinique évaluant 58 patients traités en utilisant deux schémas thérapeutiques discontinus correspondant à une dose cumulée de 0,033 mg/kg/jour pendant 4 ans a montré une accélération similaire de la croissance et des gains de taille comparables de +1,55 H-SDS et +1,43 H-SDS et significatifs au terme de l'essai (p <0,0001 pour les deux schémas thérapeutiques). Les données de sécurité à long terme sont encore limitées.

Pharmacocinétique

Après administration d'une dose unique de r-hGH chez des volontaires sains, le maximum de la concentration plasmatique (tmax) est atteint 3 heures après injection intramusculaire alors qu'il apparaît entre 4 et 6 heures après injection sous-cutanée.
Les surfaces sous les courbes (AUC) sont comparables pour les 2 voies d'administration. Les valeurs (tmax) sont en bonne corrélation avec celles publiées dans la littérature pour l'hormone naturelle. La pharmacocinétique de Saizen et linéaire jusqu'à une dose de 8 U.I, (2,67) mg. A des doses supérieures (60 IU/20 mg), un certain degré de non-linéarité ne peut être écarté, bien que sans pertinence clinique.
Après administration en injection intraveineuse à des volontaires sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 7 l, la clairance totale est d'environ 15 l/h tandis que le clairance rénale est négligeable et la demi-vie d'élimination de Saizen est de 20 à 35 minutes.
Après injection de Saizen par voie s.c. ou i.m., la demi-vie finale apparente est nettement plus longue, environ 2 à 4 heures; ceci est dû à une limitation de la vitesse d'absorption.
Les concentrations sériques maximales en hormone de croissance sont atteintes après approximativement 4 heures et les taux sériques retournent à la normale en 24 heures; cela indique qu'aucune accumulation d'hormone de croissance ne se produira au cours d'administrations répétées.
La biodisponibilité absolue, par les deux voies d'administration, est de 70-90%. L'hormone de croissance exogène suit la même voie de métabolisation que l'hormone endogène: elle est inactivée par des protéases et métabolisée dans le foie et les reins en suivant les voies métaboliques des protéines. Elle n'est pas retrouvée dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et/ou d'insuffisance rénale chronique, la clairance de la somatropine est réduite.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie après administration répétée et génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune incompatibilité de Saizen avec d'autres médicaments n'est connue à ce jour.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les concentrations plasmatiques de phosphore inorganique, de phosphatase alkaline et d'IGF-1 peuvent augmenter sous traitement par Saizen.

Stabilité
2 ans.
La solution reconstituée de Saizen 1,33 mg est stable (au refrigérateur) 2-8 °C pendant 3 jours; cependant il est recommandé de l'utiliser dans les 24 heures.
La solution de Saizen 3,33 mg est stable au réfrigérateur pendant 2 semaines.

Remarques concernant le stockage
A conserver entre 2-8 °C (au réfrigérateur) Ne pas congeler.
Saizen ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée sur l'emballage (EXP). Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation 

Préparation de la solution injectable
Saizen est reconstitué en diluant le produit lyophilisé contenu dans le flacon-ampoule avec un minimum 0,5 ml de solvant.
L'alcool benzylique ayant été associé à une certaine toxicité chez certains patients, on utilisera chez ceux-ci du Saizen 1,33 mg reconstitué avec une solution de chlorure de sodium.
La dissolution se fera en procédant à de légères rotations et en évitant d'agiter la solution afin de ne pas créer de turbidité.
Seule une solution reconstituée claire et dépourvue de particules doit être injectée.

Estampille

49744 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Serono Pharma Schweiz, 6305 Zug.

Mis à jour de l'information

Octobre 2005.