En emballage stérile à 0,25%, 0,5%, 0,75%Anesthésique local parentéral d'action prolongée Composition1 ml contient:
Bupivacaïne en emballage stérile à 0,25%
Agent: Bupivacaïne-chlorhydrate anhydre 2,5 mg.
Adjuvants: chlorure de sodium 8,6 mg, l'eau ad 1 ml.
Bupivacaïne en emballage stérile à 0,5%
Agent: Bupivacaïne-chlorhydrate anhydre 5,0 mg.
Adjuvants: chlorure de sodium 8,1 mg, l'eau ad 1 ml.
Bupivacaïne en emballage stérile à 0,75%
Agent: Bupivacaïne-chlorhydrate anhydre 7,5 mg.
Adjuvants: chlorure de sodium 7,65 mg, l'eau ad 1 ml.
Les solutions ne contiennent aucun agent conservateur.
Propriétés/EffetsLa structure chimique et les propriétés pharmacologiques de Bupivacaïne sont proches de celles des anesthésiques locaux amino-acylés. Il s'agit d'un analogue de la mépivacaïne et d'un parent chimique de la lidocaïne. Toutes ces substances ont en commun une liaison de type amide entre le système aromatique et les groupes aminés, respectivement pipéridines.
L'effet stabilisant des anesthésiques locaux sur la dépolarisation de la membrane de cellules nerveuses mène à une inhibition de la formation et de la transmission d'impulsions nerveuses. En général, la progression de l'anesthésie est dépendante du diamètre, de la teneur en myéline des faisceaux nerveux, et de la vitesse de transmission à travers ces voies de conduction. En clinique, l'inhibition de la fonction et de la transmission de l'excitation nerveuse se manifeste dans l'ordre suivant: douleur, température, toucher, pression; finalement le tonus de la musculature du squelette est également perturbé.
L'entrée en action de la Bupivacaïne est rapide et durable, et prolongée par rapport à celle des anesthésiques locaux habituels. Suite à la réapparition de la sensibilité, l'analgésie persiste encore pendant une période indéterminée, si bien que les besoins en analgésique puissants sont diminués.
L'absorption systémique des anesthésiques locaux produit certains effets sur le système cardiovasculaire et sur le système nerveux central. Néanmoins, à des doses thérapeutiques habituelles, les taux sériques atteints ne produisent que des modifications minimes de la transmission et de l'excitabilité cardiaques, de la période réfractaire, de la contractilité myocardique et de la résistance vasculaire périphérique. A des concentrations toxiques, la transmission de l'influx et l'excitabilité cardiaques sont diminuées significativement, cette situation pouvant mener à la formation d'un bloc auriculoventriculaire, d'arythmies ventriculaires et à l'asystolie. En outre, la contractilité myocardique est diminuée et on peut observer une dilatation du lit vasculaire périphérique qui se manifeste par une réduction du débit cardiaque et de la pression artérielle. Des études cliniques plus récentes et les résultats de l'expérimentation chez l'animal laissent conclure que ces effets cardiovasculaires sont plus fréquents avec Bupivacaïne.
L'absorption systémique du médicament résulte, d'autre part, en une stimulation, respectivement une dépression ou un effet concomitant sur le système nerveux central. Une stimulation se manifeste par une excitation, un tremblement, des convulsions, suivis d'une dépression et d'un coma qui mènent finalement à une dépression et un arrêt respiratoire. L'effet primaire des anesthésiques locaux est du type dépressif, et cette dépression peut apparaître sans stimulation préalable. La dose moyenne qui provoque des convulsions s'élève chez le singe rhésus à 4,4 mg/kg à des taux plasmatiques moyens de 4,5 µg/ml. La DL 50 chez la souris par voie intraveineuse et sous-cutanée est de 6-8 mg/kg, respectivement 38-54 mg/kg.
PharmacocinétiqueAbsorption
L'absorption systémique des anesthésiques locaux est dépendante de la dose et de la concentration, de la voie d'administration, de la perfusion sanguine au site de l'injection, et de la présence ou l'absence d'épinéphrine dans la solution injectée. L'épinéphrine (1:200 000 ou 5 µg/ml) diminue la vitesse d'absorption et la concentration plasmatique maximale de la Bupivacaïne et permet une prolongation de la durée d'action et l'administration des doses plus importantes.
Au cours de l'anesthésie spinale (rachidienne), épidurale ou périphérique, le taux plasmatique maximal est atteint 30 à 40 minutes suite à l'injection de Bupivacaïne. Ces valeurs diminuent au cours des prochaines 3 à 6 heures à des taux non mesurables.
Distribution
La liaison des anesthésiques locaux aux protéines plasmatiques est variable. Il est généralement admis que celle-ci est dépendante des concentrations plasmatiques du médicament. Cette liaison (en %) aux protéines plasmatiques est plus importante à des taux sériques inférieurs. Le taux de liaison de Bupivacaïne est de 95%, et le coefficient de distribution de la substance entre le foetus et la mère varie de 0,2-0,4.
La distribution tissulaire des anesthésiques locaux est non spécifique et, jusqu'à un certain degré, dépendante de la voie d'administration. Des concentrations importantes sont retrouvées dans les organes abondamment perfusés tels que le foie, le poumon, le coeur et le cerveau.
Des études sur la pharmacocinétique de Bupivacaïne, effectuées suite à l'administration intraveineuse de la substance laissent envisager un modèle à trois compartiments, le premier correspondant à la distribution intravasculaire, le second aux organes abondamment perfusés et le troisième aux tissus modestement irrigués tels que le tissu adipeux et le muscle.
Métabolisme
Les anesthésiques locaux du type amide, tels que Bupivacaïne sont métabolisés principalement dans le foie et liés à l'acide glucuronique. Le métabolite principal de Bupivacaïne est la pipécolylxylidine.
Elimination
L'élimination dépend en grande partie des moyens de transport de la substance vers le foie, lieu ou site de métabolisation de Bupivacaïne.
Les anesthésiques locaux et leurs métabolites sont généralement éliminés par voie rénale. L'excrétion est dépendante de la perfusion rénale d'une part, et du pH d'autre part. Environ 6% de la dose administrée sont retrouvés dans les urines (Q0 = 0,95). Le temps de demi-vie de Bupivacaïne s'élève chez l'adulte à 2,7 heures, chez le nouveau-né à 8,1 heures.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
La pharmacocinétique des anesthésiques locaux peut être influencée par les facteurs suivants: les affections hépatiques ou rénales, l'administration concomitante d'épinéphrine, le pH urinaire, la perfusion hépatique, la voie d'administration et l'âge du patient.
Indications/Possibilités d'emploiBupivacaïne est indiqué en chirurgie en tant qu'anesthésique local et régional ou lors d'intervention diagnostique ou thérapeutique, et en obstétrique.
Posologie/Mode d'emploiComme pour tout anesthésique local, la posologie de Bupivacaïne est individualisée. Pour certaines modalités d'administration, veuillez consulter la littérature. Aux doses recommandées, Bupivacaïne produit un bloc sensitif total. Les effets sur l'activité motrice sont différents pour les trois concentrations appliquées.
Les concentrations suivantes se prêtent aux différents modes d'administration:
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Bupivacaïne
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Infiltration locale 0,25%
Bloc périphérique 0,25% et 0,5%
Bloc rétrobulbaire 0,75%
Bloc sympathique 0,25%
Anesthésie épidurale lombaire 0,25% et 0,5%
(médullaire) 0,75%
(sauf obstétrique)
Anesthésie spinale 0,25% et 0,5%
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Bupivacaïne 0,25%
Cette concentration ne fournit au cours de l'anesthésie spinale, épidurale ou périphérique qu'un bloc incomplet de l'activité motrice. Cette concentration ne devrait être employée que pour des interventions au cours desquelles une relaxation musculaire n'est pas désirable ou, alternativement, induite à l'aide d'autres médicaments. L'entrée en action peut être plus lente que suite à l'utilisation de Bupivacaïne 0,5% ou 0,75%.
Bupivacaïne 0,5%
Cette concentration fournit un blocage de l'activité motrice au cours de l'anesthésie spinale, épidurale ou périphérique. Néanmoins, la relaxation musculaire peut être insuffisante au cours d'interventions qui demandent une inhibition totale.
Bupivacaïne 0,75%
Cette concentration fournit un blocage total de l'activité motrice. Elle se prête favorablement à l'anesthésie épidurale au cours d'interventions chirurgicales de l'abdomen qui exigent une relaxation musculaire totale. Cette concentration est inappropriée pour l'anesthésie obstétricale.
Dans la plupart des indications, la durée d'action de Bupivacaïne est suffisamment étendue pour permettre une administration unique du médicament. La taille et le status du patient ainsi que le site de l'injection déterminent la vitesse d'absorption et la dose appropriée. A partir d'une expérience étendue, il est recommandé d'utiliser des doses uniques de Bupivacaïne jusqu'à 225 mg associées à l'épinéphrine (1:200 000), et jusqu'à 175 mg en l'absence d'épinéphrine.
Ces doses peuvent être répétées à raison d'une dose toutes les 3 heures. Au cours d'études cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu'à 400 mg ont été administrées. Au vu de l'experience dont nous disposons, cette dose journalière maximale ne devrait pas être dépassée.
Posologie usuelle
Les posologies présentées dans le tableau ci-dessous ont fait leur preuve et peuvent être considérées comme directives lors de l'utilisation de Bupivacaïne chez l'adulte.
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Indication Conc. Dose unique Relaxation
(%) (ml) (mg) musculaire 1)
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Infiltration 0,25 jusqu'au max. -
locale
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Anesth. épi- 0,75 2) 10-20 75-150 complète
durale en 0,5 10-20 50-100 moyenne à
chirurgie complète
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Anesth. épi- 0,5 10-20 50-100 moyenne à
durale en complète
obstétrique 0,25 10-20 25-50 incomplète à
moyenne
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Caudale 0,5 15-30 75-150 moyenne à
complète
0,25 15-30 37,5-75 moyenne
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Bloc péri- 0,5 5-max. 25-max. moyenne à
phérique 3) complète
0,25 5-max. 12,5- moyenne à
max. complète
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Bloc 0,25 20-50 50-125 -
sympathique
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Anesth. 0,75 2-4 15-30 complète
rétrobulb.
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1) Au cours de l'administration continue un degré de relaxation musculaire plus important est atteint à l'aide de doses répétées du médicament. La première dose consécutive de 0,5% fournit une relaxation musculaire complète. A l'aide d'un bloc intercostal avec 0,25% il est possible, lors d'interventions chirurgicales sur l'abdomen, d'obtenir une relaxation complète.
2) Se prête exclusivement à l'utilisation de doses uniques et en chirurgie. Ne pas utiliser lors d'interventions obstétricales.
3) L'utilisation clinique de Bupivacaïne dans le but d'induire un bloc périphérique a démontré que l'intervalle des concentrations allait de 0,25% à 0,5%. Dans ce cas, il est recommandé d'employer la dose minimale nécessaire à l'induction du degré d'anesthésie désiré.
Anesthésie épidurale
Dans cette indication, on utilisera Bupivacaïne 0,5% à 0,75% en augmentant progressivement les doses par palier de 3 à 5 ml, tout en respectant un intervalle d'administration suffisant afin d'éviter des manifestations toxiques associées à l'injection intravasculaire par inadvertance ou intrathécale. En obstétrique, on utilisera exclusivement Bupivacaïne 0,5% et 0,25%. Il est recommandé d'utiliser des doses consécutives par palier allant de 3 à 5 ml d'une solution à 0,5%. La dose utilisée au cours d'un intervalle ne dépassera pas 50 à 100 mg. Préalablement, on appliquera une dose-test d'épinéphrine (en l'absence d'une contre-indication).
Posologie particulière
Chez le sujet âgé et débilisé, on réduira la posologie usuelle. Jusqu'à nouvel ordre Bupivacaïne ne devrait pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Limitations d'emploiContre-indications
Bupivacaïne est contre-indiqué dans les situations suivantes: blocage paracervical en obstétrique. Cette technique a provoqué des bradycardies et des cas de décès chez les personnes présentant une hypersensibilité aux anesthésiques locaux de type amide.
Précautions
Plusieurs rapports ayant mentionné l'apparition d'une asystolie et de difficultés lors de la réanimation ainsi que des cas de décès lors de l'anesthésie épidurale en obstétrique suite à l'utilisation de concentrations de 0,75%, il n'est pas recommandé d'utiliser Bupivacaïne 0,75% en pratique obstétricale.
Des cas d'asystolie suite à l'apparition de convulsions (toxicité systémique, éventuellement associée à l'administration intravasculaire par inadvertance) ont été observés. Bupivacaïne 0,75% devrait être réservé aux interventions chirurgicales qui demandent une relaxation musculaire importante et une durée d'action prolongée.
Des cas d'asystolies et de décès ont été rapportés lors de l'utilisation de Bupivacaïne par voie intraveineuse (blocage de Bier). Ainsi, Bupivacaïne n'est pas recommandé dans cette indication.
Les anesthésiques locaux ne devraient être utilisés que par un personnel expérimenté en matière de diagnostic et de traitement d'états toxiques dose-dépendants et d'autres situations d'urgence dépendantes de la technique employée. La disponibilité immédiate d'oxygène et d'autres substances nécessaires à la réanimation, d'appareils utilisés en réanimation cardiopulmonaire ainsi que la présence de personnel expérimenté devraient absolument être assurées.
Les anesthésiques locaux de type amide ainsi que Bupivacaïne sont métabolisés dans le foie. Ainsi, et surtout en cas de doses multiples, Bupivacaïne ne devrait être employé qu'avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Chez ces patients, le taux de métabolisation diminué laisse prévoir une accumulation toxique de la substance.
Les anesthésiques locaux peuvent également provoquer une prolongation du temps de transmission auriculoventriculaire. Pour cette raison, prudence est de rigueur chez les patients présentant des perturbations des fonctions cardiovasculaires (entre autres, des troubles de la conduction intracardiaque).
Du fait que l'expérience pédiatrique est encore restreinte, il est recommandé d'éviter l'utilisation de Bupivacaïne chez des enfants âgés de moins de 12 ans.
Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C. Les expérimentations animales ont montré que les doses fortes (5 à 9 fois la dose humaine) avaient des effets indésirables sur la survie des petits (chez le rat) et un effet embryotoxique (chez le lapin). De plus, il n'existe pas d'études contrôlées menées chez l'homme. Ce médicament ne doit donc être utilisé dans ces situations que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque foetal.
Au vu du risque d'un passage des anesthésiques locaux dans le lait maternel, prudence est de rigueur chez les femmes qui allaitent.
Effets indésirablesLes effets indésirables de Bupivacaïne sont caractéristiques au groupe des anesthésiques locaux de type amide. L'apparition d'effets collatéraux est associée, soit à des taux plasmatiques élevés en cas de surdosage ou d'injections intravasculaires par inadvertance, soit à une vitesse de métabolisation diminuée.
Effets indésirables systémiques
Les effets indésirables les plus fréquents se manifestent au niveau du SNC ou du système cardiovasculaire. Ils sont dose-dépendants et résultent de taux plasmatiques élevés. Outre ces effets indésirables dose-dépendants, on observe d'autres effets collatéraux provoqués par l'injection subarachnoïdienne de la substance par inadvertance. Ainsi, on observe une dépression respiratoire et une apnée, ou encore une hypotension provoquée par la sympathicolyse, l'apnée faisant suite à une extension cérébrale de l'anesthésie. Sans traitement, cette situation peut mener à une asystolie secondaire. Les facteurs qui influent sur la liaison aux protéines plasmatiques, tels que l'acidose, les maladies systémiques qui modifient la synthèse des protéines, ou encore le déplacement de Bupivacaïne aux sites de liaison aux protéines plasmatiques par d'autres substances, peuvent diminuer la tolérance individuelle.
Effets sur le SNC
Ceux-ci sont caractérisés par une excitation et/ou une dépression. L'excitation, des états confusionnels, un sonitus, des troubles visuels ou des tremblements ont été observés, éventuellement suivis de convulsions. La dépression peut représenter, sans excitation préalable, la première manifestation d'effets collatéraux. Celle-ci est suivie de somnolence qui peut aller jusqu'à la perte de conscience et à une dépression respiratoire. D'autres effets sur le système nerveux central: nausées, vomissements, frissons et rétrécissement des pupilles.
L'incidence de convulsions induites par les anesthésiques locaux est dépendante de la technique appliquée et du dosage. Un aperçu d'études effectuées au cours de l'anesthésie épidurale indique que la fréquence d'une toxicité manifeste allant jusqu'aux convulsions s'élève à environ 0,1%.
Effets cardiovasculaires
Des doses élevées de Bupivacaïne (et l'injection intravasculaire par inadvertance) mènent à des taux plasmatiques importants et résultent en une dépression myocardique, une diminution du débit cardiaque, un bloc sympathique au niveau cardiaque, une hypotension, une bradycardie, des arythmies ventriculaires, telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et asystolie.
Réactions allergiques
Les réactions allergiques au médicament sont rares et sont le résultat d'une hypersensibilité locale. Les symptômes typiques consistent en un urticaire, un prurit, un érythème, un oedème angionévrotique (inclus oedème laryngé), une tachycardie, des éternuements, une nausée, des vomissements, des états confusionnels, une syncope, une transpiration excessive, une hyperthermie et, quelquefois, symptôme d'une réaction anaphylactique (hypotension). Une sensibilité croisée entre différents anesthésiques locaux de type amide a été rapportée. La valeur diagnostique des tests de sensibilité classiques est limitée.
InteractionsL'administration de solutions d'anesthésiques locaux qui contiennent de l'épinéphrine ou de la norépinéphrine peut déclencher, chez les patients qui reçoivent simultanément des inhibiteurs MAO ou des antidépresseurs tricycliques, une hypertension grave et durable. L'utilisation concomitante de ces substances devrait ainsi être évitée. Une surveillance plus étroite du patient est de rigueur si cette situation ne peut être évitée.
L'administration simultanée d'agents vasopresseurs ou de substances d'activité ocytocique (alcaloïdes du seigle) peut induire une hypertension persistante et mener à des lésions cérébrovasculaires.
Les phénothiazines et le butyrophénone peuvent diminuer ou inverser l'effet constricteur de l'épinéphrine.
SurdosageLes effets secondaires (ou situations d'urgence) induits par les anesthésiques locaux sont généralement associés à des taux plasmatiques élevés, au cours de l'utilisation thérapeutique du médicament, ou suite à une injection subarachnoïdienne de la substance par inadvertance. La meilleure prévention de ces situations consiste en la surveillance permanente et étroite des signes vitaux cardiovasculaires et respiratoires et de l'état de conscience du patient, après chaque injection d'un anesthésique local. A l'apparition des premiers signes d'effets collatéraux, il faudrait envisager un apport d'oxygène.
Les mesures primaires du traitement de réactions systémiques toxiques et de l'hypoventilation ou d'une apnée, suite à une injection subarachnoïdienne, incluent le dégagement immédiat des voies respiratoires et le maintien d'une respiration mécanique à l'aide d'oxygène à 100%. Les convulsions peuvent ainsi éventuellement être évitées. Si nécessaire, certains médicaments peuvent être administrés afin de contrôler les convulsions, p.ex. 50 à 100 mg de succinylcholine sous forme d'une injection unique et par voie intraveineuse. Le diazépam et le thiopental permettent une respiration assistée et s'opposent à la stimulation du système nerveux central. D'autre part, ces médicaments dépriment le système nerveux central ainsi que les fonctions cardiaques et respiratoires. Ils renforcent la dépression postictus et peuvent induire une apnée. L'administration de barbituriques, d'anticonvulsifs ou de myorelaxants par voie intraveineuse ne devrait être effectuée que par un personnel expérimenté en la matière. Suite au rétablissement des fonctions respiratoires à l'aide des mesures susmentionnées, surveiller étroitement les fonctions cardiovasculaires. Les autres mesures incluent un apport liquidien par voie intraveineuse, et si nécessaire, l'administration d'un vasopresseur, tel que l'épinéphrine ou l'éphédrine. Dans les situations extrêmes, il est impératif d'appliquer toutes les mesures de réanimation cardiorespiratoire.
Remarques particulièresBupivacaïne est stable à température ambiante (15-25 °C) jusqu'à la date de péremption indiquée avec «EXP».
Mise à jour de l'informationJuin 1993.
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