Composition

Principe(s) actif(s)
Un flacon contient comme principe actif 1 resp. 2 g de fibrinogène de plasma humain.
Excipients
Albumine de plasma humain, chlorhydrate de L-arginine, chlorure de sodium et citrate de sodium (correspond à 164 mg maximum de sodium pour 1 g de fibrinogène).

Indications/Possibilités d’emploi

Diathèse hémorragique en cas d'hypo-, dys- et afibrinogénémie congénitale.
Hypofibrinogénémie acquise suite à une:
·synthèse déficiente en cas de lésions graves du parenchyme hépatique;
·consommation intravasculaire accrue, par ex. par coagulation intravasculaire disséminée et hyperfibrinolyse;
·perte accrue.
Les tableaux cliniques les plus importants pouvant s'accompagner d'un syndrome de défibrination sont listés au chapitre «Propriétés / Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des troubles de la coagulation.
La posologie et la fréquence d'administration d'Haemocomplettan P doivent être adaptées individuellement à l'importance de l'hémorragie en cause et à l'effet clinique. En général l'on injecte d'abord 1 à 2 g, puis les perfusions suivent selon les besoins.
Le taux critique plasmatique du fibrinogène à partir duquel des hémorragies peuvent survenir est situé sous une valeur de 100 mg/dl. La valeur normale se situe entre 200 et 450 mg/dl. Après substitution, la quantité de fibrinogène dans le sang ne devrait pas être supérieure à la limite inférieure de la valeur normale, ceci dans le but de maintenir au plus bas le risque de complications thromboemboliques.
Des doses de 4 à 8 g peuvent s'avérer immédiatement nécessaires en cas d'hémorragies importantes, par ex. après un décollement prématuré du placenta.
Adaptation de dose/titration
Une surveillance précise de la thérapie de substitution à l'aide des mesures de laboratoire (par des méthodes adéquates de mesure de l'activité du fibrinogène, par ex. la méthode Clauss) est indispensable pour éviter en particulier un surdosage.
Initiation du traitement
Le taux de fibrinogène doit être déterminé selon la méthode de Clauss avant l'administration d'Haemocomplettan P.
Afin de garantir la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement
Enfants et adolescents
La posologie en pédiatrie est de 20 à 40 mg/kg de poids corporel et doit être fixée en fonction du besoin et du poids corporel.
On ne dispose d'aucune étude pharmacocinétique sur l'enfant à ce jour. Des études chez l'adulte ont cependant montré que la pharmacocinétique d'Haemocomplettan P peut varier d'un individu à l'autre
Mode d'emploi
Haemocomplettan P 1 g / 2 g se dilue dans 50/100 ml d'eau pour injection. La dissolution d'Heamocomplettan P est effectuée comme décrit sous chapitre «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation». La préparation doit être chauffée à température ambiante ou à température corporelle avant d'être administrée. Elle doit être injectée ou perfusée lentement par voie intraveineuse, à une vitesse agréable pour le patient. La vitesse d'injection ne doit pas dépasser 5 ml à la minute.
Observer le patient avec soin pour voir s'il présente des réactions immédiates. Si une réaction a lieu et qu'elle pourrait avoir un lien avec l'administration d'Haemocomplettan P, diminuer – suivant l'état clinique du patient – la vitesse de perfusion, voire interrompre la perfusion (cf. également chap. «Effets indésirables»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un ou à plusieurs composants. Thromboses manifestes ou infarctus du myocarde, sauf en présence d'hémorragies potentiellement mortelles.

Mises en garde et précautions

Il existe un risque de survenue d'évènements thrombotiques lorsque des patients ayant une insuffisance congénitale sont traités par un concentré de fibrinogène humain, en particulier avec une posologie élevée ou lors d'une administration répétée. Les patients recevant du concentré de fibrinogène humain doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme de thrombose.
A cause du risque potentiel de complications thromboemboliques ou d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), il est recommandé de faire très attention lors de l'application d'Haemocomplettan P chez les patients ayant une maladie cardiaque coronaire ou un infarctus du myocarde, des hépatopathies, avant et après des opérations, chez les nouveau-nés ou chez les patients avec risque de thromboembolie. Dans chacun de ces cas, bien évaluer la nécessité d'une thérapie avec Haemocomplettan P au vu du risque potentiel de telles complications. Observer avec soin les patients qui reçoivent de l'Haemocomplettan P afin d'y déceler tout signe de thrombose ou de CID.
Le déficit acquis en fibrinogène va de pair avec des concentrations basses de plasma de tous les facteurs de coagulation (pas seulement du fibrinogène) ainsi que les inhibiteurs. Un traitement avec des produits sanguins contenant les facteurs de coagulation devrait ainsi être pris en considération (avec ou sans utilisation en même temps de fibrinogène). Une surveillance minutieuse du système de coagulation est nécessaire.
Si des réactions allergiques ou anaphylactiques se présentent, cesser immédiatement l'apport de le produit. Suivre les directives médicales actuelles édictées pour le traitement du choc.
Mesures lors de la survenue de réactions allergiques:
·lors de réactions légères: administrer des corticostéroïdes et des antihistaminiques
·lors de réactions sévères ou mettant la vie en danger (choc anaphylactique): arrêter immédiatement l'administration de la préparation. Suivant la gravité, injecter de l'adrénaline par voie intraveineuse lente, ainsi que des corticostéroïdes à forte dose par voie intraveineuse, substitution volémique, oxygénation.
Dans le cas de traitement de substitution avec des facteurs de coagulation dans d'autres insuffisances congénitales, la formation d'anticorps neutralisant a été observée, mais il n'existe actuellement aucune donnée dans le cas du fibrinogène.
Information importante sur les excipients spécifiques d'Haemocomplettan P
Haemocomplettan P contient jusqu'à 164 mg (7,1 mmol) de sodium pour 1 g de fibrinogène, correspondant à 8,2% de l'apport maximal quotidien en sodium dans l'alimentation de 2 g pour un adulte recommandée par l'OMS, soit 11,5 mg (0,5 mmol) de sodium par kilo de poids corporel chez un patient recevant une posologie initiale de 70 mg/kg de poids corporel. Ceci est à prendre en considération en cas de régime hyposodé contrôlé.
Fertilité
On ne dispose aucune donnée sur les effets d'Haemocomplettan P relative à la fertilité chez l'homme.
Sécurité virale
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain, comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.
Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) et le virus non enveloppé de l'hépatite A (VHA).
Elles peuvent être d'une efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que par ex. le parvovirus B19.
Des infections avec le parvovirus B 19 peuvent susciter des signes cliniques particulièrement sévères, surtout chez les personnes immunodéficientes, chez les femmes enceintes séronégatives (infection fœtale, avortement) ou chez les personnes ayant une production accrue de globules rouges (par ex. lors d'anémie hémolytique).
Il est vivement conseillé d'effectuer les vaccinations (hépatites A et B) appropriées aux patients recevant régulièrement des produits dérivés dufibrinogène humain).
Il est expressément recommandé d'enregistrer le nom de la préparation et le numéro du lot lors de chaque administration d'Haemocomplettan P à un patient, pour établir un rapport entre le patient et le numéro du lot de la préparation.

Interactions

Aucune interaction entre le concentré de fibrinogène humain et d'autres médicaments n'est connue à ce jour.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude clinique contrôlée quant à la sécurité d'Haemocomplettan P lors de la grossesse et de l'allaitement n'a été effectuée. Les examens effectués chez l'animal sont insuffisants pour juger des effets sur l'aptitude de reproduction, sur le développement de l'embryon ou du fœtus, sur le cours de la grossesse et sur le développement pré-/postnatal.
Haemocomplettan P est fréquemment utilisé dans le cadre de complications obstétricales. A ce jour, aucune expérience négative n'a été rapportée quant à son utilisation en cours de grossesse ou en période d'allaitement. Il convient cependant de bien soupeser bénéfice et risque potentiel avant d'administrer de l'Haemocomplettan P en cours de grossesse ou en période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune restriction sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'est connue à ce jour.

Effets indésirables

Récapitulatif du profil de sécurité
Des réactions allergiques ou anaphylactiques sont observées occasionnellement. Des évènements en rapport avec des réactions allergiques ou anaphylactiques ont été observés: de l'urticaire généralisée, des rougeurs de la peau, des troubles respiratoires, de la tachycardie, de l'envie de vomir, des vomissements, des frissons, de la fièvre, des douleurs pectorales, de la toux, de l'hypotonie, et un choc anaphylactique (voir «Mises en garde et précautions»).
Le risque d'événements thromboemboliques (TEE) après utilisation du concentré de fibrinogène est décrit plus précisément dans la liste ci-après d'après les expériences faites dans les tests cliniques (voir «Mises en garde et précautions»).
De la fièvre est fréquemment observée.
Liste des effets indésirables
Les études cliniques et les effets indésirables décelées dans les expériences post-marketing sont décrites dans la liste suivante. Les fréquences mentionnées se basent sur l'analyse de deux études cliniques en chirurgie aortique.
Les catégories de fréquences standard suivantes ont été utilisées:
Très fréquent: ≥1/10)
Fréquent: ≥1/100 et <1/10
peu fréquent: ≥1/1 000 et <1/100
rare: ≥1/10 000 et <1/1 000
très rare: <1/10 000 (y compris un seul cas signalé)
La fréquence calculée se base sur le taux d'incidence sans considération de la fréquence du bras du comparateur.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquents: fièvre (10,4%).
Affections vasculaires:
Fréquents: Complications thromboemboliques*.
Affections du système immunitaire:
Occasionnels: réactions allergiques ou anaphylactiques.
* Cas isolés avec issue fatale
Description de certains effets indésirables
L'étude BI3023_2002 est une étude phase II avec du fibrinogène concentré humain (FHC) en comparaison avec du placebo (chlorure de sodium physiologique) chez les patients avec hémorragie aigue lors d'une chirurgie de réparation aortique pour le contrôle des hémorragies pendant des chirurgies cardiovasculaires complexes. L'étude BI3023_3002 (N=152) a montré plus de TEE dans le groupe placebo que dans le groupe FHC.
Le taux d'incidences d'effets indésirables connus dans les études cliniques (BI3023_2002 et BI3023_3002) sont reprises dans le tableau suivant:

Information sur la sécurité virale, voir également le chapitre «Mises en garde et précautions».
Le signalement d'effets indésirables présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités tenus à signaler toute suspicion d'effet indésirable nouveau ou grave via le portail en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur le site www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il est recommandé de faire un contrôle régulier du taux plasmatique de fibrinogène pour éviter un surdosage (voir également chapitre «Posologie / Mode d'emploi»).
Le risque de complication thromboembolique chez les patients à risque est accru en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
B02BB01
Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragiques, fibrinogène humain.
Mécanisme d'action
Sous l'effet de la thrombine, du facteur de coagulation XIII activé (F XIIIa) et des ions de calcium, le fibrinogène (facteur I de coagulation) est transformé en un réseau de fibrine tridimensionnelle résistant, pouvant subir des contraintes mécaniques et assurant la phase plasmatique de l'hémostase.
L'utilisation de fibrinogène humaine provoque une augmentation du taux de fibrinogène plasmatique et peut temporairement corriger des troubles de coagulation chez des patients avec un manque de fibrinogène.
L'étude pivotale de la phase II a analysé la pharmacocinétique des doses uniques (voir chapitre «Pharmacocinétique») et a livré des données sur l'efficacité à l'aide du test de MCF (résistance maximale de caillot) comme point de substitut ainsi que des données sur la sécurité. Pour chaque participant à l'étude une valeur MCF a été faite (baseline) et une heure après le don d'une dose de 70 mg/kg de poids corporel Haemocomplettan P a été mesuré. Haemocomplettan P a démontré une augmentation efficace de la valeur mesurée du MCF chez les patients avec un déficit acquis en fibrinogène (afibrinogénémie) mesuré par thromboelastometrie.
Les tableaux cliniques les plus importants pouvant s'accompagner d'un syndrome de défibrination sont: complications obstétricales, leucémies aiguës, notamment leucémie promyélocytaire, cirrhose du foie, intoxications, vastes lésions/brûlures, hémolyse après erreurs de transfusion, interventions chirurgicales, infections, septicémies, toutes les formes d'état de choc et tumeurs pulmonaires, pancréatiques, utérines et prostatiques.
Propriétés
Haemocomplettan P est produit à partir de pools de plasma humain provenant de donneurs sains. L'information sur le dépistage des dons et des pools de plasma se trouve au chapitre «Mises en garde et précautions».
Le procédé de fabrication d'Haemocomplettan P comporte plusieurs étapes qui contribuent à l'élimination / l'inactivation des virus. Parmi celles-ci se trouvent des étapes d'adsorptions et de précipitations, ainsi qu'un traitement thermique en solution aqueuse pendant plus de 20 heures à 60 °C.

Pharmacocinétique

Haemocomplettan P est administrée par voie intraveineuse, et elle est immédiatement disponible à un taux de plasmatique correspondant à la dose administrée. Le fibrinogène humain est un constituant normal du plasma humain et agit comme le fibrinogène physiologique. La demi-vie biologique du fibrinogène se situe entre 3 et 4 jours.
Haemocomplettan P se comporte comme le fibrinogène endogène en ce qui concerne sa distribution et sa métabolisation dans l'organisme.
Une étude a examiné la pharmacocinétique avant et après une dose unique de concentré de fibrinogène humain chez des patients avec une afibrinogénémie congénitale. Cette étude prospectives, en ouvert et incontrôlé a regroupé 5 patientes et 10 patients entre 8 et 61 ans (2 enfants, 3 adolescents, 10 adultes). La dose moyenne s'élevait à 77.0 mg/kg par kilo de poids corporel (limite 76.6-77.4 mg/kg).
Pour l'analyse de l'activité de fibrinogène avant infusion jusqu'à 14 jours après infusion des prises de sang de 15 patients (dont 14 patients ont pu être évalués) ont été récoltées. De plus, on a déterminé la récupération in vivo (RIV) incrémentale, définie comme l'augmentation maximale des taux plasmatiques de fibrinogène par mg/ kg de poids corporel dosé, à partir des niveaux obtenus jusqu'à 4 heures après la perfusion. La RIV incrémentale médiane était de 1,7 (de 1,30-2,73) mg/ dl par mg/ kg de poids corporel. Le tableau suivant présente les résultats pharmacocinétiques.
Résultats pharmacocinétiques pour l'activité fibrinogénique:

t½ = demi-vie terminale, h = heure, Cmax = concentration plasmatique max. apres 4 heures, ASC = aire sous la courbe, Cl = clairance, MRT = temps de séjour moyen, Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre, SD = écart-type, IVR = in vivo recovery, pc = poids corporel

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité en dose unique et de sécurité pharmacologique n'ont pas révélé de risque particulier.
Des études précliniques par administrations répétées (toxicité chronique, cancérogénicité et mutagénicité) ne peuvent pas être convenablement réalisées dans les modèles animaux conventionnels du fait du développement d'anticorps lors de l'administration des protéines humaines hétérologues.

Remarques particulières

Incompatibilités
Haemocomplettan P ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, solvants ou diluants à l'exception de ceux mentionnés dans le paragraphe «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date d'échéance «EXP» indiquée sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante (max. +25 °C). D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. Cependant, si le produit n'est pas administré immédiatement, la durée de conservation ne doit pas dépasser 8 heures à température ambiante (max. +25 °C). La solution reconstituée ne doit pas être conservée au réfrigérateur.
Instructions spéciales de stockage
Conserver Hémocomplettan P au réfrigérateur à une température comprise entre + 2 et + 8 C. Ne pas congeler! Conserver le flacon dans l'emballage d'origine fermé pour protéger son contenu de la lumière.
Garder le médicament hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation:
La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués en conditions aseptiques.
Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement avant administration pour mettre en évidence la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration.
La solution est incolore à jaunâtre, claire à légèrement opalescente et de pH neutre. N'utilisez pas de solution trouble ou contenant des dépôts.
Préparation de la solution:
·Amener la poudre et le solvant dans leur flacon respectif (fermé) à la température ambiante ou corporelle (au maximum 37 °C).
·La préparation d'Haemocomplettan P a lieu avec de l'eau pour injection (50 ml pour 1 g, resp. 100 ml pour 2 g; non livrée).
·Se laver les mains ou porter des gants avant la préparation du médicament.
·Enlever le capuchon du flacon d'Haemocomplettan P pour dégager le centre du bouchon du flacon de perfusion.
·Désinfecter la surface de ce bouchon au moyen d'une solution antiseptique et laisser sécher.
·Le solvant ne peut être transféré dans le flacon de perfusion qu'au moyen d'un appareil de transfert approprié. Il faut faire en sorte que la poudre soit totalement humidifiée.
·Par de légers mouvements de rotation du flacon, la poudre va se dissoudre et le produit sera prêt à l'emploi. Ne pas le secouer énergiquement, afin d'éviter la formation de mousse. La poudre devrait être complètement dissoute dans un délai d'au maximum 15 minutes (5 à 10 minutes en général).

·Lorsque l'opération est terminée, retirer le filtre, la broche de distribution et le flacon vide de la seringue, l'éliminer correctement et procéder à l'administration comme d'habitude.
·Le médicament préparé doit être administré immédiatement par un accès veineux distinct.
·Il faut veiller à ce que le sang ne pénètre pas dans des récipients contenant la préparation.
Éliminer les médicaments non utilisés ou les déchets conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

50203 (Swissmedic)

Présentation

1 flacon de 1 g de fibrinogène humain (B)
1 flacon de 2 g de fibrinogène humain (B)
Chacun:
1 filtre: Pall Syringe Filter
1 broche de distribution: broche de distribution Mini-spike

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Bern

Mise à jour de l’information

Février 2020