Composition

Principes actifs
Pentamidini Diisethionas.
Excipients
Aqua ad iniectabilia q.s.

Indications/Possibilités d’emploi

Pentacarinat par voie parentérale (IM ou IV): traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (anciennement nommée Pneumonie à Pneumocystiscarinii) en cas de contre-indication au cotrimoxazole (hypersensibilité, résistance thérapeutique).
Pentacarinat en aérosol par voie inhalée: prévention secondaire de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii en cas de contre-indication au cotrimoxazole(hypersensibilité, résistance thérapeutique).

Posologie/Mode d’emploi

Les indications posologiques pour le diiséthionate de pentamidine se rapportent au sel et non au contenu en pentamidine base.
Posologie usuelle
Voir le lien ci-dessous pour de plus amples informations:
https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/4/adult-and-adolescent-opportunistic-infection/321/pneumocystis-pneumonia
Il est recommandé aux médecins de suivre les directives suisses et internationales en vigueur.
Pentacarinat par voie parentérale
Selon les directives actuelles, la voie d'administration recommandée pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii est la voie intraveineuse.
L'administration intra-musculaire n'est pas recommandée pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii. L'inhalation est uniquementindiquée pour la prévention secondaire de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii .
Les recommandations posologiques suivantes s'appliquent aux adultes, enfants et nourrissons souffrant de pneumonie à Pneumocystis jirovecii:
4 mg de diiséthionate de pentamidine/kg de poids corporel et par jour (correspondant à 2,3 mg de pentamidine-base/kg), en perfusion intraveineuse, lavoie intramusculaire n'étant pas recommandée. Quatorze jours de traitement suffisent habituellement. Dans certains cas graves, une prolongation peuts'avérer nécessaire, mais une durée de 21 jours au total ne devrait pas être dépassée.
Le patient devrait demeurer couché avant, pendant et après l'administration de Pentacarinat (en raison d'une chute de la tension artérielle).
L'injection est administrée chez le patient couché en perfusion intraveineuse lente pendant au moins 2 heures, sous surveillance médicale stricte. Uneinjection intraveineuse directe en bolus doit être absolument évitée. Par voie intramusculaire, administrer la dose en une seule injection.
Pour les instructions concernant la manipulation, voir chap. «Remarques particulières».
Pentacarinat en aérosol par voie inhalée pour prévention secondaire de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii
Le schéma posologique recommandé à ce jour est le suivant:
300 mg de diiséthionate de pentamidine toutes les 4 semaines
Remarque importante: pour les instructions concernant la manipulation, voir chap. «Remarques particulières». Les instructions pratiques pourl'administration de l'inhalation se trouvent dans l'emballage.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés: pas de recommandations posologiques particulières, en raison du manque d'expérience dans ce domaine.
Nourrissons et prématurés: il n'existe aucune donnée concernant un âge minimum d'administration. Des utilisations à partir de 5 mois sont décrites dans lalittérature
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Pas de recommandations posologiques particulières.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
(clearance de la créatinine <10 ml/min.): pour des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii potentiellement mortels, il est recommandé d'appliquer unedose quotidienne de 4 mg/kg pendant 7-10 jours, puis une dose semblable tous les deux jours, jusqu'à un total de 14 injections au moins. Dans dessituations moins graves, il est possible d'administrer la pentamidine tous les deux jours dès le début.

Contre-indications

Hypersensibilité envers le diiséthionate de pentamidine, en particulier après urticaire ou érythème polymorphe.

Mises en garde et précautions

Vu que le médicament engendre des effets secondaires importants, le diagnostic de pneumonie à Pneumocystis jirovecii devrait autant que possible êtreassuré.
Le Pentacarinat doit être administré avec précaution aux patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, d'hyper- ou d'hypotension artérielle,d'hyper- ou d'hypoglycémie, de leucopénie, de thrombocytopénie ou d'anémie.
Pour ne pas précipiter davantage l'hypotension ou les effets néphrotoxiques, il convient de toujours veiller à un apport suffisant d'eau et d'électrolytes(diarrhées concomitantes chez les patients atteints de SIDA!).
L'iséthionate de pentamidine peut entraîner des allongements de l'espace QT. Dans des cas isolés, des arythmies survenant typiquement au coursd'allongements de l'espace QT, comme des torsades de pointes, ont été observées après l'administration d'iséthionate de pentamidine. C'est pourquoil'utilisation de Pentacarinat doit être prudente chez les patients atteints de maladie coronarienne et en cas d'arythmies ventriculaires connues dans lesantécédents, d'hypokaliémie et d'hypomagnésémie, de bradycardie (< 50 bpm), et d'administration simultanée de substances allongeant l'espace QT. Lecontrôle en continu de la fonction cardiaque est nécessaire si l'intervalle QTc excède 500 millisecondes pendant le traitement. Si l'intervalle QTc dépasse550 millisecondes, un traitement alternatif devra être envisagé.
De rares réactions d'hypersensibilité, y compris des chocs anaphylactiques dont certains avec une issue fatale, ont été rapportées. Si une réactionallergique sévère survient durant le traitement par Pentacarinat, le médicament doit être arrêté et des mesures appropriées doivent être prises.
Utilisation parentérale
Des cas de décès ont été rapportés chez des patients recevant de l'iséthionate de pentamidine par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse suite àune hypotension sévère, une hypoglycémie, une pancréatite aiguë ou des arythmies cardiaques (voir section «Effets indésirables» administrationparentérale). La pression artérielle de base doit être mesurée et l'administration du Pentacarinat doit se faire chez le patient en position allongée. Lapression artérielle est étroitement contrôlée à intervalles réguliers pendant l'administration du Pentacarinat et ce jusqu'à la fin du traitement.
Les valeurs biologiques suivantes devraient être contrôlées régulièrement:
Urée et azote sanguin, créatinine sérique: quotidiennement pendant tout le traitement;
Formule sanguine complète chaque jour de traitement;
Glycémie à jeun chaque jour de traitement et à intervalles réguliers à la fin du traitement. Dans certains cas, l'hyperglycémie et le diabète sontapparus plusieurs mois après la fin du traitement;
Tests hépatiques, en particulier la bilirubine, la phosphatase alcaline, l'aspartate aminotransférase (SGOT) et l'alanine aminotransférase (SGPT).Lorsque les valeurs de départ sont normales, et que les modifications enregistrées sont minimes, une détermination hebdomadaire est suffisante.Lorsque les valeurs initiales sont élevées, ou qu'elles s'élèvent en cours de traitement, les tests devraient également être pratiqués une fois parsemaine, sauf si le patient reçoit d'autres produits hépatotoxiques, ce qui oblige à un contrôle tous les 3-5 jours;
Calcium sérique une fois par semaine; magnésémie deux fois par semaine.
Surveillance de la fonction rénale (analyse d'urines et bilan électrolytique sanguin) une fois par jour pendant le traitement. En cas d'insuffisancerénale, il est conseillé de réduire de 30 à 50 % les doses unitaires
Électrocardiogramme à intervalles réguliers.
Utilisation en aérosol par voie inhalée
Les patients recevant du Pentacarinat en aérosol doivent être étroitement surveillés en raison du risque de développer des effets indésirables sévères (voir«Effets indésirables» administration par inhalation).
Des bronchospasmes ont été rapportés après utilisation d'un nébuliseur. Particulièrement chez les patients ayant des antécédents de tabagisme oud'asthme. Cet effet peut être contrôlé ou limité par l'utilisation d'un bronchodilatateur avant la séance d'aérosol.
Le bénéfice d'un traitement par Pentacarinat en aérosol chez les patients à haut risque de pneumothorax doit être mis en balance avec les conséquencescliniques d'une telle manifestation.

Interactions

Les interactions du Pentacarinat avec d'autres substances pharmaceutiques n'ont pas été recherchées systématiquement à ce jour. Des hypocalcémiessévères sous traitement de pentamidine conjugué au Foscarnet ont été décrites. Une prudence particulière est de mise en cas d'administration simultanéede diiséthionate de pentamidine avec des substances connues pour engendrer un allongement de l'espace QT comme les phénothiazines, lesantidépresseurs tricycliques, la terfénadine, l'astémizole, l'érythromycine, l'halofantrine et les quinolones (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Chez l'animal de laboratoire, de faibles quantités d'iséthionate de pentamidine traversent le placenta. Un effet embryotoxique n'est pas exclu, au vu del'observation plus fréquente de malformations chez les rongeurs (légères anomalies squelettiques) après exposition intra-utérine à la pentamidine. Chezl'être humain, il n'y pas d'expériences. Pentacarinat ne devrait pas être administré chez la femme enceinte, sauf en cas d'extrême nécessité.
Allaitement
Lorsqu'un traitement par le Pentacarinat est nécessaire pendant l'allaitement, il faut procéder à un sevrage.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Pentacarinat a une influence sur la concentration et la capacité de réaction du conducteur et a ainsi une forte influence sur l'aptitude à la conduite et àl'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables survenus sont indiquées de la manière suivante:
«Très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100); «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000); «très rares» (<1/10'000).
Administration parentérale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: leucopénie (occasionnellement: grave avec une baisse sous 1000/mm³), thrombocytopénie (occasionnellement: grave avec une baisse sous20'000/mm³), anémie.
Rares: neutropénie.
Affections du système immunitaire
Très rares: réactions d''hypersensibilité dont réactions anaphylactiques et choc anaphylactique dont certains avec issue fatale, angiooedème, oedème deQuincke, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse toxique, réaction de Herxheimer sévère, sont survenues.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypoglycémie (6 – 40%), rarement grave et pouvant engager le pronostic vital.
Les hypoglycémies sont attribuées à un effet toxique de la pentamidine sur les cellules pancréatiques bêta avec libération d'insuline: apparaissant rarementau début, plus souvent au 5ème-7ème jour de traitement ou plus tard, elles nécessitent notamment quelques jours de traitement et de surveillance (glucose
i.v. par ex.). Hyperglycémie, suite à un effet toxique contre les cellules bêta, un diabète insulinodépendant permanent peut apparaître après quelquessemaines, voire quelques mois. Hypercalcémie (jusqu'à 19%)
Fréquents: hyperkaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges.
Une paresthésie des extrémités et du visage ainsi que qu'une hypoesthésie péri-orale ont été rapportées en relation avec une administration intraveineusede pentamidine chez l'enfant et l'adulte. Ces cas sont apparus durant la perfusion I.V ou rapidement après la fin de la perfusion et ont disparu après la finou après l'interruption de la perfusion.
Affections cardiaques
Rares: réactions mettant la vie en danger telles que arythmies, tachycardie ventriculaire, crise cardiaque et allongements de l'espace QT.
Des cas isolés de torsades de pointes ont été rapportés après l'administration d'iséthionate de pentamidine. D'autres rares effets sont les palpitations et lesmodifications de l'ECG. Ainsi que des cas isolés de bradycardie, dont certaines avec issue fatale.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension (orthostatique) (env. 5%), mettant partiellement la vie en danger. En respectant les prescriptions d'administration i.v. (infusion de 2heures au moins), réaction pas plus fréquente que lors d'application i.m.
Occasionnels: syncope, flush, hypertension et vasculite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Très rares: crise d'asthme
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, perte d'appétit, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales.
Rares: pancréatite, trouble du goût.
Affection de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: exanthème.
Occasionnels: exanthème maculopapuleux, urticaire, démangeaisons.
Affection du rein et des voies urinaires
Très fréquents: troubles de la fonction rénale (env. 25%), y compris très rarement trouble aigu de la fonction rénale, macrohématurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents (jusqu'à 18%): douleurs, inflammations, induration, en particulier lors de l'injection i.m. Abcès avec réaction inflammatoire stérile et nécrosetissulaire.
Occasionnels: phlébites lors d'injections intraveineuses.
Rarement on a observé une rhabdomyolyse après l'administration d'iséthionate de pentamidine par voie intramusculaire.
Investigations
Très fréquents: plus de 20% des patients sidéens, chez lesquels on observe une élévation de la créatinine de 2,4-6 mg/dl, ou 200-500 μmol/l.
Très fréquents (24%): azotémie (BUN < 50 mg/dl).
Fréquents: perturbation des enzymes hépatiques.
Administration par inhalation
Les effets secondaires systémiques se manifestent nettement moins fréquemment lors de l'inhalation que lors d'un traitement systémique.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Tout comme lors de l'administration parentérale, des effets secondaires hématologiques peuvent apparaître occasionnellement après inhalation.
Affections du système immunitaire:
Très rares: réactions d'hypersensibilité dont réactions anaphylactiques et choc anaphylactique dont certains avec issue fatale, angiooedème, oedème deQuincke, Syndrome de Steven-Johnson, épidermolyse toxique, réaction de Herxheimer sévère.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hyperglycémie.
Occasionnels: hypoglycémie, hypercalcémie, hypocalcémie et perturbation des enzymes hépatiques.
Affections du système nerveux
Très fréquents (jusqu'à 50%): hébétude.
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: vertiges.
Affections cardiaques
Rares: arythmies, palpitations et crise cardiaque.
Cas isolés: bradycardie.
Affections vasculaires
Occasionnels: syncope, flush, hypertension et vasculite.
Cas isolés: hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Très fréquents: toux (38%), bronchospasme (15%) et difficultés respiratoires (env. 70%). Contre cela, des antitussifs ou des bronchodilatateurs à inhalerpeuvent être utilisés.
Très fréquents: pharyngite, en particulier à lors de l'utilisation de fortes concentrations (env. 20%) Sensation de brûlure du pharynx et de la trachée pouvantêtre soulagée en respectant une pause lors de l'inhalation et en absorbant de l'eau froide.
Occasionnels: pneumothorax chez les patients présentant des antécédents de pneumonie à Pneumocystis carinii. Un lien de cause à effet avecl'administration de pentamidine n'a pas pu être prouvé.
Très rares: pneumonie à éosinophiles, crise d'asthme.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: troubles du goût et perte d'appétit (env. 50 – 70%). Un goût amer ou métallique dans la bouche qui apparaît la plupart du tempsuniquement après les premières inhalations, disparaissant en suçant des bonbons après l'inhalation.
Très fréquents: (env. 20%) nausées et vomissements.
Fréquents: diarrhée et douleurs abdominales.
Rares: pancréatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: exanthèmes (jusqu'à 47%), occasionnellement urticaire, démangeaisons et exanthème maculopapuleux.
Affections du rein et des voies urinaires
Cas isolés: insuffisance rénale.
Troubles généraux
Cas isolés: fièvre, fatigue.
Troubles électrolytiques
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le traitement du surdosage doit être symptomatique.
Signes et symptômes
Des troubles du rythme cardiaque, dont des torsades de pointes, ont été observées après des surdosages de diiséthionate de pentamidine.

Propriétés/Effets

Code ATC
P01CX01
Mécanisme d’action
La pentamidine agit par interaction avec l'ADN des organelles cellulaires essentiellement (cinétoplastes des trypanosomes et des leishmanies etmitochondries), par interférence avec le métabolisme de l'acide folique, par inhibition de la synthèse d'ARN et de protéines, ainsi que de la glycolyse et desréactions libérant de l'énergie. Le mécanisme d'action exact n'est pas entièrement élucidé.
Spectre d'action
Souches reconnues sensibles: Pneumocystis jirovecii (concentration inhibitrice in vitro 0,3-9 mg/l).
Sensibles et moyennement sensibles: Trypanosoma brucei gambiense.
Moyennement ou irrégulièrement sensibles: Leishmania, Babesia.
Généralement résistantes: Trypanosoma cruzi, agent de la maladie de Chagas.
Une résistance croisée avec d'autres diamidines est possibl
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
parasitaires. Initialement, elle a été affectée au traitement d'affections tropicales occasionnées par des protozoaires, notamment les leishmaniosesviscérales (kala-azar) et cutanées, ainsi que le stade hématolymphatique précoce de la trypanosomiase, due au germe pathogène Trypanosomagambiense. L'augmentation de la fréquence d'infections pulmonaires à Pneumocystis jirovecii nécessite son utilisation accrue sous nos latitudes pour cetteindication.
Pour une pneumonie à Pneumocystis jirovecii, l'effet clinique ne se manifeste qu'après quelques jours. Avant 5 jours de traitement, un effet insuffisant nedevrait pas justifier un changement de médicament. Chez quelques patients souffrant de pneumonie à Pneumocystis jirovecii, une association aucotrimoxazole n'a pas amélioré l'efficacité du traitement.

Pharmacocinétique

Absorption
On ne dispose encore que de connaissances incomplètes.
Un taux plasmatique maximal de 500 ng/ml est atteint par infusion intraveineuse de deux heures de 4 mg/kg de poids corporel d'iséthionate depentamidine. Le taux plasmatique diminue rapidement à la fin de l'infusion (en 2 ou 6 heures, de 10% à 5%). Après administration intramusculaire, le tauxplasmatique maximal atteint 200 ng/ml après 30 minutes et diminue ensuite un peu moins vite (2,5 resp. 5,5 heures plus tard, 25% resp. 10%).
Distribution
Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été mesurés pour ces deux voies d'application:

Au vu du grand volume de distribution, il est probable que la pentamidine s'accumule dans certains tissus tels que le foie, le rein et le poumon. Onprésume que lors de l'administration parentérale, une concentration adéquate dans le poumon n'est atteinte qu'après plusieurs jours. Après uneadministration répétée, la demi-vie d'élimination urinaire est d'une semaine environ, conséquence de la concentration tissulaire élevée, et représente ainsiun paramètre plus important que la demi-vie plasmatique. La liaison aux protéines plasmatiques est de 69% environ.
Métabolisme
Le métabolisme de la pentamidine est mal connu.
Élimination
24 heures après une dose unique, moins de 10% en sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale (Q0 environ 0,9). Le passage dans le liquidecéphalo-rachidien, le placenta et le lait maternel n'est pas documenté chez l'être humain.

Données précliniques

Mutagénicité
La pentamidine-diisethionate peut en principe interagir avec l'ADN. Cependant la substance n'a rien révélée de particulier lors de plusieurs tests in-vitro etin-vivo de mutagénicité.
Carcinogénicité
Des études de cancérogénicité à long terme n'ont pas été effectuées.
Toxicité sur la reproduction
Les examens tératologiques chez les lapins ont montré un effet toxique limité sur le foetus, expliqué en partie par l'effet toxique maternel.

Remarques particulières

Incompatibilités
Après reconstitution par de l'eau pour injection, l'iséthionate de pentamidine ne devrait être mélangé qu'à de solution de glucose (5%) ou de solutionsaline physiologique (0,9%).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Après reconstitution, la préparation doit être conservée au réfrigérateur entre 2-8 °C, et utilisée dans les 24 heures.
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après reconstitution. Elle est chimiquement etphysiquement stable pendant 24 heures si conservée à une température de 2 à 8°C (au réfrigérateur).
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15 – 25°C) et à l'abri de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Administration parentérale
Le contenu d'un flacon (300 mg) doit être dilué dans 3-5 ml d'eau pour injection. En vue de l'infusion intraveineuse, la dose ou le volume correspondantdoit ensuite être mélangé à 50-250 ml d'une solution aqueuse de glucose (5%) ou de chlorure de sodium isotonique (0,9%). La solution doit être infuséeau patient couché, en 2 heures au moins, sous surveillance médicale stricte.
Inhalation
Les doses recommandées reposent sur des études cliniques, qui ont été réalisées avec le Respirgard II-Inhalateur, de la société Marquest Medical ProductsInc. Ces résultats ne sont pas facilement transposables. Les autres appareils adéquats sont le System Acorn 22 modifié de la société Medic-Aid ou desappareils appropriés avec un compresseur ou disposant d'un approvisionnement en oxygène de 6-10 l/min. Il ne peut pas être conclut que les autres typesd'inhalateurs sont adaptés de la manière et qu'ils conduiraient aux mêmes résultats cliniques. Etant donné que les agents pathogènes responsables de lapneumonie à Pneumocystis jirovecii se trouvent dans les alvéoles, il est important que les particules dispersées de pentamidine puissent les atteindre etqu'elles se déposent à cet endroit. Ceci n'est possible que si les particules ont une dimension comprise entre 1 et 2 μm.
Si l'inhalation ne se fait pas de façon adéquate (par exemple, expiration dans l'air ambiant, absence du filtre d'expiration), il se produit une contaminationde l'air ambiant par l'aérosol de Pentacarinat. L'administration par aérosol doit avoir lieu dans une pièce correctement ventilée et des précautions doiventêtre prises pour éviter l'exposition des autres personnes éventuellement présentes. Seules les personnes portant une tenue de protection suffisante(masque de protection, lunettes de protection et gants de protection) ont le droit de se trouver dans la pièce où a lieu l'aérosolthérapie.
Comme on ne peut pas exclure un effet toxique sur le foetus, les femmes enceintes et celles qui ne recourent pas à des mesures de contraceptionadéquates ne doivent pas s'occuper des patients durant l'inhalation de Pentacarinat pour des raisons de sécurité. Ce danger existe pour le Pentacarinatsous forme d'aérosol mais non pour la forme liquide.

Numéro d’autorisation

50635 (Swissmedic).

Présentation

Pentacarinat poudre: 5 flacons [A]

Titulaire de l’autorisation

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon

Mise à jour de l’information

Décembre 2020