OEMéd

Composition

Principe actif: Fosinoprilum natricum.
Excipients: Lactosum anhydricum; Cellulosum microcristallinum; Crospovidonum; Povidonum; Natrii stearyl fumaras.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés avec rainure en croix (non sécables).
Fositen 10: comprimés de 10 mg.
Fositen 20: comprimés de 20 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Toutes les formes et tous les degrés d’hypertension artérielle (à l’exception de l’hyperaldostéronisme primaire).
Insuffisance cardiaque.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie usuelle est de 20 mg de fosinopril 1× par jour, le matin (1 comprimé de Fositen 20). La dose peut être adaptée individuellement entre 10 et 40 mg 1× par jour. Les doses supérieures à 40 mg par jour ne provoquent pas de baisse de tension supplémentaire. Si la monothérapie de Fositen aux doses indiquées se révèle insuffisante, un diurétique peut être ajouté au traitement.

Insuffisance cardiaque
La dose initiale de fosinopril recommandée est de 10 mg par jour, administrée en une dose unique. Le traitement ne doit être entrepris que sous contrôle médical strict. Si le médicament est bien toléré, la dose initiale de fosinopril peut être augmentée à intervalles hebdomadaires pour atteindre, selon la réponse clinique, jusqu’à 40 mg en dose quotidienne unique. L’apparition d’une hypotension ne doit pas empêcher la poursuite prudente de l’augmentation de posologie, après correction de l’hypotension. Le fosinopril peut être associé à un diurétique.
Dans les cas où il faut prendre des précautions particulières, la première application doit se faire sous surveillance médicale (voir «Posologies spéciales»).

Posologies spéciales
Patients atteints d’hypertension et d’insuffisance cardiaque qui présentent une insuffisance rénale ou hépatique: en raison du double mode d’élimination compensatoire du fosinopril, une réduction de la dose n’est en général pas nécessaire chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale ou hépatique.

Posologie lors d’insuffisance rénale
Un ajustement posologique individuel – en commençant par une dose de 10 mg que l’on peut augmenter au bout de 4 semaines en cas de nécessité clinique et si le traitement est bien toléré – est cependant recommandé chez les insuffisants rénaux (insuffisance rénale légère, modérée ou grave, correspondant à une clairance de la créatinine respectivement inférieure à 60, 30 et 16 ml/min environ) (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Posologie en association avec un diurétique
Une hypotension symptomatique peut survenir après la dose initiale de Fositen, en particulier chez les patients traités antérieurement par un diurétique. Pour éviter le risque d’un effet hypotenseur excessif, on arrêtera si possible l’administration du diurétique ou l’on réduira sa posologie quelques jours avant l’instauration du fosinopril (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Si, chez ces patients traités précédemment par un diurétique, le fosinopril seul n’entraîne pas une baisse tensionnelle suffisante en l’espace de 4 semaines, on peut lui associer un diurétique.
Si le traitement diurétique ne peut être interrompu, on peut administrer le fosinopril à la dose initiale de 10 mg en maintenant le patient sous étroite surveillance médicale (quelques heures) jusqu’à stabilisation de la tension artérielle.
L’administration supplémentaire d’un diurétique épargneur de potassium doit se faire avec la plus grande prudence (voir «Interactions»).

Utilisation en pédiatrie
Fositen ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans.

Durée du traitement
Dans le cadre d’essais cliniques à long terme, Fositen a été administré sur des périodes de 24 mois et plus chez certains patients.

Mode d’administration
Fositen peut être pris sans tenir compte des repas.

Contre-indications

Hypersensibilité à l’agent actif fosinopril, à un autre inhibiteur de l’ECA ou à l’un des composants des comprimés.
Grossesse et/ou allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
Fositen ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale ou ayant subi une transplantation rénale; il en va de même en cas de rétrécissement aortique ou de tout autre obstacle à l’évacuation du ventricule gauche.
Antécédents connus d’oedème angioneurotique ou d’autre angio-oedème (héréditaire ou idiopathique, par exemple dû à un ancien traitement aux inhibiteurs de l’ECA).
Hyperaldostéronisme primaire.

Mises en garde et précautions

Des angio-oedèmes des extrémités, du visage, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte ou du larynx peuvent se manifester chez les patients traités aux inhibiteurs de l’ECA, dont le fosinopril. Les angio-oedèmes affectant la langue, la glotte ou le larynx peuvent obstruer les voies respiratoires et conduire au décès. Le traitement par Fositen doit immédiatement être arrêté et des mesures d’urgence appropriées doivent être initiées (telles que l’administration d’adrénaline, par exemple épinéphrine 1:1000). Le gonflement du visage, des muqueuses buccales, des lèvres et des extrémités régresse généralement après l’arrêt du traitement; certains cas exigent un traitement médical.
Dans de rares cas, un angio-oedème intestinal a été rapporté après un traitement aux inhibiteurs de l’ECA. Il se manifeste par des douleurs abdominales (avec ou sans nausées/vomissements). Dans certains cas, un tel angio-oedème intestinal s’est développé sans apparition antérieure d’un angio-oedème facial et sans taux accru de C-1 estérase. L’angio-oedème a été diagnostiqué par tomographie, échographie ou intervention chirurgicale; il a disparu après l’arrêt du traitement aux inhibiteurs de l’ECA. Le traitement aux inhibiteurs de l’ECA doit être considéré comme cause potentielle lors du diagnostic différentiel de douleurs abdominales.

Neutropénie/agranulocytose
Des cas d’agranulocytose et de myélosuppression ont été rapportés chez des patients traités aux inhibiteurs de l’ECA. Ces effets indésirables se sont manifestés plus souvent chez des patients insuffisants rénaux souffrant en même temps d’une maladie vasculaire associée à une collagénose, par exemple lupus érythémateux ou sclérodermie. Un contrôle régulier de la formule leucocytaire est indiqué chez ces patients.

Hypotension artérielle/Hypertension rénovasculaire
On observe rarement une hypotension artérielle chez les patients traités pour une hypertension sans complications. Comme pour les autres inhibiteurs de l’ECA, une hypotension symptomatique peut se manifester chez les patients présentant une déplétion hydrosodée, par exemple en raison d’un traitement diurétique intensif, d’un régime pauvre en sel ou d’une hémodialyse. Par conséquent, on veillera avant le traitement au fosinopril à adapter la posologie du diurétique et à corriger l’équilibre hydro-électrolytique. Une chute transitoire de la tension artérielle ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement – celui-ci peut être repris après le rétablissement des réserves de sel et/ou de liquide.
Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive, avec ou sans insuffisance rénale associée, un traitement aux inhibiteurs de l’ECA peut entraîner une hypotension importante avec oligurie ou urémie, dans de rares cas suivis d’une décompensation rénale aiguë avec décès. Chez ces patients, le traitement au fosinopril ne doit être entrepris que sous surveillance médicale stricte; les patients doivent être soigneusement suivis pendant les deux premières semaines du traitement ainsi que lors de chaque augmentation de posologie du fosinopril ou du diurétique. Chez les patients ayant une tension artérielle normale ou basse qui sont traités de manière intensive aux diurétiques ou qui sont en hyponatrémie, une réduction (préalable) de la dose de diurétiques doit être considérée (voir «Posologie en association avec un diurétique»). Une hypotension en soi n’est toutefois pas une raison pour interrompre le traitement au fosinopril. Une certaine diminution de la pression artérielle systémique est normale et constitue une observation souhaitable après instauration du traitement par fosinopril en cas d’insuffisance cardiaque. La chute tensionnelle est la plus marquée durant la phase initiale du traitement; l’effet se stabilise en une ou deux semaines et permet en général le retour aux valeurs de base présentes avant le traitement sans que l’efficacité thérapeutique en soit pour autant diminuée.
Les patients souffrant des affections concomitantes susmentionnées doivent être surveillés très attentivement lors de la mise en route du traitement et suivis régulièrement par la suite, notamment à chaque fois qu’il est nécessaire d’augmenter la dose du fosinopril ou du diurétique administré conjointement et à chaque réintroduction du diurétique. La dose ne doit pas dépasser le minimum absolument nécessaire.
Dans la plupart des cas, les troubles tels que vertiges, nausées et sensation de faiblesse disparaissent spontanément lorsque le patient s’allonge un moment, les jambes surélevées. Dans de rares cas, une perfusion de solution physiologique saline peut s’avérer nécessaire. Avant la première utilisation du fosinopril, il convient de procéder à une clarification anamnestique du traitement antérieur.

Passage d’un β-bloquant au fosinopril
Il ne faut pas interrompre le traitement de β-bloquant brusquement mais réduire sa posologie progressivement après le passage à Fositen (voir notice d’emballage du β-bloquant).

Chirurgie/Anesthésie
En cas d’intervention chirurgicale majeure ou d’anesthésie avec des agents qui induisent une hypotension artérielle, Fositen bloque la formation d’angiotensine II. L’hypotension attribuable à ce mécanisme peut être corrigée par une expansion du volume plasmatique.

Hyperkaliémie
Des élévations du potassium sérique ont été observées chez des patients traités avec des inhibiteurs de l’ECA, y compris le fosinopril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie sont par exemple les patients insuffisants rénaux, les patients diabétiques et les patients recevant de façon concomitante un diurétique épargneur de potassium, un médicament susceptible de faire augmenter le taux sérique de potassium (par exemple héparine) ou des suppléments de potassium ou d’oligoéléments contenant du potassium.

Insuffisance rénale
La fonction rénale doit être examinée avant le début du traitement au fosinopril chez tout patient souffrant d’hypertension ou présentant une insuffisance cardiaque (voir «Hypertension»), étant donné qu’une aggravation (augmentation de l’urée sanguine, de la créatinine sérique et du potassium sérique, albuminurie, etc.) peut se développer chez certains patients (voir «Effets indésirables»), généralement de façon discrète et réversible, lors d’une association du fosinopril avec un diurétique. Cet effet est observé surtout chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la dose de Fositen peut être indiquée. Le taux sanguin de potassium doit être contrôlé chez les patients insuffisants rénaux.
Le traitement par ce médicament exige un contrôle médical régulier.
Chez les patients insuffisants cardiaques sévères dont la fonction rénale dépend de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement avec un inhibiteur de l’ECA peut provoquer une oligurie et/ou une azotémie progressive, voire, dans de rares cas, mener à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès du patient.

Dialyse
On ne prescrira du fosinopril à des patients dialysés que s’il est prouvé que leur fonction hépatique est normale, étant donné que le métabolite actif, le fosinoprilate, est difficilement dialysable.

Insuffisance hépatique
Les patients souffrant d’une insuffisance hépatique peuvent présenter des taux plasmatiques accrus de fosinopril. Une étude auprès de patients à fonction hépatique restreinte par l’alcool ou par une cirrhose biliaire a mis en évidence une réduction de la clairance corporelle totale du fosinoprilate et un doublement de l’AUC.

Défaillance hépatique
Dans de rares cas, on a observé sous inhibiteurs de l’ECA un syndrome qui commence par un ictère cholestatique et progresse jusqu’à une nécrose hépatique soudaine, parfois à issue fatale. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas éclairci. Les patients développant un ictère ou une nette augmentation des taux d’enzymes hépatiques dans le cadre d’un traitement aux inhibiteurs de l’ECA doivent arrêter ce traitement et être soumis à une surveillance médicale appropriée.

Toux
On a rapporté des cas de toux sous inhibiteurs de l’ECA, y compris sous fosinopril. Il s’agit typiquement d’une toux tenace, sèche et improductive, qui disparaît après l’arrêt du traitement. Le traitement aux inhibiteurs de l’ECA doit être considéré comme cause potentielle lors du diagnostic différentiel d’une toux.
Fositen contient du lactose en tant qu’excipient. Les patients souffrant de maladies héréditaires rares affectant l’assimilation du lactose – intolérance au lactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose et du galactose – ne doivent pas prendre Fositen.

Réactions anaphylactoïdes dans le cadre de traitements de désensibilisation
Chez quelques patients recevant un autre inhibiteur de l’ECA (enalaprile) au cours d’une désensibilisation contre des venins (tels que piqûres d’abeille ou de guêpe), des réactions anaphylactoïdes ont été décrites, dont certaines pouvant menacer la vie du patient. Chez les mêmes patients, ces réactions ont pu être évitées lorsque l’administration de l’inhibiteur de l’ECA a été temporairement interrompue. Cependant, elles sont réapparues après réexposition concomitante accidentelle à l’inhibiteur de l’ECA. La prudence est donc de mise lors de l’utilisation d’un inhibiteur de l’ECA chez un patient sous traitement de désensibilisation.

Interactions

Chez les patients sous diurétiques (surtout si le traitement aux diurétiques a été commencé récemment) et chez les patients sous régime alimentaire désodé strict, on observe occasionnellement une chute de tension accélérée accompagnée d’une syncope, généralement dans l’heure suivant la première dose de Fositen.

Diurétiques épargneurs de potassium ou suppléments de potassium
Les inhibiteurs de l’ECA tels que par exemple Fositen réduisent les pertes de potassium dues aux diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, amiloride, triamtérène, etc.) ou même une supplémentation en potassium (ou des sels diététiques contenant du potassium) peuvent entraîner une hyperkaliémie. Lorsqu’une administration concomitante est indiquée, la prudence est de mise et les taux sériques de potassium doivent être contrôlés fréquemment.
Une alimentation riche en sel réduit l’effet antihypertenseur de Fositen.

Inhibiteurs de la synthèse endogène de prostaglandines
Il a été décrit que l’indométacine peut réduire les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l’ECA. D’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (par exemple l’aspirine) peuvent avoir le même effet.
Lors d’une dose quotidienne de 650 mg d’acide acétylsalicylique, l’AUC du fosinopril a baissé d’environ 42%.
Une prise concomitante de produits qui atténuent les réactions de défense de l’organisme (immunosuppresseurs, cytostatiques, corticostéroïdes systémiques) peut réduire le nombre des leucocytes.
La formule leucocytaire est à contrôler régulièrement lors de la prise simultanée d’allopurinol ou de procaïnamide.
Les effets de l’alcool peuvent être renforcés.
Chez les patients traités par Fositen, une intervention chirurgicale et/ou l’administration d’un anesthésique hypotenseur peut provoquer une chute de tension pendant l’anesthésie. L’apport de liquide permet d’y remédier.
Antiacides: La prise simultanée d’un antiacide (par ex. hydroxyde d’aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone) peut réduire l’absorption du fosinopril. Si une administration concomitante est nécessaire, il faut espacer de 2 heures la prise du fosinopril et celle des antiacides.
Lithium: Un traitement concomitant au lithium et aux inhibiteurs de l’ECA peut entraîner une augmentation réversible des taux sériques de lithium et une intoxication au lithium. L’association du fosinopril et du lithium exige donc une grande prudence et un contrôle fréquent des taux sériques de lithium.
Des études d’interactions pharmacocinétiques ont montré que la nifédipine, le propranolol, la cimétidine, l’acide acétylsalicylique, la chlortalidone, la digoxine, l’hydrochlorothiazide, la warfarine, le métoclopramide et la propanthéline ne modifient pas la biodisponibilité du fosinoprilate libre.

Réactions anaphylactoïdes aux membranes de dialyse de haute perméabilité/aphérèse des lipoprotéines
Dans le cadre de la dialyse, des cas de réactions d’hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) ont été décrits lors d’une utilisation simultanée d’inhibiteurs de l’ECA et de certaines membranes d’hémodialyse (par ex. membranes en polyacrylnitrile [PAN] ou d’aphérèse des LDL au sulfate de dextrane). On choisira donc d’autres membranes de dialyse ou une autre médication chez ces patients.

Grossesse/Allaitement

Fositen est fondamentalement contre-indiqué pendant la grossesse. En particulier une administration pendant les 2et 3trimestres de la grossesse peut entraîner des dommages chez le foetus et le nouveau-né ou provoquer son décès.
Chez les femmes en âge de procréer, il faut par conséquent exclure une grossesse avant d’instaurer un traitement avec un inhibiteur de l’ECA.
Si une grossesse est constatée, l’administration de Fositen doit être stoppée aussi vite que possible.
Le fosinopril ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent car il passe dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une baisse de la tension artérielle peut affecter les capacités de concentration et de réaction et, par conséquent, réduire l’aptitude à la participation active au trafic routier ou à l’utilisation de machines. Cela est particulièrement le cas au début du traitement et lors de la consommation simultanée d’alcool. Des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir occasionnellement au cours d’un traitement antihypertenseur.

Effets indésirables

Le taux d’interruptions du traitement en raison d’effets indésirables (clinique, laboratoire) enregistré dans des études cliniques avec contrôle contre placebo (633 patients sous fosinopril), d’une durée de traitement de 2 à 3 mois, a atteint 3,3% sous fosinopril et 1,2% sous placebo.
Le tableau suivant présente les incidences des effets indésirables attribuables au traitement (fosinopril ou placebo) apparus dans des études contrôlées contre placebo effectuées auprès de patients hypertendus.

Classe d’organes               Incidences           
                               d’effets indésirables
                               Fosinopril  Placebo  
                               (n= 633)    (n= 172) 
------------------------------------------------------
Troubles du système nerveux                         
Céphalées                      3,5         3,5      
Vertige                        1,6         0,0      
Fluctuations d’humeur, y com
 pris réactions de stress,                          
 nervosité                     1,0         1,2      
Paresthésie                    0,6         0,0      
Troubles du sommeil            0,2         0,6      
------------------------------------------------------
Troubles des organes sensoriels                     
Troubles oculaires, autres     0,0         0,6      
Perturbation du sens gustatif  1,6         0,0      
Troubles visuels               0,5         0,0      
------------------------------------------------------
Troubles de la fonction cardiaque                   
Arythmies, palpitations        1,0         0,0      
------------------------------------------------------
Troubles des organes respiratoires                  
Toux                           1,6         0,0      
Rhinite                        0,2         0,0      
Pharyngite                     0,5         0,0      
------------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux                         
Nausée/vomissements            1,3         0,6      
Diarrhée                       1,6         1,7      
Douleurs abdominales           1,1         0,6      
Brûlures d’estomac             0,8         0,0      
------------------------------------------------------
Troubles fonctionnels de la peau                    
Éruption cutanée               0,7         0,0      
------------------------------------------------------
Troubles fonctionnels de l’appareil locomoteur      
Douleurs musculo-squelettiques 0,9         0,0      
Myalgie                        0,7         0,6      
------------------------------------------------------
Troubles fonctionnels des reins et des voies        
urinaires                                           
Troubles mictionnels, y com-                        
 pris polyurie, oligurie       0,5         0,0      
-------------------------------------------------------
Troubles fonctionnels du système de reproduction    
Dysfonctions sexuelles         1,2         1,2      
-------------------------------------------------------
Troubles généralisés                                
Fatigue                        1,6         1,2      
Douleurs thoraciques           0,3         0,6      
Oedème                         0,4         0,0      
Douleurs                       0,2         0,0

Patients insuffisants cardiaques
Le taux d’interruptions du traitement en raison d’effets indésirables (clinique, laboratoire) enregistré dans des études cliniques avec contrôle contre placebo, d’une durée de traitement de 3 à 6 mois, a atteint 8,0% sous fosinopril et 7,5% sous placebo.
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études contrôlées (n= 361) avec Fositen avec une fréquence supérieure à 1,0%, leur causalité étant jugée possible, probable ou incertaine: vertiges, toux, hypotension, nausée/vomissements, diarrhée, douleurs thoraciques non cardiaques, hypotension orthostatique, palpitations, éruptions cutanées, sensation de faiblesse, angine de poitrine.
Autres effets indésirables observés pendant le traitement au fosinopril ou à un autre inhibiteur de l’ECA:
Sang et système lymphatique: Lymphadénopathie.
Système immunitaire: Angio-oedèmes.
Troubles endocriniens: Goutte.
Système nerveux: Troubles de l’équilibre, troubles de la mémoire, obnubilation, confusion mentale, infarctus cérébral, accidents ischémiques transitoires, dépressions, paresthésies, vertiges, troubles du comportement, tremblements.
Problèmes oculaires: Troubles visuels.
Oreille et oreille interne: Acouphènes, douleurs dans les oreilles.
Troubles cardio-vasculaires: Mort subite, arrêt cardio-respiratoire, choc, arythmies, oedèmes périphériques, hypertension, syncopes, troubles de la conduction, arrêt cardiaque, angor/infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux, crises hypertensives, tachycardie, bouffées de chaleur, troubles vasculaires périphériques.
Hypotension, hypotension orthostatique et syncope. L’hypotension ou une syncope ont motivé l’arrêt du traitement chez 0,3% des patients.
Système respiratoire: Dyspnée, bronchospasme, pneumonie, stase pulmonaire, laryngite, enrouement, épistaxis, toux, rhinite, sinusite, trachéo-bronchite, douleurs thoraciques associées à une pleurite.
Chez deux patients traités par fosinopril, on a observé un complexe de symptômes avec toux, bronchospasme et éosinophilie.
Système gastro-intestinal: Nausées, vomissements, dysphagie, douleurs épigastriques, hémorragies, pancréatite, hépatite, gonflement de la langue, lésions orales, modification du poids corporel, constipation, ballonnements, sécheresse buccale, perte d’appétit, troubles du sens gustatif.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Prurit, dermatite, urticaire.
Appareil locomoteur: Arthrite, myalgie, faiblesse des extrémités.
Troubles des reins et des voies urinaires: Insuffisance rénale, troubles de la prostate, troubles mictionnels.
Appareil reproducteur: Dysfonction sexuelle.
Troubles généraux: Fatigue, fièvre, transpiration, ecchymoses, céphalées, prise de poids.
Paramètres de laboratoire: Hyperkaliémie, hyponatrémie, protéinurie, élévation de la créatinine sérique, de l’urée, des transaminases sériques, des LDH, de la phosphatase alcaline, de la bilirubine sérique; leucocytopénie, neutropénie, éosinophilie, diminution de l’hémoglobine/hémato­crite.
Dans des essais contrôlés contre placebo, une nette augmentation de l’albuminurie a été enregistrée chez 2,8% des patients sous Fositen. Il s’agissait en général de patients diabétiques et de patients avec une protéinurie préexistante. La protéinurie et le diabète n’ont pas eu de conséquences cliniques.
0,1% des patients traités par Fositen dans le cadre d’études cliniques ont dû arrêter le traitement en raison d’une hyperkaliémie (voir «Mises en garde et précautions»).
L’incidence d’effets indésirables chez les patients âgés (≥65 ans) est comparable à celle observée chez les patients plus jeunes.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour. Les effets probables d’un surdosage englobent une hypotension (pouvant au besoin être traitée par une perfusion de sérum physiologique), des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale. L’induction de vomissements et/ou un lavage d’estomac peuvent être envisagés. Le traitement par Fositen doit être arrêté et le patient doit être surveillé soigneusement (spécialement en ce qui concerne la tension artérielle, les électrolytes sériques et les valeurs de créatinine).
Le fosinoprilate, métabolite actif du Fositen, est difficile à éliminer de la circulation par hémodialyse. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale permettent d’en éliminer respectivement 2% et 7% (par rapport à la clairance de l’urée).

Propriétés/Effets

Code ATC: C09AA09
Fositen est le sel sodique du fosinopril, une prodrogue estérique hydrolysée, après la prise orale, en diacide de fosinopril (fosinoprilate). Chez l’homme comme chez l’animal, le sel sodique de fosinopril est transformé par hydrolyse en fosinoprilate, un inhibiteur compétitif spécifique de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).
Fositen est efficace lors d’hypertension et d’insuffisance cardiaque. Les effets bénéfiques de Fositen semblent être dus en premier lieu à l’action inhibitrice exercée par le fosinoprilate sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (système RAA). Pour les inhibiteurs de l’ECA, aucune corrélation systématique n’a cependant pu être mise en évidence entre le taux de rénine et la réponse au médicament. En cas d’insuffisance cardiaque, l’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine entraîne une diminution de la pré-charge et de la post-charge.
Après administration orale d’une dose unique, l’effet antihypertenseur s’est manifesté au bout d’une heure environ, l’effet maximum au bout de 3 à 6 heures.
Après application d’une dose journalière usuelle, l’effet antihypertenseur du fosinopril s’est maintenu pendant 24 heures. Dans certains cas, l’effet hypotenseur optimal n’est atteint qu’au bout de quelques semaines de traitement.
Le degré de réduction de la tension est environ égal en position couchée et en station debout. Les effets orthostatiques et les tachycardies sont rares mais peuvent se produire chez les patients en déplétion hydrosodée.

Efficacité clinique
Dans des essais cliniques à long terme, l’effet antihypertenseur est resté constant (pas d’accoutumance).
L’effet antihypertenseur obtenu chez les patients âgés a été comparable à celui observé chez les patients plus jeunes.
Comme c’est le cas avec d’autres inhibiteurs de l’ECA, un arrêt brusque du traitement ne provoque pas d’effet rebond sur la tension artérielle.
Les effets antihypertenseurs de Fositen et des diurétiques sont additifs.
Dans des études hémodynamiques auprès de patients atteints d’hypertension légère à modérée qui ont reçu une dose initiale de 10 mg de Fositen, l’index cardiaque a augmenté d’environ 16%, tandis que la tension artérielle et la résistance vasculaire périphérique ont diminué respectivement d’environ 13 et 24% au cours des 3 à 4 premières heures qui ont suivi la prise du médicament.
En 3 mois de monothérapie, Fositen a provoqué une baisse significative de 18% de la résistance vasculaire périphérique. En même temps, la taille du ventricule gauche et l’épaisseur du septum ont subi une diminution statistiquement significative, tandis que la performance ventriculaire (fraction d’éjection) est restée inchangée ou a même augmenté. L’irrigation sanguine des reins, des muscles, de la peau et de la région splanchnique est demeurée stable, de même que le débit de filtration glomérulaire et le volume sanguin.
Chez les patients souffrant d’une hypertension essentielle légère à modérée, Fositen n’a pas influencé la réaction hémodynamique à divers stimuli tels que sollicitation isométrique, soulèvement de la tête de 45° ou activités intellectuelles, ce qui indique que le système nerveux sympathique fonctionnait normalement. Les paramètres hémodynamiques suivants ont été mesurés: tension artérielle, fréquence cardiaque, index cardiaque et résistance vasculaire périphérique.
Chez les hypertendus traités auparavant par un diurétique, le flux sanguin cérébral est resté inchangé pendant 4 à 24 heures malgré une baisse significative de la pression artérielle systémique.
Dans une étude contrôlée, effectuée en double aveugle auprès de patients insuffisants cardiaques traités aux diurétiques (et, pour certains, à la digoxine), la dose initiale de fosinopril a entraîné une réduction immédiate de la pression capillaire pulmonaire (pré-charge), de la pression artérielle moyenne et de la résistance vasculaire systémique (post-charge).
Chez des patients traités pendant 10 semaines, une dose quotidienne unique de fosinopril a permis le maintien des effets hémodynamiques bénéfiques pendant l’intervalle de dosage de 24 heures. De plus, la fréquence cardiaque a diminué et l’index de volume systolique a augmenté malgré la réduction de la pression de remplissage dans le ventricule gauche. Aucune tachyphylaxie n’a été observée.
Dans deux études contrôlées contre placebo, dans lesquelles 271 patients insuffisants cardiaques ont été traités jusqu’à 6 mois, le fosinopril administré une fois par jour a amélioré la tolérance à l’effort pendant 24 heures; dans l’une des études, les patients n’ont pas reçu de digoxine simultanément. Les manifestations cliniques de l’insuffisance cardiaque, évaluées sur la base du nombre de patients ayant quitté l’étude prématurément (réduction du risque 66%, p <0,001) ou du taux d’hospitalisations dues à une péjoration de l’insuffisance cardiaque (réduction du risque 66%, p= 0,001) ont également régressé. Le fosinopril a diminué le recours aux diurétiques additionnels nécessaires pour contrôler les symptômes de l’insuffisance cardiaque. La sévérité de l’insuffisance cardiaque – évaluée sur la base des modifications positives selon la classification de la New York Heart Association et sur la base des symptômes de l’insuffisance cardiaque, y compris dyspnée et fatigue – a pu être réduite.

Pharmacocinétique

Après administration orale, le fosinopril (une prodrogue) est absorbé lentement. Le taux d’absorption est d’environ 30 à 40%. La biodisponibilité du fosinopril administré par voie orale est d’environ 25%. Il est principalement absorbé dans le segment proximal de l’intestin grêle (duodénum/jéjunum). La quantité de substance absorbée n’est pas influencée par la présence de nourriture dans les voies gastro-intestinales mais la rapidité d’absorption peut être réduite. Après administration unique et répétée, les aires sous les courbes des taux sanguins (AUC) et la concentration plasmatique maximale (C) du fosinopril ont été directement proportionnelles à la dose administrée. Le taux plasmatique maximal a été atteint au bout d’environ 3 heures. L’inhibition maximale des effets presseurs de l’angiotensine I a été atteinte parallèlement 3 à 6 heures après l’administration de la dose.

Distribution
Le fosinoprilate est fortement lié aux protéines (≥95%), a un volume de distribution relativement faible (9,8 l/77 kg de poids corporel, correspondant à 0,13 l/kg) et se lie à peine aux composants cellulaires du sang. On trouve de très petites quantités de fosinoprilate dans le lait maternel. Des expériences sur l’animal ont montré que le fosinopril et le fosinoprilate ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique. Le fosinoprilate passe la barrière hémato-placentaire chez l’animal.

Métabolisme
Après administration orale de fosinopril radiomarqué, on retrouve encore 1% de fosinopril inchangé 1 heure après l’administration de la dose. Dans le plasma, on retrouve 75% du fosinopril administré sous forme de fosinoprilate, 20 à 30% sous forme de dérivé glucuroconjugué inactif et 1 à 5% sous forme de para-hydroxyfosinoprilate (dérivé actif). 75% de la dose administrée sont éliminés dans l’urine sous forme de fosinoprilate, le reste principalement sous forme de dérivé glucuroconjugué. Ce dernier n’a aucun effet inhibiteur de l’ECA. Chez des volontaires sains et chez des patients insuffisants rénaux, l’hydrolyse du fosinopril en son dérivé actif fosinoprilate a été rapide et complète. Le taux d’hydrolyse n’est pas significativement diminué chez les insuffisants hépatiques.

Élimination
Après administration orale de fosinopril radiomarqué, environ 16% de la substance administrée sont éliminés dans l’urine et 78% dans les selles (85% sous forme de fosinoprilate). Après administration intraveineuse, le fosinoprilate est excrété en proportions pratiquement égales par voie hépatique (46%) et par voie rénale (44%). Chez des volontaires sains, la clairance corporelle totale est très basse (26 à 39 ml/min), la clairance rénale atteignant environ 17 ml/min et la clairance non rénale environ 22 ml/min. La faible clairance est à attribuer à la forte liaison aux protéines (95 à 99%). Le Qdu fosinoprilate atteint environ 0,5. La demi-vie d’élimination terminale du fosinoprilate chez des patients hypertendus à fonction rénale et hépatiquesnormale est de 11,5 heures (après administration répétée). Chez les patients insuffisants cardiaques, la demi-vie terminale est de 14 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance corporelle totale du fosinoprilate est diminuée de moitié environ chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <80 ml/min/1,73 m²), mais ne change pas de façon notable avec le degré de l’insuffisance rénale en raison d’une élimination compensatrice par voie hépato-biliaire. L’absorption, la biodisponibilité, la liaison aux protéines et la biotransformation/le métabolisme ont été comparables à ceux mesurés chez des patients sans problèmes rénaux.
Une augmentation modérée du taux plasmatique exprimé par l’AUC (moins du double de la valeur obtenue en l’absence d’insuffisance rénale) a été observée chez les patients à différents stades d’insuffisance rénale, y compris l’insuffisance rénale terminale.
Le degré d’hydrolyse du fosinopril n’est presque pas réduit chez les patients dont la fonction hépatique est restreinte (par l’alcool ou par une cirrhose biliaire), bien que la vitesse de l’hydrolyse puisse être ralentie.
Chez les patients âgés (65–74 ans) dont la fonction hépatique et rénale est normale, les propriétés pharmacocinétiques du fosinoprilate ne diffèrent pas significativement de celles observées chez les patients plus jeunes (20 à 35 ans).

Données précliniques

Aucun effet indésirable sur la reproduction n’a été observé chez des rats mâles ou femelles à des doses journalières respectives de 15 et de 60 mg/kg. Rapportée au poids corporel, la dose plus élevée de 60 mg/kg correspond environ à 38 fois la dose maximale recommandée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, elle correspond à 6 fois la dose maximale recommandée chez l’homme. Jusqu’à la dose toxique de 240 mg/kg/jour, aucune influence n’a été observée sur la durée de la période d’accouplement des rats; ce n’est qu’à partir de cette dose que l’on a observé une légère prolongation de la période d’accouplement. Rapportée au poids corporel, elle correspond à 150 fois la dose maximale recommandée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, elle correspond à 24 fois la dose maximale recommandée chez l’homme.
Lors de l’administration de fosinopril à des rates gestantes, avec utilisation de doses 80 à 250 fois supérieures (en mg/kg) à la dose maximale recommandée chez l’homme, on a observé trois cas comparables de malformations oro-faciales et un foetus avec situs inversus. Le fosinopril n’a montré aucun effet tératogène dans des études sur des lapines en gestation qui ont reçu des doses jusqu’à 25 fois supérieures (en mg/kg) à la dose maximale recommandée chez l’homme.
Dans le cadre d’études de 2 ans sur des souris et des rats, avec utilisation de doses jusqu’à 400 mg/kg/jour (500 fois la dose maximale utilisée chez l’homme), aucun indice d’effets cancérigènes n’a été trouvé.
Aucun indice de mutagénicité n’a été trouvé pour le fosinopril sodique ou le fosinoprilate actif au test d’Ames de mutagenèse sur bactéries, au test de mutation sur lymphome de souris ou au test de conversion génique mitotique. Le fosinopril n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique dans un test in vivo des micronoyaux et dans un test cytogénétique in vivo sur moelle osseuse.
Au test d’aberration chromosomique sur cellules ovariennes du hamster chinois, le fosinopril a provoqué un accroissement de l’incidence d’aberrations chromosomiques. Cet effet ne s’est cependant manifesté qu’aux concentrations cytotoxiques et uniquement après activation métabolique. A de plus faibles concentrations et en l’absence d’une activation métabolique, aucune aberration chromosomique n’a été observée.

Remarques particulières

Le fosinopril peut fausser dans le sens d’une réduction les valeurs des taux sériques de digoxine mesurés à l’aide d’un test radio-immunologique au charbon actif (kit RIA Digi-Tab®). Une méthode radio-immunologique à base d’anticorps peut être utilisée en lieu et place.
Avant un examen de la fonction thyroïdienne, l’administration de fosinopril doit être suspendue pour quelques jours.

Conservation
Les comprimés Fositen 10/20 ne doivent pas être utilisés au-delà de la date de péremption («EXP») imprimée sur l’emballage.

Précautions particulières de conservation
Conservation à température ambiante (15–25 °C), à l’abri de l’humidité.

Numéro d’autorisation

50839 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Mars 2007.