CompositionPrincipes actifs
Estriol
Excipients
Ovules 0,5 mg: Witepsol S58
Crème 1 mg/g: Octyldodecanolum, Cetyl palmitate, Glycerolum, Cetyl alcoholum, Stearyl alcoholum, Polysorbate 60, Sorbitan stearat, Lactic acidum, Chlorhexidini dihydrochloridum, Sodium hydroxidum, Aqua purificata.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéOvules: blancs, en forme de torpille
1 ovule contient 0,5 mg d’estriol
Crème: masse blanche, lisse et homogène
1 g de crème contient 1,0 mg d’estriol
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des symptômes de carence en œstrogènes par suite de la ménopause naturelle ou artificielle.
-Symptômes urogénitaux provoqués par une carence en œstrogènes, tels qu’atrophie du tractus urogénital avec des symptômes tels que dyspareunie ou incontinence urinaire.
-Altérations pathologiques dans la région du vagin ou du col utérin qui sont dues à une carence en œstrogènes.
-Préparation aux opérations vaginales et éclaircissement des frottis cytologiques.
-Traitement d’appoint des infections vaginales.
Chez les femmes non hystérectomisées, il faut toujours compléter l’apport substitutif d’œstrogène par un traitement progestatif séquentiel dans les cas suivants:
lorsque plus d’un ovule/applicateur rempli est administré par jour,
lorsque la quantité journalière appliquée est administrée en plusieurs doses individuelles.
Posologie/Mode d’emploiDans toutes les indications, il faut toujours utiliser la posologie minimale efficace, et ce, pendant la durée la plus courte possible. Il ne faut poursuivre le traitement hormonal substitutif (THS) qu’aussi longtemps que le bénéfice l’emporte sur le risque chez la patiente considérée.
De préférence, introduire l’ovule profondément dans le vagin en position couchée et avant de se coucher.
De préférence, introduire la crème dans le vagin au moyen de l’applicateur avant de se coucher.
Symptômes génitaux liés à la ménopause: 1 ovule ou 1 applicateur rempli (0,5 g de crème) par jour pendant 2-3 semaines; ensuite, on prescrit une dose d’entretien de 1 ovule ou une dose de crème 2 fois par semaine.
Les besoins en estriol variant d’une patiente à l’autre, il faut vérifier que la posologie convient bien pendant le traitement. L’apparition d’une sensation de tension mammaire, de métrorragies, d’une rétention hydrique ou de flatulences est généralement le signe que la dose est trop élevée. Si ces troubles ne disparaissent pas dans les 6 semaines, il faut diminuer la dose.
Si, lors de l’utilisation d’Ovestin, la dose journalière est répartie sur deux applications ou plus ou que l’on utilise plus d’un ovule ou plus d’un applicateur par jour, un traitement progestatif séquentiel sur 12 à 14 jours par mois doit être administré chez les femmes non hystérectomisées. De plus, lorsque ces femmes reçoivent un traitement au long cours, il faut déterminer une fois par an le taux de prolifération de l’endomètre à l’aide d’un test avec un progestatif (cf. «Mises en garde et précautions»). Pour ce qui est de l’utilisation du progestatif, se référer à l’information sur le produit correspondant.
Chez les patientes hystérectomisées, il n’y a pas d’indication pour l’administration adjuvante d’un progestatif.
Avant les opérations vaginales: 1 ovule ou 1 applicateur rempli de crème par jour. Le traitement doit être commencé 2 semaines avant l’opération. Après l’opération, on peut poursuivre le traitement à la même dose dès que l’utilisation d’un ovule ou d’une crème vaginale est possible. Après l’opération, un traitement de quelques semaines est généralement suffisant.
Pour la préparation d’un frottis cytologique vaginal: 1 ovule ou 1 applicateur rempli de crème par jour pendant une semaine.
Traitement adjuvant des infections vaginales: 1 ovule ou 1 applicateur rempli de crème par jour pendant 1 à 2 semaines.
Remplacement d’un autre THS
Le remplacement d’un THS combiné par Ovestin est possible à tout moment. Lors du remplacement d’une préparation THS séquentielle, le traitement par Ovestin doit être instauré une semaine après la fin du cycle.
Oubli de l’utilisation
Si la patiente oublie d’utiliser le médicament, elle doit utiliser celui-ci dès qu’elle s’en aperçoit, à moins qu’elle ne remarque l’oubli que le jour où la dose suivante doit être administrée. Dans ce cas, il faut renoncer à utiliser la dose de médicament oubliée, et la prochaine dose prescrite doit alors être administrée à l’heure habituelle. Deux administrations ne doivent pas avoir lieu le même jour.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
On ne dispose que d’une expérience limitée dans le traitement des femmes âgées de plus de 65 ans.
Enfants et adolescents
Ovestin n’a pas d’indication dans cette population.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L’estriol n’a pas été étudié chez les patientes souffrant d’insuffisance hépatique. Comme toutes les hormones sexuelles, Ovestin ne doit pas être utilisé en cas d’altération sévère de la fonction hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l’estriol n’a pas été étudiée chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale. C’est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Il faut toutefois tenir compte du fait que l’estriol est essentiellement éliminé par voie rénale.
Contre-indicationstumeurs hormono-dépendantes avérées ou suspectées, en particulier cancers du sein ou de l’endomètre,
hyperplasie de l’endomètre non traitée,
hémorragies vaginales d’origine indéterminée,
présence ou antécédents d’événements thromboemboliques veineux (p. ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
thrombophilie connue (p. ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, cf. «Mises en garde et précautions»),
événements thromboemboliques artériels aigus ou récents (p. ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde),
maladie hépatique passée ou présente, tant que les taux des paramètres hépatiques sont augmentés,
porphyrie,
grossesse, allaitement,
hypersensibilité/intolérance à l’estriol ou à l’un des constituants.
Mises en garde et précautionsAvant tout traitement hormonal substitutif, il faut pratiquer un examen clinique général et un examen gynécologique approfondi. Il faut répéter ces examens au moins une fois par an. Il faut effectuer les examens de contrôle, y compris les techniques d’imagerie appropriées telles que les mammographies, en utilisant les méthodes usuelles de dépistage et en tenant compte des caractéristiques cliniques individuelles de la patiente. Il faut également prendre en compte les antécédents personnels et familiaux. Il faut soigneusement évaluer le rapport bénéfice/risque avant chaque traitement et individuellement pour chaque patiente et en discuter avec elle. Il faut toujours utiliser la dose minimale efficace et pendant la durée la plus courte possible.
Les risques observés sous traitement hormonal substitutif systémique sont décrits ci-dessous. On ne sait pas dans quelle mesure ces mises en garde et précautions peuvent s’appliquer à un produit faiblement dosé, à application topique, tel que Ovestin ovules / crème. Ils devraient toutefois être observés en particulier lors d’une application au long cours ou répétée d’Ovestin. Il faut s’attendre à une absorption systémique significative surtout en début de traitement (c.àd. en cas d’atrophie de l’épithélium vaginal) (cf. «Pharmacocinétique»).
Motifs imposant un arrêt immédiat du traitement
Si, pendant un traitement hormonal substitutif, l’une des contre-indications susmentionnées se présente, ainsi qu’en cas d’apparition de l’une des situations suivantes, il faut immédiatement arrêter le traitement avec Ovestin:
symptômes ou suspicion d’une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle, notamment:
première apparition de douleurs migraineuses ou survenue plus fréquente de
céphalées inhabituellement fortes;
perte subite, partielle ou complète, de la vision;
troubles subits de l’ouïe;
détérioration de la fonction hépatique ou apparition d’une hépatite ou d’un
ictère;
augmentation cliniquement significative de la tension artérielle;
croissance détectable de myomes;
grossesse.
Affections qui exigent une surveillance médicale particulière
Si l’une des affections suivantes est présente, est survenue par le passé et/ou s’est détériorée pendant une grossesse ou pendant un traitement hormonal antérieur, il faut étroitement surveiller la patiente. En effet, ces maladies peuvent récidiver ou se détériorer pendant l’utilisation d’Ovestin. Il s’agit en particulier des affections suivantes:
facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, p. ex.
cancer du sein chez des parents du 1er degré,
hyperplasie de l’endomètre dans l’anamnèse,
léiomyomes ou endométriose,
facteurs de risque de maladies thromboemboliques (cf. ci-dessous),
migraine ou céphalées (intenses),
hypertension artérielle,
diabète sucré, avec ou sans atteinte vasculaire,
troubles de la fonction hépatique,
cholélithiase,
lupus érythémateux disséminé,
épilepsie,
asthme,
otosclérose.
Maladies tumorales
Hyperplasie/cancer de l’endomètre
Une monothérapie d’œstrogènes au long cours augmente le risque de développement d’une hyperplasie de l’endomètre ou d’un cancer de l’endomètre. Une étude épidémiologique a montré qu’un traitement au long cours avec de l’estriol oral faiblement dosé augmente le risque de cancer de l’endomètre. Le risque a augmenté avec la durée du traitement et a diminué de nouveau en l’espace d’une année après la fin du traitement. Le risque accru concernait en particulier des tumeurs peu invasives et hautement différenciées.
Chez les femmes non hystérectomisées, on prendra les mesures de précaution suivantes:
Pour éviter une stimulation de l’endomètre, il ne faut ni dépasser une dose journalière de 0,5 mg d’estriol ni l’utiliser pendant plusieurs semaines. Une étude épidémiologique a montré que le traitement par l’estradiol à faible dose augmentait le risque de cancer de l’endomètre. En cas de prise orale, le risque était environ doublé (et significativement accru sur le plan statistique par rapport aux patientes naïves de traitement), alors qu’en application vaginale, l’augmentation du risque n’était que faible et non significative. Le risque augmentait avec la durée du traitement et diminuait dans l’année suivant l’arrêt du traitement. Cette augmentation du risque valait surtout pour les tumeurs peu invasives et très différenciées.
Si des hémorragies vaginales surviennent pendant le traitement, il faut toujours en rechercher la cause. Il faut dire à la patiente qu’elle doit informer le médecin si des hémorragies vaginales surviennent.
Endométriose
La stimulation œstrogénique seule peut causer une transformation prémaligne ou maligne de foyers résiduels d’endométriose. Par conséquent, chez les femmes présentant une endométriose résiduelle connue, on recommande un traitement combiné œstro-progestatif si un THS s’avère nécessaire.
Cancer du sein
Des études épidémiologiques randomisées et contrôlées ont mis en évidence une majoration du risque de cancer du sein chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant plusieurs années. Le risque est en particulier majoré après une durée de traitement supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d’études épidémiologiques, le risque relatif était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49) chez les femmes qui avaient suivi un THS pendant 5 ans ou plus. Dans certaines études, on a cependant déjà observé une majoration du risque avec des durées de traitement inférieures (1 à 4 ans). L’augmentation du risque était en général plus élevée sous traitement combiné œstro-progestatif que sous œstrogènes en monothérapie.
C’est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit pratiquer un examen mammaire avant le début d’un THS et ensuite une fois par an, et les patientes doivent effectuer des auto-examens mensuels des seins. En fonction de l’âge et des facteurs de risque présents, une mammographie peut en plus être indiquée. Les utilisatrices doivent être informées des modifications de leurs seins qu’elles doivent signaler à leur médecin.
Deux grandes méta-analyses d’études épidémiologiques montrent que le risque de développement d’un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l’arrêt du THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l’âge dépend de la durée du THS suivi auparavant. En cas de traitement d’une durée supérieure à 5 ans, le risque peut rester majoré pendant 10 ans ou plus après l’arrêt du traitement.
L’étude Women’s Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, a montré, au bout d’une durée moyenne de traitement de 5,6 ans, une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs sous THS combiné comportant des œstrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone, comparativement au groupe placebo (RR: 1,24 [IC à 95%: 1,02-1,50]). Par contre, avec la monothérapie, le risque n’était pas augmenté (RR: 0,77 [IC à 95%: 0,59-1,01]).
L’étude Million Women Study est une étude de cohorte non randomisée portant sur 1 084 110 femmes. Au moment de l’inclusion dans l’étude, l’âge moyen des femmes était de 55,9 ans. Avant et/ou au moment de l’inclusion dans l’étude, la moitié des femmes recevait un THS, les autres femmes n’avaient jamais reçu de THS. Après une durée moyenne d’observation de 2,6 et 4,1 ans, on a recensé 9364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès imputables à un cancer du sein. Chez les femmes qui utilisaient un THS au moment de l’inclusion dans l’étude, cette dernière a montré une augmentation du risque de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58-1,75]) et, peut-être aussi à un moindre degré, une augmentation de la mortalité liée au cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00-1,48]) comparativement aux femmes qui n’avaient jamais utilisé un tel traitement. Le risque maximal a été constaté sous traitement œstro-progestatif combiné (2,00 [IC à 95%: 1,88-2,12]). Pour les œstrogènes en monothérapie, le RR était de 1,30 (IC à 95%: 1,21-1,40). Les résultats ont été similaires pour divers œstrogènes et progestatifs, pour diverses doses et voies d’administration, de même que pour le traitement continu et séquentiel. Avec tous les types de THS, le risque augmentait en fonction de la durée d’utilisation.
On ignore si l’application topique d’Ovestin expose à un risque spécifique.
Cancer de l’ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu’un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l’ovaire. Une augmentation du risque a été enregistrée tant dans le cas d’un œstrogène en monothérapie que lors d’un traitement avec un THS combiné. Tandis que la plupart des études n’ont mis en évidence une augmentation du risque qu’après un traitement prolongé (c.-à-d. au moins 5 ans), aucun rapport de ce type avec la durée d’utilisation n’a été retrouvé dans une méta-analyse publiée en 2015 (incluant au total 17 études prospectives et 35 études rétrospectives).
Les résultats de l’étude WHI prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, ont mis en évidence une augmentation statistiquement non significative du risque (HR 1,41; IC à 95%: 0,75-2,66).
Les cancers de l’ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l’augmentation du risque absolu chez les femmes utilisant ou ayant récemment utilisé un THS est faible.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des modifications bénignes et, plus rarement encore, des modifications malignes du foie ont été observées lors de l’utilisation d’hormones sexuelles, qui ont parfois entraîné des hémorragies intra-abdominales potentiellement fatales. En cas de fortes douleurs épigastriques, d’hépatomégalie ou de signes d’hémorragies intra-abdominales, il faut inclure la possibilité d’une tumeur hépatique lors des réflexions concernant le diagnostic différentiel.
Maladies thromboemboliques
Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Il ne faut pas utiliser de traitement hormonal substitutif pour la prévention des maladies cardiovasculaires.
De vastes études cliniques n’ont pas montré d’effet bénéfique dans la prévention primaire (étude WHI) ou la prévention secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L’étude WHI a été menée chez plus de 8000 femmes post-ménopausées (âge compris entre 50 et 79 ans à la fin de l’étude, âge moyen de 63 ans) qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral par des œstrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires (RR 1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas pour 10 000 années-femmes) comparativement au placebo. Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (RR 1,81 [IC à 95%: 1,09-3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: RR 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: RR 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: RR 1,71). Dans l’étude WHI, le risque vasculaire cérébral était également augmenté sous traitement œstro-progestatif combiné (RR 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68]).
Dans le bras sous œstrogènes en monothérapie de l’étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées par des œstrogènes conjugués équins (0,625 mg par jour) ou par un placebo (n=10 739). La durée moyenne d’observation a été de 6,8 ans. Les œstrogènes en monothérapie n’ont pas eu d’effet significatif sur le risque cardiovasculaire (RR 0,91 [IC à 95%: 0,75-1,12]). En revanche, le risque d’accident vasculaire cérébral était augmenté (RR 1,39 [IC à 95%: 1,10-1,77]).
Globalement, les données existantes indiquent que tant un œstrogène en monothérapie qu’un œstro-progestatif combiné augmentent le risque d’AVC jusqu’à une fois et demie.
Le risque relatif d’AVC est indépendant de l’âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Étant donné toutefois que le risque de base d’un AVC dépend fortement de l’âge, le risque global augmente avec l’âge chez les femmes sous THS.
La Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II) est une étude prospective randomisée, contrôlée contre placebo sur un effectif de plus de 1300 femmes postménopausées souffrant de maladie coronarienne préexistante (âge moyen au moment de l’entrée dans l’étude: 67 ans). Ces femmes ont reçu un THS oral par des œstrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II). L’étude n’a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84-1,17). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (RR 1,52 [IC à 95%: 1,01-2,29]).
Même si nous ne savons pas dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrés par d’autres voies (tels qu’Ovestin), le médecin doit tenir compte de ces informations avant de prescrire un THS. Pour les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de survenue d’événements vasculaires cérébraux ou cardiovasculaires, il faut si possible envisager d’autres traitements.
Événements thromboemboliques veineux (TEV)
Un THS augmente le risque d’événements thromboemboliques veineux (TEV), par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. Deux études randomisées contrôlées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes qui utilisaient un THS que chez les femmes n’ayant jamais suivi un tel traitement. Le risque de survenue d’une TEV est surtout augmenté au cours de la première année du traitement.
L’étude WHI a en particulier montré une augmentation de l’incidence des embolies pulmonaires. Chez les femmes recevant un traitement hormonal substitutif combiné, l’augmentation du risque absolu était de 8 cas pour 10 000 années-femmes (15 contre 7), et le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39-3,25).
Dans le bras sous œstrogènes en monothérapie de l’étude WHI, on notait aussi une tendance à l’augmentation du risque de thromboembolie veineuse. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87-2,47) et celui d’embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70-2,55).
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1000 femmes dans la tranche d’âge allant de 50 à 59 ans et à 8 cas pour 1000 femmes dans la tranche d’âge allant de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui reçoivent un traitement hormonal substitutif pendant 5 ans, il survient entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d’âge allant de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d’âge allant de 60 à 69 ans, pour 1000 femmes.
S’il apparaît des symptômes évocateurs ou en cas de suspicion d’événement thromboembolique, il faut immédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informées de prendre tout de suite contact avec leur médecin quand elles remarquent des symptômes possibles d’une thromboembolie (en particulier le gonflement douloureux d’une jambe, une douleur subite dans la poitrine, une dyspnée).
Il faut étroitement surveiller les patientes qui présentent des facteurs de risque d’événements thromboemboliques. Si possible, il faut envisager d’autres traitements. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse sont les suivants: les antécédents personnels ou familiaux de maladies thromboemboliques (thromboses chez les parents ou les frères et sœurs, en particulier pendant la jeunesse), des thrombophilies connues (cf. «Contre-indications»), le tabagisme, l’obésité sévère (index de masse corporelle > 30 kg/m2), le lupus érythémateux systémique et les maladies malignes. Le risque de thromboembolies veineuses augmente aussi avec l’âge. Il n’y a pas de consensus à propos du rôle possible des varices dans le développement des thromboembolies veineuses.
Le risque de thromboembolies veineuses peut être temporairement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, d’intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme grave. Chez les femmes qui reçoivent un traitement hormonal substitutif après une opération chirurgicale, il faut très soigneusement veiller aux mesures préventives afin d’éviter les thromboembolies veineuses. Selon la nature de l’intervention et la durée de l’immobilisation, il faut envisager une suspension temporaire du THS, si possible, 4 à 6 semaines avant l’opération. Le traitement ne doit être repris qu’une fois que la femme a complètement retrouvé sa mobilité.
S’il y a des antécédents d’avortements spontanés à répétition, il faut effectuer un bilan afin d’exclure une prédisposition à la thrombophilie. Si ce diagnostic est posé chez une femme, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée.
Pour les patientes ayant déjà reçu un traitement anticoagulant, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué avant de commencer un THS.
Démence
La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) est une étude randomisée contrôlée contre placebo, subordonnée à l’étude WHI. Dans cette étude, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par des œstrogènes conjugués équins oraux et de l’acétate de médroxyprogestérone et ont été suivies pendant une durée moyenne de 4 ans. En outre, 1464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées par des œstrogènes conjugués équins oraux en monothérapie et ont été suivies pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Ni le traitement par les œstrogènes conjugués et l’acétate de médroxyprogestérone ni le traitement purement œstrogénique n’ont eu d’effet favorable sur les fonctions cognitives. Avec le THS combiné, le risque de survenue d’une démence probable était même augmenté (RR 2,05 [IC à 95%: 1,21-3,48]). En nombres absolus, cela correspond à 23 cas supplémentaires par an pour 10 000 femmes traitées. Aucun effet négatif n’a été observé sous monothérapie.
Même si nous ne savons pas encore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit tenir compte de ces informations lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque d’un THS.
Fonction thyroïdienne
Un apport exogène d’œstrogène entraîne une augmentation des concentrations sériques de la TBG (protéine de liaison de la thyroxine). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela ne joue aucun rôle clinique. Des études ont toutefois suggéré que chez les patientes sous traitement substitutif aux hormones thyroïdiennes, l’administration supplémentaire d’une préparation d’œstrogène (comme Ovestin) pourrait provoquer un besoin accru de thyroxine. Chez les patientes recevant une substitution en hormones thyroïdiennes, il faut par conséquent surveiller régulièrement la fonction thyroïdienne (par dosage de la TSH), surtout pendant les premiers mois d’un THS.
Autres mesures de précaution
Les œstrogènes peuvent causer une rétention liquidienne. Les patientes présentant des maladies préexistantes susceptibles de s’aggraver lors d’une rétention liquidienne (comme p. ex. insuffisance cardiaque ou rénale, asthme, épilepsie, migraine) doivent par conséquent être surveillées de près.
Chez des femmes qui recevaient un THS, on a rapporté une légère élévation de la tension artérielle, bien qu’une élévation entraînant des conséquences cliniques soit rare. On ignore dans quelle mesure ces observations s’appliquent également à l’estriol. Néanmoins, si des valeurs tensionnelles durablement élevées sont constatées pendant un THS avec Ovestin, on envisagera un arrêt du traitement. Lorsque les valeurs tensionnelles se sont normalisées sous traitement antihypertenseur, le THS peut éventuellement être repris.
Bien que les expériences disponibles à ce jour suggèrent que les œstrogènes naturels n’ont pas d’influence négative sur le métabolisme des glucides, il est recommandé de surveiller étroitement les diabétiques, surtout au début du traitement.
Chez des femmes présentant une hypertriglycéridémie familiale mises sous œstrogènes, on a observé de rares cas de taux plasmatiques extrêmement élevés d’hypertriglycérides, entraînant une pancréatite et d’autres complications.
Plusieurs études épidémiologiques ont fait état d’une majoration légère mais statistiquement significative du risque d’affection de la vésicule biliaire (principalement de cholélithiase) et d’une élévation de l’incidence des cholécystectomies sous THS. Il faut en tenir compte en particulier chez les patientes présentant en plus d’autres facteurs de risque de cholélithiase (obésité, hyperlipémie p. ex.).
Les patientes ayant des antécédents de prolactinome doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite (incluant une détermination régulière du taux de prolactine), car une augmentation de la taille de prolactinomes a été rapportée dans des cas isolés sous traitement œstrogénique.
Certains myomes utérins peuvent augmenter de taille sous traitement œstrogénique. Le cas échéant, on arrêtera le traitement.
En cas de réactivation d’une endométriose sous THS, il est recommandé d’arrêter le traitement.
Chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire ou acquis, un apport d’œstrogène exogène peut induire ou aggraver les symptômes de l’angio-œdème.
On observe occasionnellement l’apparition d’un chloasma, surtout chez des femmes ayant développé un chloasma dans le cadre d’une grossesse par le passé. Les femmes présentant ce type de prédisposition ne doivent pas s’exposer aux rayons solaires ou aux UV pendant le THS.
Les risques susmentionnés d’un THS ont été observés surtout lors du traitement de femmes âgées de ≥ 50 ans. On ne dispose pas de données sur l’applicabilité de ces expériences à des patientes souffrant de ménopause précoce (c.-à-d. perte de la fonction ovarienne avant la fin de la 40e année de vie à la suite de maladies endocriniennes/génétiques, d’une ovariectomie, d’un traitement anticancéreux, etc.) et jusqu’à l’âge normal de la ménopause. Chez les patientes de ce groupe d’âge, il faut procéder à une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque avec prise en compte de l’étiologie de la ménopause prématurée (chirurgicale versus autres causes).
Chez les patientes présentant une ménopause prématurée, le diagnostic et l’initiation du traitement doivent si possible être assurés par un centre correspondant, disposant d’expérience dans le traitement de cette pathologie.
Excipients
Ovestin Crème contient de l’alcool cétylique et stéarylique qui, dans certains cas, peut provoquer des réactions cutanées (p. ex. dermatite de contact).
InteractionsOn ne dispose que de données limitées sur les interactions possibles entre Ovestin et d’autres médicaments. Lors de l’utilisation d’autres produits œstrogéniques, les interactions suivantes ont été décrites; elles pourraient être également pertinentes pour Ovestin.
Interactions pharmacocinétiques
Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’estriol
Le métabolisme des œstrogènes peut être accéléré lors de l’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4. Cela s’applique, par exemple, aux barbituriques, à la carbamazépine, à l’éfavirenz, au felbamate, à la griséofulvine, la névirapine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi qu’aux produits qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum). En pratique clinique, une augmentation du métabolisme des œstrogènes conduit à un affaiblissement de l’effet d’Ovestin et à des modifications des hémorragies utérines.
Bien que connus pour être de puissants inhibiteurs enzymatiques, le ritonavir et le nelfinavir ont également des propriétés inductrices lorsqu’ils sont administrés en même temps que des hormones stéroïdiennes.
À l’inverse, le métabolisme des œstrogènes peut être ralenti par des inhibiteurs enzymatiques (comme p. ex. les antifongiques de type azole, antibiotiques macrolides ou cobicistat), ce qui peut entraîner une élévation des concentrations systémiques et donc davantage d’effets indésirables.
Influence de l’estriol sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
À l’inverse, les œstrogènes peuvent également influencer le métabolisme d’autres médicaments. Leurs concentrations plasmatiques peuvent alors être soit accrues (benzodiazépines, ciclosporine, théophylline p. ex.), soit réduites (lamotrigine p. ex., voir plus bas).
Une étude sur les interactions de l’antiépileptique, la lamotrigine, et d’un contraceptif combiné oral (30 µg d’éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel) a mis en évidence une augmentation cliniquement significative de la clairance de lamotrigine, entraînant une réduction significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine en cas d’administration concomitante de ces médicaments. Une telle réduction des concentrations plasmatiques peut réduire le contrôle des crises épileptiques.
On ne dispose pas d’études sur le potentiel d’interactions éventuel entre les produits à base d’œstrogènes seuls et la lamotrigine. On s’attend cependant à ce que le potentiel d’interaction de ces produits soit comparable. Si un traitement par Ovestin est initié chez une patiente sous lamotrigine, les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement, un ajustement de la dose de lamotrigine étant susceptible d’être nécessaire.
Après l’arrêt de l’œstrogénothérapie, il peut se produire une nette élévation du taux de lamotrigine (allant, selon les circonstances, jusque dans le domaine toxique).
Interactions avec des médicaments au mécanisme inconnu
Dans des études cliniques, l’administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l’éthinylestradiol et de l’association de certains principes actifs (ombitasvir / paritaprévir / ritonavir, avec ou sans dasabuvir; glécaprevir / pirbrentasvir; sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprévir) utilisés pour le traitement d’infections par le VHC a entraîné significativement plus fréquemment une élévation cliniquement significative de l’ALAT de plus de cinq fois la limite supérieure de la normale (ULN, Upper Limit of Normal) par rapport aux valeurs mesurées chez des patientes traitées uniquement avec les principes actifs antiviraux. En revanche, lors de l’utilisation d’autres œstrogènes (comme l’estradiol, le valérate d’estradiol, l’estriol et des œstrogènes conjugués), l’incidence d’une élévation des transaminases n’était pas supérieure à celle observée chez des patientes qui ne recevaient pas d’œstrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes qui utilisaient des médicaments de ce type à base d’œstrogènes, la prudence est néanmoins de mise lors de l’administration concomitante d’œstrogènes et de l’une des associations de principes actifs citées.
Grossesse/AllaitementGrossesse
L’usage d’Ovestin est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse débute pendant le traitement par Ovestin, il faut immédiatement arrêter le traitement et consulter le médecin. La plupart des études épidémiologiques menées à ce jour n’ont toutefois mis en évidence aucun signe clair en faveur d’un effet embryotoxique ou tératogène lors de l’administration accidentelle d’œstrogènes pendant la grossesse.
Allaitement
L’usage d’Ovestin est contre-indiqué pendant l’allaitement. L’estriol passe dans le lait maternel et peut diminuer la production de lait.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesOn n’a pas mené d’études à ce propos.
On n’a jamais décrit d’influence d’Ovestin sur la vigilance et la capacité de concentration. Les œstrogènes peuvent toutefois entraîner des effets indésirables tels que des vertiges ou des troubles visuels susceptibles d’altérer l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus graves associés à l’utilisation d’un THS sont également décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (consulter cette rubrique).
Les effets indésirables suivants ont été observés sous traitement TSH combiné. Faute de données, on ignore si la monothérapie œstrogénique topique par Ovestin ovules ou crème présente un profil d’innocuité différent.
En général, ces effets indésirables sont de nature transitoire, mais ils peuvent également indiquer une dose trop élevée.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Cancer de l’endomètre, cancer du sein, cancer de l’ovaire
Affections du système immunitaire
Réactions d’hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Augmentation de l’appétit, rétention hydrique, prise de poids, rétention sodique
Affections psychiatriques
Modifications de la libido, fluctuations de l’humeur, dépression, démence (cf. «Mises en garde et précautions»)
Affections du système nerveux
Céphalées, vertiges, troubles du sommeil, aggravation d’une migraine
Affections oculaires
Troubles visuels
Affections cardiaques/vasculaires
Phlébite, hypertension artérielle, thromboembolie veineuse, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde
Affections gastro-intestinales
Ballonnements, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée
Affections hépatobiliaires
Troubles de la fonction hépatique, ictère, cholélithiase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée, prurit, alopécie, hirsutisme, chloasma, urticaire
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Crampes musculaires
Affections des organes de reproduction et du sein
Troubles des seins (y compris douleurs des seins), gonflement des seins, écoulement vaginal anormal, douleurs du bas-ventre, hémorragies vaginales (y compris spotting), modification de la glaire cervicale, galactorrhée, léiomyome génital (en particulier augmentation de la taille de myomes utérins préexistants)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Prurit, douleurs, sensations de brûlure ou irritation au site d’administration, œdèmes, symptômes pseudo-grippaux
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLa toxicité aiguë de l’estriol est très faible et, en application vaginale, un surdosage aigu est peu probable.
Signes et symptômes
En cas de surdosage aigu, les femmes peuvent présenter des nausées, des vomissements et des hémorragies de privation. En cas de surdosage chronique, il faut s’attendre à l’apparition accrue des symptômes mentionnés à la rubrique «Effets indésirables».
Traitement
On ne connaît pas d’antidote spécifique. Au besoin, on peut instaurer un traitement symptomatique.
Propriétés/EffetsCode ATC
G03C A04
Mécanisme d’action
Ovestin contient de l’estriol, une hormone féminine naturelle.
Ovestin compense la diminution de la production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de ménopause. L’estriol est particulièrement efficace en application vaginale pour le traitement des symptômes urogénitaux. En cas d’atrophie du tractus génital inférieur, l’estriol favorise la normalisation de l’épithélium urogénital et restaure la flore microbiologique et normalise le pH dans le vagin. Il stimule la résistance des cellules épithéliales aux infections et inflammations. Il réduit les symptômes vaginaux tels que dyspareunie, sécheresse, prurit, infections vaginales et urinaires, troubles mictionnels et légère incontinence.
La durée d’action de l’estriol est relativement courte, comparativement à celle des autres œstrogènes. Cela tient au fait que l’estriol ne séjourne que peu de temps dans le noyau cellulaire des tissus cibles.
Pharmacodynamique
Pas de données disponibles
Efficacité clinique
Les symptômes de la ménopause s’améliorent dès les premières semaines du traitement.
PharmacocinétiqueAbsorption
L’estriol est également résorbé par la voie systémique après administration vaginale, ce qui se traduit par une augmentation considérable des taux plasmatiques de l’estriol non conjugué. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1-2 heures après administration. Après administration vaginale de 0,5 mg d’estriol, la Cmax s’élève à env. 100 pg/ml, la Cmin à env. 25 pg/ml et la Caverage à env. 70 pg/ml. Au bout de 3 semaines d’utilisation vaginale journalière de 0,5 mg d’estriol, la Caverage se réduit à 40 pg/ml.
Distribution
Dans le plasma, l’estriol se lie essentiellement à l’albumine (90%), mais il est bien connu que l’affinité de cette liaison est faible. À la différence des autres œstrogènes, l’estriol ne se lie que très peu à la globuline se liant aux hormones sexuelles (SHBG).
Métabolisme
L’estriol est rapidement absorbé du plasma par le foie, où il est principalement conjugué en glucuronides et en sulfates par un métabolisme de phase II. Les conjugués subissent un cycle entérohépatique.
Élimination
L’estriol lui-même est un produit métabolique terminal. La majeure partie de l’estriol est excrétée dans les urines, essentiellement sous forme d’estriol conjugué. Seule une faible fraction (± 2 %) est excrétée dans les selles, essentiellement sous forme d’estriol non conjugué.
Cinétique pour certains groupes de patients
On ne dispose pas de données à ce sujet.
Données précliniquesLes études précliniques visant à évaluer la toxicité de l’estriol après administration répétée, sa génotoxicité et sa cancérogénicité n’ont pas montré de signes nets de risques particuliers pour l’être humain, bien que les expérimentations animales aient montré que l’estriol augmentait le risque cancérogène.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent influencer certains tests biologiques dont les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, corticosurrénaliens et rénaux, les concentrations plasmatiques des protéines porteuses et lipides/fractions de lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Crème:
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Ne pas congeler.
Ovule:
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Ne pas congeler.
Conserver le blister dans son carton pour en protéger le contenu de la lumière et de l’humidité.
Numéro d’autorisationOvules 47183 (Swissmedic)
Crème 50844 (Swissmedic)
PrésentationsOvules à 0,5 mg: boîtes de 15 [B]
Crème: tube de 15 g [B]
Titulaire de l’autorisationAspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
Mise à jour de l’informationJuin 2021
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