CompositionPrincipes actifs
Acidum folinicum (ut Calcii folinas).
Excipients
Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia ad solutionem.
Indications/Possibilités d’emploiComme antidote spécifique du méthotrexate, un antagoniste de l'acide folique, dans le but d'atténuer la toxicité hématopoïétique ou de supprimer l'action de ce cytostatique.
Dans le cas de traitements à hautes doses de méthotrexate, il est absolument nécessaire d'administrer ensuite du folinate de calcium («sauvetage» ou «rescue» en anglais), car le cytostatique est administré à des doses toxiques dans les indications correspondantes.
Le folinate de calcium s'est avéré efficace dans le traitement du carcinome colorectal à un stade avancé (stade: C de Dukes) en association avec le 5-fluorouracile (5-FU).
Posologie/Mode d’emploiLe folinate de calcium peut être administré par voie intraveineuse, sous forme d'injection ou de perfusion, ou par voie intramusculaire. NE PAS administrer par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés lorsque l'acide folinique a été administré par voie intrathécale après un surdosage intrathécal de méthotrexate.
En raison de la teneur en calcium du folinate, il sera administré une quantité maximale de 160 mg par minute par voie intraveineuse. Le folinate de calcium peut être dilué avant l'utilisation en perfusion intraveineuse dans du chlorure de sodium à 0,9% ou dans une solution glucosée à 5%.
L'administration perorale devrait – dans la mesure du possible – être préférée, car l'acide folinique est transformé dans l'intestin sous la forme de stockage physiologique. Chez les patients présentant des syndromes de malabsorption ou d'autres troubles du tractus gastro-intestinal (vomissements, diarrhée, subiléus, entre autres), pour lesquels une résorption entérale sûre n'est pas garantie, la protection par le folinate de calcium (sauvetage) doit toutefois être réalisée, en principe, par voie parentérale.
Divers schémas étant décrits pour l'emploi et la posologie, les schémas suivants ne peuvent donc valoir que comme lignes directrices:
Comme antidote lors de l'apparition d'effets secondaires du méthotrexate, un antagoniste de l'acide folique:
Dans le cas d'un traitement sous méthotrexate à faible dose (100 mg/m² de surface corporelle)
En cas d'apparition d'effets secondaires du méthotrexate, l'administration doit débuter dès que possible. Étant donné que les patients souffrent souvent, dans ces cas, d'ulcérations de la muqueuse de la bouche et du tractus gastro-intestinal (diarrhées), l'administration parentérale est ici recommandée; par exemple 6 à 12 mg d'acide folinique sont injectés par voie intraveineuse, puis la même dose est administrée à plusieurs reprises (au moins 4 fois) à des intervalles de 3 à 6 heures.
Dans le cas d'un traitement sous méthotrexate en doses moyenne à forte
Pour l'emploi de folinate de calcium comme antidote lors de la thérapie de choc sous méthotrexate à dose moyenne (0,1 à 1 g/m² de surface corporelle) et à forte dose (>1 g/m² de surface corporelle), il est indispensable de connaître précisément toutes les précautions à respecter dans le cadre de ce traitement.
Il n'y a pas de lignes directrices définies, selon lesquelles une dose de méthotrexate doit par la suite conduire à l'administration de folinate de calcium, car la tolérance vis-à-vis de l'antagoniste de l'acide folique dépend de divers facteurs et varie en conséquence.
Pour une dose de méthotrexate supérieure à 500 mg/m² de surface corporelle, une protection avec du folinate de calcium est généralement d'usage, tandis que dans le cas de dosages de méthotrexate de 100 à 500 mg/m² de surface corporelle, celle-ci sera envisagée au cas par cas. Parmi les diverses posologies recommandées, la posologie suivante a fait ses preuves dans de nombreux cas. On se référera à la littérature spécialisée pour des recommandations différentes.
Début du traitement de sauvetage: au plus tard, 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate.
Posologie habituelle de folinate de calcium: 6 à 15 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 à 6 heures.
Environ 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate, l'administration ultérieure de folinate de calcium dépend du taux de méthotrexate dans le sérum. Dans le cas d'une concentration supérieure à 1 μmol/l, il faut s'attendre à une toxicité renforcée, de sorte que l'administration de folinate de calcium doive être augmentée.
Durée du traitement de sauvetage: au moins jusqu'à 72 heures après le début de la perfusion de méthotrexate et jusqu'à la diminution du taux sérique de méthotrexate à des valeurs non toxiques (0,01 à 0,1 μmol/l). Ces valeurs se manifestent chez la plupart des patients après 72 heures.
Association avec du 5-fluorouracile
Le folinate de calcium accentue la toxicité du 5-FU. C'est la raison pour laquelle le dosage du 5-FU doit être plus faible que d'habitude lors d'une association de ces substances dans la thérapie palliative du carcinome colorectal à un stade avancé. Le folinate de calcium est le plus souvent administré ici par voie intraveineuse. Les deux substances ne seront pas mélangées l'une à l'autre, mais elles peuvent être administrées sous la forme d'un bolus ou perfusées en continu.
Dans la littérature, on décrit des dosages de 60 mg/m²/jour à 500 mg/m²/jour. Dans le cas du carcinome colorectal à un stade avancé (stade: C de Dukes), il est possible d'appliquer les schémas suivants:
Faible dose de folinate de calcium
20 mg/m² de folinate de calcium sous la forme d'une injection intraveineuse, immédiatement suivie d'une administration de 425 mg/m² de fluorouracile par voie intraveineuse. Ce traitement est répété quotidiennement pendant 5 jours. D'autres périodes de traitement peuvent être planifiées, respectivement, après des intervalles sans traitement de 4 à 5 semaines.
Dose moyenne de folinate de calcium
Folinate de calcium à la posologie de 200 mg/m² sous la forme d'une injection intraveineuse. S'ensuit immédiatement une injection par voie intraveineuse de 5-fluorouracile à raison de 370 mg/m². Ce traitement est répété quotidiennement pendant 5 jours. D'autres périodes de traitement ne doivent avoir lieu qu'après la disparition d'éventuelles troubles gastro-intestinales, car il a été rapporté des symptômes gastro-intestinaux fatals dans le cas d'un schéma de traitement à dose élevée (bolus de folinate de calcium de 500 mg/m²). Une période de traitement supplémentaire ne peut en tout cas avoir lieu, au plus tôt, qu'après une période de temps sans traitement de 21 à 28 jours.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Comme antidote contre le méthotrexate à forte dose, le folinate de calcium est dosé de la même manière que pour les adultes, selon le taux de méthotrexate.
Dosage en cas d'insuffisance rénale
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, l'élimination du méthotrexate peut être retardée. Dans ce cas, il est nécessaire d'administrer du folinate de calcium par voie intraveineuse; la dose doit être augmentée en conséquence (dose supérieure à celle recommandée pour l'administration orale) ou la durée de perfusion doit être prolongée.
En cas d'insuffisance rénale aiguë
·Taux plasmatique de méthotrexate ≥50 μmol/l après 24 h, ≥5 μmol/l après 48 h.
·Augmentation du taux sérique de créatinine de plus de 100% 24 h après l'administration de méthotrexate.
Administration de folinate de calcium à 150 mg par voie intraveineuse toutes les 3 h jusqu'à l'obtention d'un taux de méthotrexate <1 μmol/l; puis, administration de folinate de calcium à 15 mg toutes les 3 h jusqu'à l'obtention d'un taux de méthotrexate <0,05 μmol/l.
Contre-indicationsHypersensibilité au folinate de calcium ou à l'un des excipients. Anémie pernicieuse et autres anémies mégaloblastiques induites par une carence en vitamine B12.
Ne pas administrer par voie intrathécale.
Mises en garde et précautionsLe folinate de calcium ne doit être administré que par injection intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés lorsque l'acide folinique a été administré par voie intrathécale après un surdosage intrathécal de méthotrexate.
Généralités
Les connaissances précises dans ce domaine particulier de la chimiothérapie antinéoplasique et les dispositifs nécessaires aux mesures de contrôle et de sécurité doivent absolument être indiqués.
Le folinate de calcium ne devrait pas être administré à des patients souffrant d'une anémie non élucidée (risque de masquage de l'anémie pernicieuse lors de la progression simultanée des complications neurologiques, éventuellement jusqu'à la myélose funiculaire).
De nombreux médicaments cytotoxiques – inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse de l'ADN – entraînent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne doit pas être traitée par l'acide folinique.
Les patients épileptiques traités par phénobarbital, phénytoïne, primidone et succinimides risquent une augmentation de la fréquence des crises en raison d'une diminution des concentrations plasmatiques des antiépileptiques. Une surveillance clinique, éventuellement un contrôle des concentrations plasmatiques et, si nécessaire, une adaptation de la dose de l'antiépileptique pendant l'administration du folinate de calcium et après son arrêt sont recommandés.
Folinate de calcium/5-fluorouracile
Le folinate de calcium accentue la toxicité du 5-FU. C'est la raison pour laquelle le dosage du 5-FU doit être plus faible que d'habitude lors d'une association de ces substances dans la thérapie palliative du carcinome colorectal à un stade avancé et que les mesures de précautions concernant la posologie du 5-FU doivent être strictement respectées (notamment dans le cas d'un déficit génétique ou acquis en dihydropyrimidine déshydrogénase). Bien que les effets toxiques avec la thérapie d'association soient qualitativement comparables à ceux de la monothérapie sous 5-FU, des effets gastro-intestinaux secondaires (en particulier, une stomatite et une diarrhée) peuvent être observés plus fréquemment et, en outre, s'avérer plus graves et de plus longue durée.
Le traitement d'association folinate de calcium/5-FU ne doit être ni poursuivi, ni initié chez des patients qui présentent des symptômes existants de toxicité gastro-intestinale, avant que ceux-ci ne présentent plus le moindre symptôme. Les patients souffrant de diarrhée feront l'objet d'un accompagnement tout particulier jusqu'à complète disparition, car il peut se produire une aggravation clinique rapide, pouvant aboutir jusqu'à la mort du patient. Les patients âgés et handicapés présentent un risque plus élevé d'effets toxiques au niveau gastro-intestinal.
Le folinate de calcium doit être administré avant le 5-FU (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les manifestations les plus courantes sont la leucopénie, la mucosite, la stomatite et/ou la diarrhée, qui peuvent impliquer une limitation de la dose. En cas de diarrhée et/ou stomatite, la dose de 5-FU sera réduite. Une prudence particulière est de mise chez les patients plus âgés, car ils sont éventuellement soumis à un risque de toxicité plus élevé.
Les deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même injection ou perfusion.
Chez les patients recevant un traitement combiné 5-FU/folinate de calcium, les taux de calcium doivent être surveillés et un supplément de calcium doit être fourni si les taux de calcium sont bas.
La thérapie d'association dans le cas du traitement du carcinome colorectal à un stade avancé avec du 5-FU ne peut être réalisée que par un médecin spécialiste en oncologie.
Folinate de calcium/méthotrexate
Des détails spécifiques sur la réduction de la toxicité du méthotrexate sont donnés dans l'information professionnelle du méthotrexate.
Le folinate de calcium n'a aucun effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate, telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans le rein. Les patients dont l'élimination précoce du méthotrexate est retardée sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate. La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate peut être associée à une élimination retardée du méthotrexate et peut impliquer la nécessité de doses plus élevées ou d'une utilisation prolongée du folinate de calcium.
Des doses excessives de folinate de calcium doivent être évitées, car elles peuvent interférer avec l'activité antitumorale du méthotrexate, en particulier dans les tumeurs du SNC où le folinate de calcium s'accumule après des cycles répétés.
La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique également une résistance au sauvetage par l'acide folinique, puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.
Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates tel que le méthotrexate doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervalle de temps entre l'administration du méthotrexate et le sauvetage du folinate de calcium augmente, plus l'efficacité du folinate de calcium dans la lutte contre la toxicité diminue.
Le «sauvetage du méthotrexate» ne doit être réalisé que par des médecins expérimentés et uniquement s'il existe la possibilité de déterminer le taux sanguin de méthotrexate. Le taux sérique de méthotrexate sera soigneusement surveillé en vue de déterminer la dose optimale et la durée de traitement de folinate de calcium.
Le passage du méthotrexate dans le liquide du «troisième compartiment» (ascite, épanchements) et la redistribution se font lentement. Cela peut conduire à un «effet retard» qui accroît la toxicité du produit en raison d'un prolongement de la phase d'élimination. Une augmentation correspondante de la dose de folinate de calcium, ainsi qu'une durée de traitement prolongée, pourraient alors s'avérer indiquées, la posologie recommandée par voie orale ne devant pas être dépassée. Il faut éventuellement revenir à une administration parentérale.
Lors d'une co-administration de folinate de calcium et de 5-FU, les risques importants englobent également une hyperammoniémie, une myélosuppression (parfois à issue fatale) et un syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (cf. «Effets indésirables»).
InteractionsDans le cas d'une thérapie concomitante avec un antagoniste de l'acide folique, l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite, voire complètement supprimée.
Dans le cas d'une administration concomitante de folinate de calcium et de 5-fluorouracile, les effets cytotoxiques du 5-fluorouracile sont renforcés (voir rubrique «Effets indésirables»).
À un dosage plus élevé, l'acide folinique diminue l'effet du phénobarbital, de la phénytoïne et de la primidone et, en particulier chez les enfants, la fréquence des cas de crises d'épilepsie peut alors s'accroître.
Grossesse, allaitementIl n'existe pas d'expérimentations animales ou d'études cliniques contrôlées en matière de traitement de femmes enceintes ou allaitantes avec l'association de cytostatiques et de folinate de calcium. La préparation ne devra donc être employée dans ces situations qu'en cas de nécessité absolue. Comme un traitement sous cytostatique est généralement contre-indiqué en cas de grossesse et d'allaitement, la prévention de ses conséquences en utilisant du folinate de calcium est toutefois sans objet.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée.
Effets indésirablesAffections du système immunitaire
Très rares (<0,01%): réactions allergiques, y compris réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques et urticaire.
Affections psychiatriques
Rares (0,01 à 0,1%): troubles du sommeil, excitation, dépression après administration de doses élevées.
Affections gastro-intestinales
Rares (0,01 à 0,1%): troubles gastro-intestinaux après administration à des doses élevées.
Affections du système nerveux
Rares (0,01 à 0,1%): survenue de crises (par exemple, des crises d'épilepsie) et de syncopes (le plus souvent en association avec des fluoropyrimidines, telles que le 5-FU, et avant tout chez des patients présentant des métastases dans le SNC ou d'autres facteurs à risque; aucune relation de cause à effet prouvée); voir également la section «Interactions».
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: de la fièvre a été observée après l'administration du folinate de calcium comme solution injectable.
Thérapie d'association avec le 5-fluorouracile
Dans le cas de l'association avec le 5-fluorouracile, l'effet cytotoxique du 5-fluorouracile est renforcé, ce qui peut également se traduire par une manifestation accrue des effets secondaires induits par ce dernier. Les réactions graves observées le plus fréquemment sont les suivantes: leucopénie (9 à 18%), mucite/stomatite (11 à 30%) et/ou diarrhée (10 à 24%) (voir également l'information professionnelle sur le 5-fluorouracile). Étant donné que la toxicité induite par le 5-fluorouracile est renforcée, la sévérité des effets indésirables dépend généralement de la dose de 5-fluorouracile administrée.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée: hyperammoniémie.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents (>10%): myélosuppression, parfois à issue fatale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents (1 à 10%): syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire.
Schéma posologique du folinate de calcium à forte dose (supérieure à 50 mg/m²/jour)
Affections gastro-intestinales
Très fréquents (>10%): mucite – y compris stomatite, chéilite, pharyngite, œsophagite et rectite– et diarrhée. Des cas de décès associés à la thérapie ont été signalés dans le cas de l'association de folinate de calcium à forte dose avec du 5-fluorouracile.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageJusqu'à présent, on ne sait rien sur l'effet d'un surdosage aigu ou chronique.
En cas de surdosage, aucune mesure spécifique n'est nécessaire.
Propriétés/EffetsCode ATC
V03AF03
Mécanisme d'action
L'acide folinique (acide 5-formyltétrahydrofolique) est l'une des formes actives au plan biologique de l'acide folique, un facteur trophique essentiel à l'organisme de l'être humain. Il participe à de nombreux processus métaboliques fondamentaux. Parmi ceux-ci, on citera la synthèse des purines, la synthèse des nucléotides pyrimidiques et le métabolisme des acides aminés, processus dans lesquels l'acide folinique participe, comme co-enzyme, au transfert de composants moléculaires en C1 (radicaux de type méthyle, formyle, formiate et hydroxyméthyle) dans la biosynthèse d'acides nucléiques et de la méthionine. À doses élevées, il empêche les effets toxiques hématopoïétiques et réticulo-endothéliaux du méthotrexate, l'antagoniste de l'acide folique.
Le folinate de calcium compense la carence en acide tétrahydrofolique intracellulaire provoquée par le méthotrexate, car le méthotrexate n'inhibe que la tétrahydrofolate réductase nécessaire à la réduction de l'acide folique en acide folinique (et en d'autres dérivés de l'acide tétrahydrofolique), mais n'inhibe pas l'effet de l'acide folinique.
Le folinate de calcium accroît l'effet du 5-fluorouracile, un antagoniste des pyrimidines, en formant avec le 5-fluorouracile et la thymidilate synthétase un complexe ternaire relativement stable et en prolongeant de la sorte l'effet inhibiteur du 5-fluorouracile sur la thymidilate-synthétase. Il en résulte un renforcement de l'effet cytotoxique du 5-fluorouracile.
Pharmacodynamique
Aucune information.
Efficacité clinique
Aucune information.
PharmacocinétiqueAbsorption
Une dose orale de 25 mg de folinate de calcium est absorbée à raison d'environ 90% au niveau du tractus gastro-intestinal. Les taux plasmatiques maximaux sont atteints, après une administration orale, en moyenne après 100 minutes. Les faibles taux plasmatiques qui apparaissent révèlent une absorption rapide de l'acide folinique dans les cellules.
Après une administration orale, la biodisponibilité diminue fortement à mesure que la dose augmente, à savoir elle évolue de 97% pour une dose de 25 mg à 75% pour une dose de 50 mg et à 37% pour une dose de 100 mg.
Après une administration orale, l'aire sous la courbe (AUC) est à peu près identique à celle obtenue après une administration intraveineuse.
L'effet se produit 20 à 30 minutes après l'administration orale et en moins de 5 minutes après l'administration intraveineuse. La durée d'action est d'environ 3 à 6 heures, indépendamment du type d'administration.
Distribution
L'acide tétrahydrofolique et ses dérivés, y compris l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, sont distribués dans tous les tissus du corps, mais sont stockés dans une large mesure (à environ 50%) dans le foie.
L'acide tétrahydrofolique franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. De même, le folinate passe dans l'espace subarachnoïdien si bien que, 2 heures après l'administration intraveineuse, les taux dans le liquide cérébrospinal correspond à celui dans le plasma.
Métabolisme
La métabolisation s'effectue principalement dans l'intestin, une grande partie étant réduite sous forme d'acide méthyltétrahydrofolique. Dans le sérum, le dérivé méthylique de l'acide tétrahydrofolique est essentiellement détecté.
La transformation métabolique de l'acide folinique en 5-méthyltétrahydrofolate biologiquement actif est plus importante après administration orale (supérieure à 90%) et plus rapide (en l'espace de 30 minutes) en comparaison de celle obtenue après administration intraveineuse (66% après une durée supérieure à 30 minutes).
Élimination
L'acide folinique et ses métabolites sont éliminés dans une large mesure par les reins (80 à 90%) et dans les fèces (5 à 18%).
Les quantités minimales de 5-formyltétrahydrofolate dans les fèces après administration orale indiquent une résorption quasi totale.
La demi-vie finale de tous les folates réduits est de 6,2 heures après administration par voie intraveineuse et de 5,7 heures après administration par voie orale.
En raison des taux sériques plus élevés, l'élimination par les reins suivant une administration intraveineuse est relativement plus importante que celle obtenue après une administration orale.
Données précliniquesDes études après une administration orale ou intraveineuse sur des souris et des rats n'ont montré qu'une faible toxicité du folinate de calcium (>1 g/kg). Il conviendra de tenir compte de l'information professionnelle du cytostatique administré.
Remarques particulièresIncompatibilités
Des solutions de folinate de calcium ne devraient pas être mélangées à des solutions de perfusion contenant du bicarbonate, car ces solutions ne sont pas stables au plan chimique.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La solution injectable peut prendre une teinte jaunâtre, en particulier sous l'effet de la lumière.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
Conserver les flacons perforables au réfrigérateur (2−8°C).
Stabilité après ouverture
Stabilité chimique et physique
La stabilité chimique et physique du folinate de calcium non dilué a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante et à 2–8 °C à l'abri de la lumière.
La stabilité chimique et physique après dilution avec du chlorure de sodium à 0,9% à des concentrations de 0,2 mg/ml et 4,0 mg/ml a été démontrée pendant 28 jours à 2–8 °C.
La stabilité chimique et physique après dilution dans une solution glucosée à 5% jusqu'à une concentration de 0,2 mg/ml a été démontrée pendant 4 jours et 28 jours après dilution jusqu'à une concentration de 4,0 mg/ml à 2–8 °C.
Stabilité microbiologique
La solution ne contient pas de conservateur.
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la préparation. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, à moins que la dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Numéro d’autorisation51075 (Swissmedic)
PrésentationFolinate de calcium Sandoz eco flacons perforables à 30 mg:1x 3 ml, 5x 3 ml; 10x 3 ml [B]
Folinate de calcium Sandoz eco flacons perforables à 50 mg: 1x 5 ml; 5x 5 ml; 10x 5 ml [B]
Folinate de calcium Sandoz eco flacon perforable à 100 mg: 1x 10 ml [B]
Folinate de calcium Sandoz eco flacon perforable à 200 mg: 1x 20 ml [B]
Folinate de calcium Sandoz eco flacon perforable à 350 mg: 1x 35 ml [B]
Folinate de calcium Sandoz eco flacon perforable à 500 mg: 1x 50 ml [B]
Folinate de calcium Sandoz eco flacon perforable à 1000 mg: 1x 100 ml [B]
Titulaire de l’autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
Mise à jour de l’informationSeptembre 2021
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