Composition

Principes actifs
Désogestrel; éthinylestradiol.
Excipients
Comprimés bleus: Lactosum monohydricum max. 84.72 mg, Solani amylum, Silica colloidalis anhydrica, int-rac-alpha-Tocopherolum, Acidum stearicum, Povidonum K30, Indigotinum (E132).
Comprimés blancs: Lactosum monohydricum max. 84.72 mg, Solani amylum, Silica colloidalis anhydrica, int-rac-alpha-Tocopherolum, Acidum stearicum, Povidonum K30.

Indications/Possibilités d’emploi

Contraception hormonale
La décision de prescrire Gracial doit être prise en tenant compte des facteurs de risque actuels et individuels de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thromboembolie veineuse (TEV) ainsi que du risque de TEV associé à l’utilisation de Gracial par comparaison avec d’autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (cf. «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Les CHC tels que Gracial ne doivent être prescrits que par des médecins ayant l’expérience de ces traitements et qui sont en mesure, d’une part, de fournir aux patientes toutes les explications requises sur les avantages et inconvénients de toutes les méthodes contraceptives disponibles et, d’autre part, de procéder à un examen général et gynécologique.
La prescription d’un CHC doit en principe se faire conformément aux dernières directives de la Société Suisse de Gynécologie et d’Obstétrique (SSGO).
Il faut prendre les comprimés dans l’ordre indiqué sur la plaquette, si possible toujours à la même heure, de préférence avec du liquide. Il faut prendre un comprimé par jour pendant 22 jours consécutifs. Ensuite, il faut respecter une phase de 6 jours de suspension du traitement avant d’entamer la plaquette suivante. Pendant la phase de suspension du traitement, il se produit généralement une hémorragie de privation qui commence habituellement 2 à 3 jours après la prise du dernier comprimé et peut continuer même une fois que la plaquette suivante est entamée.
Instauration du traitement
Femmes n’ayant pas pris de contraceptifs hormonaux au cours du mois précédent
Il faut commencer à prendre les comprimés le 1er jour du cycle menstruel normal (c’est-à-dire le 1er jour des règles). Il est également possible de commencer entre le 2e et le 5e jour mais, dans ce cas, il est recommandé d’utiliser parallèlement des méthodes de contraception non hormonales (à l’exception des méthodes telles que celle de Knaus-Ogino ou la méthode de la courbe de température) pendant les 7 premiers jours de la prise des comprimés au cours du 1er cycle.
Utilisation de Gracial en relais d’un contraceptif oral combiné (COC), d’un anneau vaginal ou d’un patch transdermique
Il est recommandé de commencer à prendre Gracial le lendemain de la prise du dernier comprimé du COC précédent contenant un principe actif et en tout cas au plus tard le lendemain de la suspension habituelle ou de la phase sous placebo.
Si la patiente utilisait précédemment un anneau vaginal ou un patch transdermique, il est préférable de commencer à prendre Gracial le jour du retrait du précédent contraceptif, et en tout cas au plus tard le jour où la prochaine utilisation était prévue.
Utilisation de Gracial en relais d’un contraceptif purement progestatif (minipilule, forme injectable, implant, DIU délivrant un progestatif)
On peut remplacer la minipilule par Gracial à tout moment. Le remplacement d’un implant ou d’un DIU doit être effectué au plus tôt le jour du retrait du dispositif contraceptif et le remplacement d’un produit injectable à la date prévue de l’injection suivante. Dans tous ces cas, il faut utiliser parallèlement des méthodes de contraception non hormonales pendant les 7 premiers jours de la prise des comprimés de Gracial.
Après un avortement survenu au cours du 1er trimestre
La prise de Gracial peut commencer immédiatement. Dans ce cas, il est inutile de prendre des mesures contraceptives supplémentaires.
Après un avortement survenu au cours du 2e trimestre ou après un accouchement
La décision quant à la (re)prise d’un CHC tel que Gracial après un avortement au 2e trimestre de grossesse ou un accouchement doit tenir compte du risque accru d’accidents thromboemboliques veineux pendant la période puerpérale (jusqu’à 12 semaines après l’accouchement; cf. «Mises en garde et précautions»).
Dans tous les cas, après un accouchement ou un avortement au 2e trimestre de grossesse, la prise de Gracial doit débuter au plus tôt entre le 21e et le 28e jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d’appliquer des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales durant les 7 premiers jours de la prise.
Si des rapports sexuels ont eu lieu entre-temps, il convient d’exclure l’éventualité d’une grossesse ou d’attendre les premières règles avant de débuter le traitement.
Conduite à tenir en cas d’oubli de la prise des comprimés
Si l’oubli de la prise d’un comprimé à l’heure habituelle est constaté moins de 12 heures après l’heure prévue, il faut prendre le comprimé immédiatement. Les comprimés suivants seront ensuite pris à l’heure habituelle. Dans ce cas, l’efficacité contraceptive n’est pas compromise.
Si l’oubli de la prise d’un comprimé est constaté plus de 12 heures après l’heure prévue, la fiabilité contraceptive risque d’être compromise. En cas d’oubli d’une prise, il faut appliquer les deux règles suivantes:
1. Il ne faut pas interrompre la prise pendant plus de 7 jours.
2. Une prise régulière pendant au moins 7 jours est nécessaire pour inhiber efficacement l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.
La conduite à tenir dépend donc de la semaine pendant laquelle le comprimé a été oublié:
1ère semaine de prise:
Il faut prendre le comprimé oublié dès que l’oubli est constaté – même si cela implique de prendre 2 comprimés le même jour. Les comprimés suivants seront pris à l’heure habituelle. Pendant les 7 jours suivants, il faut utiliser parallèlement une méthode de contraception non hormonale. Si des relations sexuelles ont eu lieu au cours des 7 jours précédents, il faut envisager l’éventualité d’une grossesse. Plus le nombre de comprimés omis est grand et plus cet oubli est survenu près de la phase de suspension de la prise, plus le risque de grossesse est élevé.
2e semaine de prise:
Il faut prendre le comprimé oublié dès que l’oubli est constaté – même si cela implique de prendre 2 comprimés le même jour. Les comprimés suivants seront pris à l’heure habituelle. À condition que les comprimés aient été pris régulièrement pendant les 7 jours précédant l’oubli, il n’est pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives supplémentaires. Dans le cas contraire ou en cas d’oubli de plus d’un comprimé, il faut utiliser parallèlement des méthodes de contraception non hormonales pendant les 7 jours suivants.
3e semaine de prise:
Du fait de la proximité de la phase de suspension de la prise, le risque de grossesse est accru. Si l’une des deux modalités de prise indiquées ci-dessous est adoptée, il est inutile de recourir à des méthodes contraceptives complémentaires, à condition que les comprimés aient été pris régulièrement pendant les 7 jours précédents. Dans le cas contraire, il faut adopter la première des deux modalités de prise décrites ci-après et utiliser parallèlement une méthode de contraception non hormonale pendant les 7 jours suivants.
a) Il faut prendre le comprimé omis dès que l’oubli est constaté – même si cela implique de prendre 2 comprimés le même jour. Les comprimés suivants seront pris à l’heure habituelle. Immédiatement après, c’est-à-dire sans phase de suspension du traitement, il faut commencer à prendre les comprimés de la plaquette suivante. La survenue d’une hémorragie de privation est peu probable avant l’épuisement de la 2e plaquette, mais le spotting et les métrorragies peuvent être plus fréquents.
b) Arrêter la prise des comprimés de la plaquette en cours. Après une suspension de traitement de 6 jours (y compris les jours d’oubli de la prise), entamer la plaquette suivante.
S’il ne survient pas d’hémorragie de privation au cours de la phase suivante de suspension du traitement, il faut envisager l’éventualité d’une grossesse.
Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux
En cas de troubles gastro-intestinaux sévères – quelle que soit leur cause (c.-à-d. aussi en cas de diarrhée d’origine médicamenteuse, etc.) –, l’absorption peut être incomplète, et des méthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées.
S’il survient des vomissements dans les 3-4 heures suivant la prise du comprimé, il faut respecter les instructions figurant à la rubrique «Conduite à tenir en cas d’oubli de la prise des comprimés».
Pour pouvoir conserver le schéma de prise habituel, il faut prélever dans une plaquette de réserve le comprimé supplémentaire à prendre.
Modification de la date des règles
Pour retarder les règles (allongement du cycle)
Continuer le traitement en utilisant la plaquette suivante sans respecter la phase de suspension du traitement. Les règles peuvent ainsi être retardées aussi longtemps que la patiente le souhaite (au plus tard jusqu’à l’épuisement de la deuxième plaquette). Au cours de cette période, un spotting et des métrorragies sont possibles. Ensuite, la patiente recommence à prendre régulièrement Gracial, après la suspension habituelle de 6 jours.
Pour avancer la date des règles
On peut faire commencer les règles un autre jour de la semaine, en raccourcissant à volonté la durée de la phase de suspension du traitement. Plus cette phase est courte, plus la probabilité d’hémorragie de privation diminue et plus la fréquence du spotting et des métrorragies pendant la prise de la plaquette suivante augmente (comme en cas de report des règles).
Conduite à tenir en cas d’irrégularité des hémorragies
Avec tous les CHC, on peut constater une irrégularité des hémorragies (spotting ou métrorragies), surtout pendant les premiers mois d’utilisation. Il faut donc attendre la fin de la phase d’adaptation, qui dure environ 3 cycles, avant de procéder à un bilan diagnostique pour élucider l’origine de l’irrégularité des hémorragies.
Si l’irrégularité des saignements génitaux persiste ou si une telle irrégularité apparaît chez une patiente dont les cycles étaient précédemment réguliers, il faut aussi envisager des causes non hormonales. Il faut donc pratiquer des examens à visée diagnostique pour éliminer l’éventualité d’une grossesse ou d’une affection maligne.
L’hémorragie de privation peut ne pas se produire pendant la phase de suspension de la prise. Si le CHC a été pris conformément aux modalités recommandées, une grossesse est peu probable. En revanche, si le CHC n’a pas été pris selon les modalités recommandées avant la première absence d’hémorragie de privation ou en cas d’absence d’hémorragie de privation lors de deux cycles, il faut exclure l’éventualité d’une grossesse avant de laisser la patiente poursuivre la prise.
Catégories particulières de patientes
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Comme Gracial n’a pas été étudié chez des femmes souffrant d’insuffisance rénale, il est impossible d’émettre des recommandations posologiques.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Il ne faut pas utiliser Gracial chez les femmes souffrant d’insuffisance hépatique.
Adolescentes
L’efficacité et la sécurité d’emploi de Gracial ont été étudiées chez des femmes âgées de 18 ans et plus. Si Gracial est indiqué chez une adolescente, la dose recommandée est la même que chez la femme adulte.

Contre-indications

- Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
·Thromboembolie veineuse – présence d’une TEV (également sous traitement anticoagulant) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire)
·Facteurs de risque majeurs de thrombo-embolie veineuse comme une
prédisposition connue, héréditaire ou acquise, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C ou un déficit en protéine S
·Présence concomitante de multiples facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse, selon le tableau sous la rubrique «Mises en garde et précautions».
- Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
·Événements thrombo-emboliques artériels ou antécédents de ceux-ci et leurs prodromes (p. ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral)
·Facteurs de risque majeurs d’événements thrombo-emboliques artériels comme
diabète sucré avec complications vasculaires
hypertension artérielle sévère
dyslipoprotéinémie sévère
migraine avec signes neurologiques focaux (également dans l’anamnèse)
prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombo-embolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)
présence concomitante de multiples facteurs de risque d’événements thrombo-emboliques artériels, tels que décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatique sévère, en l’absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques;
tumeur hépatique ou antécédent de tumeur hépatique (bénigne ou maligne);
utilisation concomitante avec l’une des associations de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (médicaments utilisés pour le traitement de l’hépatite C), cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»;
présence ou antécédents connus de pancréatite, si elle est ou était associée à une hypertriglycéridémie sévère;
affections malignes connues ou suspectées des organes génitaux ou des seins si celles-ci sont hormonodépendantes;
saignements vaginaux d’origine inconnue;
grossesse confirmée ou suspicion de grossesse;
hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients de Gracial.

Mises en garde et précautions

Le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) et de thrombo-embolie artérielle (TEA) est accru chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n’en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (cf. «Risque de thrombo-embolie veineuse [TEV]» et «Risque de thrombo-embolie artérielle [TEA]»). Il est important d’informer la patiente des risques d’accidents thrombo-emboliques veineux et artériels, en particulier des symptômes éventuels de TEV et de TEA et des facteurs de risque vasculaires connus, ainsi que des mesures à prendre en présence de suspicion d’une thrombose (cf. «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes de TEA»).
Avant de décider de l’utilisation d’un CHC, les bénéfices associés à un CHC tel que Gracial doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent être pris en compte et discutés avec la patiente (cf. aussi «Contreindications»).
La patiente est en outre invitée à lire attentivement la notice d’emballage et à suivre les conseils qui y figurent.
Avant le début ou le renouvellement de la prise d’un CHC tel que Gracial, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu’à un examen général et gynécologique approfondi en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions afin de dépister les affections nécessitant un traitement, ainsi que leurs facteurs de risque, et de pouvoir exclure l’éventualité d’une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l’abdomen et des organes pelviens (y compris frottis cytologique du col) et des examens de laboratoire pertinents.
Ces examens doivent être répétés à intervalles réguliers pendant la durée d’utilisation du CHC. La fréquence et le type d’examen doivent toutefois être déterminés individuellement et se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d’obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p. ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p. ex. anamnèse familiale de thrombose veineuse ou artérielle; cf. «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA») peuvent apparaître pour la première fois en cours d’utilisation d’un CHC et doivent dès lors être recherchés lors de chaque contrôle.
Motifs imposant un arrêt immédiat
La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition de l’une des contre-indications précitées ou de l’une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin qui décidera de la poursuite de la prise du CHC:
·épisode inaugural ou aggravation de céphalées de type migraineux ou augmentation de la fréquence de céphalées d’intensité inhabituelle;
·apparition brutale de troubles de la vision, de l’audition, du langage ou d’autres troubles sensoriels;
·premiers signes d’événements thromboemboliques (cf. «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire] et «Symptômes de TEA»);
·4 semaines au moins avant une intervention chirurgicale programmée et pendant une immobilisation (p. ex. à la suite d’un accident ou d’une opération);
·élévation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées);
·survenue d’un ictère, d’une hépatite ou d’un prurit généralisé;
·vives douleurs épigastriques ou hépatomégalie;
·états dépressifs sévères;
·grossesse.
Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n’en utilisent pas. Les médicaments contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autres médicaments, tels que Gracial, peut être jusqu’à deux fois plus élevé.
La décision d’utiliser le médicament doit être prise uniquement après un entretien approfondi avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprenne:
·Le risque de TEV associé à Gracial.
·Comment ses facteurs de risque personnels influent sur ce risque.
·Le risque le plus élevé de développer une TEV pendant la première année d’utilisation (et en particulier pendant les 3 premiers mois).
·Les données disponibles indiquent que ce risque accru existe aussi bien lors de la première utilisation d’un CHC que lors de la reprise de l’utilisation du même ou d’un autre CHC (après une interruption d’au moins 4 semaines ou plus).
·Gracial est un médicament. En cas d’accident ou d’intervention chirurgicale, la patiente doit informer les médecins traitants qu’elle utilise Gracial.
Environ 2 femmes sur 10 000 n’utilisant pas de CHC et qui ne sont pas enceintes développeront une TEV en l’espace d’un an. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque individuels (voir ci-dessous).
À partir des données épidémiologiques disponibles, il est estiméw que 9 à 12 femmes sur 10 000 utilisant un CHC contenant du désogestrel développeront une TEV en l’espace d’un an. Par comparaison, ce nombre est estimé à 5 à 7 par an pour 10 000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel.
Dans les deux cas, le nombre de TEV par an est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Très rarement, chez des utilisatrices de CHC, des cas de thrombose veineuse ont été signalés en dehors des membres (p. ex. thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier s’ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l’évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération le fait que le risque d’événementss thrombo-emboliques veineux peut être suradditif en présence de plusieurs facteurs de risque concomitants. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Gracial est contre-indiqué chez les femmes présentant concomitamment de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
Tableau: Facteurs de risque de TEV

Remarque: L’immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens > 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.
Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.
Le risque accru de thrombo-embolie pendant la période puerpérale doit être pris en compte. Certaines données indiquent en effet que le risque peut être encore augmenté jusqu’à 12 semaines après l’accouchement.
Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition d’un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu’elle utilise Gracial.
‒Les symptômes de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs peuvent inclure:
·gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe;
·sensation de tension ou douleurs au niveau d'une jambe, même si ces douleurs apparaissent uniquement en station debout ou à la marche;
·sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.
‒Les symptômes de l’embolie pulmonaire peuvent inclure:
·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l’effort;
·toux d’apparition soudaine, éventuellement accompagnée d’expectorations sanglantes;
·douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant s’amplifier à la respiration profonde;
·obnubilation sévère, vertiges ou sensation d’angoisse;
·tachycardie ou arythmie.
Certains de ces symptômes (p. ex. essoufflement ou toux) ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (p. ex. infections respiratoires).
Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont en outre montré une association entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et l’augmentation du risque d’événements thrombo-emboliques artériels (tels que infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Gracial, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d’augmenter ce risque.
Des cas très rares de thromboses dans d’autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont été observés chez les utilisatrices de CHC.
Facteurs de risque de TEA
Le risque d’accident cérébrovasculaire ou d’autres complications thromboemboliques artérielles est accru chez les utilisatrices de CHC, notamment chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque pour ce type de maladies (voir tableau). Lors de l’évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération le fait que le risque d’événements thrombo-emboliques peut être suradditif en présence de plusieurs facteurs de risque concomitants. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Gracial est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de TEA.
Tableau: Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition d’un ou de plusieurs des symptômes suivants, elles doivent consulter un médecin en urgence et informer le personnel médical qu’elles utilisent Gracial.
·Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure:
−perte soudaine de sensibilité ou de force au niveau du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’une moitié du corps;
−confusion soudaine;
−élocution incompréhensible ou difficulté de compréhension;
−troubles subits de la vision d’un ou des deux yeux;
−troubles subits de la marche;
−vertiges;
−troubles de l’équilibre ou de la coordination;
−céphalées soudaines et sévères, ou de durée inhabituelle, de cause inconnue;
−perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans épisode convulsif.
·Les symptômes de l’infarctus du myocarde peuvent inclure:
−douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de pesanteur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum;
−douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l’estomac;
−sensation de réplétion, troubles gastriques ou réflexe nauséeux;
−sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;
−sensation de grande faiblesse, d’angoisse ou essoufflement;
−tachycardie ou arythmies.
·L’occlusion d’un vaisseau peut engendrer d’autres symptômes:
−douleur soudaine, tuméfaction ou cyanose discrète d’une extrémité;
abdomen aigu.
Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thrombo-emboliques
En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thrombo-emboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui, le cas échéant, peut demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.
Maladies tumorales
Un risque accru de cancer du col de l’utérus a été rapporté lors d’une utilisation au long cours des CHC (> 5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, cela est toujours en discussion de façon controversée dans la mesure où ce résultat est influencé par d’autres facteurs, comme une infection par des papillomavirus humains (HPV) (facteur de risque le plus puissant), par la fréquence de la participation au screening du col de l’utérus ou par le comportement sexuel.
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques montre que le risque relatif (RR) de diagnostic de cancer du sein est faiblement augmenté chez les femmes qui prennent des CHC (RR=1,24). Après l’arrêt de la prise des CHC, ce risque, initialement accru, ne cesse de diminuer, et il n’est plus décelable au bout de 10 ans. Étant donné que les cancers du sein sont rares avant l’âge de 40 ans, l’augmentation de la fréquence du diagnostic de cancer du sein chez les femmes qui prennent un CHC ou en ont pris jusqu’à une date récente, est faible par rapport au risque de cancer du sein dans la population générale. Ces études ne prouvent pas de lien de causalité. L’augmentation du risque qui a été observée peut être liée à un dépistage plus précoce du cancer chez les utilisatrices de CHC, à des effets biologiques des CHC ou encore à la conjugaison de ces deux facteurs. D’une manière générale, les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes ayant pris un CHC que chez les femmes n’en ayant jamais pris.
Pendant l’utilisation de CHC, on a observé, rarement, des tumeurs hépatiques bénignes et, plus rarement encore, des tumeurs hépatiques malignes. Exceptionnellement, ces tumeurs ont induit des hémorragies intra-abdominales engageant le pronostic vital. S’il apparaît des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des signes d’hémorragie intra-abdominale, il faut envisager l’éventualité d’une tumeur hépatique lors du diagnostic différentiel.
Troubles dépressifs
Les dépressions et humeurs dépressives sont connues comme étant des effets indésirables potentiels lors de l’utilisation d’hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent survenir peu de temps après le début du traitement. La dépression peut être grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes éventuels des troubles dépressifs. Il faut impérativement conseiller à l’utilisatrice de s’adresser sans délai à un médecin si elle remarque des sautes d’humeur ou d’autres symptômes de dépression au cours de l’utilisation du contraceptif. Les patientes ayant des antécédents de dépression grave doivent être surveillées attentivement pendant le traitement. En cas de réapparition d’états dépressifs graves pendant l’utilisation de Gracial, la prise du médicament doit être arrêtée.
Autres précautions
Les femmes utilisant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées concomitamment par des préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), car celui-ci peut diminuer l’action contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (cf. aussi «Interactions»).
Chez les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie, l’utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.
Bien qu’une légère augmentation de la tension artérielle pendant la prise de CHC ait été assez fréquemment rapportée, des valeurs accrues cliniquement significatives sont rares. En cas d’élévation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées) pendant l’utilisation d’un CHC, celui-ci doit être interrompu. Le cas échéant, la reprise d’un CHC peut être envisagée lorsque les valeurs tensionnelles (sous traitement) se seront normalisées.
Bien qu’une influence sur la résistance périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose puisse se manifester lors de l’utilisation de CHC, une modification du schéma thérapeutique ne paraît pas nécessaire chez les sujettes diabétiques qui utilisent des CHC faiblement dosés (contenant <0,05 mg EE). Les femmes diabétiques seront néanmoins étroitement surveillées, tout particulièrement pendant les premiers mois.
Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du CHC jusqu’à la normalisation des valeurs hépatiques. En cas de réapparition d’un ictère cholestatique survenu pour la première fois pendant une grossesse ou au début de la prise d’hormones sexuelles, l’utilisation de CHC doit être arrêtée.
Chez les patientes atteintes d’hépatite C qui utilisent concomitamment un CHC contenant de l’éthinylestradiol, une augmentation de l’ALT (y compris des cas d’augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, dans certains cas isolés plus de 20 fois) a été observée significativement plus souvent lors de l’utilisation de l’association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, que chez les patientes qui avaient été traitées exclusivement par des principes actifs antiviraux (voir «Interactions»). Des augmentations similaires de l’ALT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant les principes actifs glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. L’utilisation de Gracial doit donc être arrêtée avant l’instauration d’un traitement par ces associations de principes actifs. À condition que les valeurs hépatiques soient normales, il est possible de recommencer à prendre Gracial au plus tôt 2 semaines, mais de préférence 4 semaines, après l’arrêt des associations de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Ce faisant, on tiendra néanmoins compte du fait que, si l’intervalle est inférieur à 4 semaines, l’efficacité du CHC peut encore être altérée en raison des propriétés d’induction enzymatique du ritonavir et l’on utilisera, par conséquent, en outre une méthode de barrière (voir ci-dessous sous «Inducteurs d’enzymes»). Ce point est particulièrement pertinent lorsque l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est utilisée avec la ribavirine, un principe actif potentiellement tératogène.
Les affections suivantes peuvent survenir ou être aggravées pendant la grossesse ou l’utilisation d’un CHC, même si les données actuellement disponibles ne permettent pas d’imputer une relation de causalité claire avec l’utilisation d’un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique; cholélithiase; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée mineure; Herpes gestationis; surdité due à une otosclérose. La prise de CHC a en outre été associée à des cas de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse.
Chez les femmes avec un angioœdème héréditaire et/ou acquis, un apport exogène d’œstrogènes peut déclencher ou péjorer des symptômes d’angioœdème.
Chez les femmes prédisposées, l’utilisation de CHC peut occasionnellement provoquer un chloasma, qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons solaires. Les femmes présentant une tendance au chloasma ne devraient donc pas s’exposer à des rayonnements UV importants.
Les patientes seront informées du fait que les CHC n’offrent aucune protection contre les infections par le VIH (SIDA) et d’autres maladies sexuellement transmissibles.
Gracial contient <100 mg de lactose par comprimé. Les patientes présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Interactions

Remarque: Afin d’être en mesure de constater des interactions potentielles, on consultera en outre l’information professionnelle des médicaments associés.
Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux
-Inducteurs enzymatiques
Des interactions peuvent survenir entre contraceptifs hormonaux et médicaments induisant les enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, à une diminution de l’effet contraceptif et à des saignements intermenstruels. Cela vaut p. ex. pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Une induction d’enzymes peut déjà survenir après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée au bout de 2 à 3 semaines et peut se maintenir encore pendant quatre semaines ou davantage après l’arrêt du médicament inducteur.
Les femmes traitées sur une courte période par un de ces médicaments doivent provisoirement utiliser une méthode de contraception non hormonale en complément au CHC ou choisir une autre méthode contraceptive. Une méthode de contraception mécanique doit être poursuivie pendant toute la prise concomitante des médicaments et encore pendant 28 jours après l’arrêt du traitement. Lorsque la prise concomitante d’un inducteur enzymatique dure au-delà de la fin de la plaquette en cours du CHC, il faut passer immédiatement à la plaquette suivante, donc sauter l’intervalle habituel sans prise de comprimés.
En cas de traitement au long cours par des médicaments qui entraînent une induction enzymatique hépatique, il convient d’utiliser d’autres méthodes de contraception.
On sait en outre que différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. névirapine) peuvent entraîner une baisse ou une augmentation des concentrations plasmatiques en œstrogènes et progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement significatives dans certains cas. Cela vaut particulièrement pour l’utilisation du cobicistat, inhibiteur du CYP3A, en tant que booster.
Les inhibiteurs des protéases en particulier, tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs associations) sont connus comme étant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, mais en cas d’administration concomitante avec des hormones stéroïdiennes, ils peuvent entraîner une induction enzymatique et provoquer une baisse des concentrations plasmatiques en œstrogènes et progestatifs.
Dans une étude publiée, menée avec un implant contenant de l’étonogestrel, l’effet d’un traitement antirétroviral sur la pharmacocinétique de l’étonogestrel, le métabolite actif du désogestrel, a été examiné. L’étude a comparé 15 patientes recevant un traitement à base de lopinavir avec boosting de ritonavir et 15 patientes recevant un traitement d’éfavirenz avec 15 patientes positives pour le VIH qui ne recevaient pas de «highly active antiretroviral therapy» (HAART).
Sous le schéma thérapeutique à base de lopinavir, la Cmax et l’ASC de l’étonogestrel étaient respectivement supérieures de 61 % et de 52 % aux valeurs mesurées chez les patientes ne recevant pas de HAART.
À l’inverse, la prise concomitante du schéma thérapeutique à base d’éfavirenz a entraîné une réduction de l’exposition par rapport aux patientes ne recevant pas de HAART. La Cmax était inférieure de 54 %, l’ASC inférieure de 63 % par rapport aux patientes sans HAART. Une réduction de l’efficacité contraceptive de Gracial ne peut donc pas être exclue en cas d’utilisation concomitante d’un schéma thérapeutique à base d’éfavirenz, et des méthodes de contraception alternatives (c.-à-d. non hormonales) doivent être envisagées.
-Inhibiteurs enzymatiques
Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p. ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, fluconazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), diltiazem, vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des œstrogènes et ou des progestatifs et entraîner ainsi des effets indésirables plus nombreux.
Interférence avec le métabolisme entéro-hépatique
En cas d’utilisation concomitante sur une courte durée (jusqu’à 10 jours) d’antibiotiques qui n’interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n’est à prévoir. Il est cependant nécessaire d’avertir la patiente que, dans certains cas, la maladie sous-jacente (p. ex. maladie vénérienne) contre laquelle l’antibiotique est utilisé peut nécessiter en complément l’utilisation d’une méthode de barrière.
En cas de comédication prolongée par des antibiotiques (p. ex. en cas d’ostéomyélite ou de borréliose), les données d’interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Pour exclure avec certitude toute grossesse, il est dans de tels cas recommandé d’utiliser en complément une méthode de barrière pendant la durée de l’antibiothérapie et pendant les 7 jours qui suivent la fin de ce traitement.
En cas d’apparition de diarrhées et/ou de vomissements sous traitement antibiotique, se référer aux indications dans le paragraphe «Comportement lors de troubles gastrointestinaux» sous la rubrique «Posologie/Mode d’emploi».
Influence des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Les contraceptifs hormonaux peuvent, par différents mécanismes d’interaction, influer également sur la pharmacocinétique de certains autres médicaments: ils peuvent inhiber les enzymes hépatiques microsomaux ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuroconjugaison. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d’autres médicaments peuvent, par conséquent, être soit augmentées (p. ex. la cyclosporine), soit diminuées (p. ex. la lamotrigine, cf. ci-dessous). Par ailleurs, l’effet pharmacologique des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antipaludéens, certaines benzodiazépines, certains bêtabloquants, corticostéroïdes, anticoagulants oraux et théophylline. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.
Lamotrigine
Une étude sur l’interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d’éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés concomitamment. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s’accompagner d’une réduction du contrôle des crises. On ignore cependant dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d’autres contraceptifs combinés contenant un autre composant progestatif et/ou une autre dose d’œstrogènes. Mais on peut partir du principe que ces préparations présentent un profil d’interactions comparable.
Lorsqu’un traitement par Gracial est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement. En l’occurrence, il peut y avoir une hausse significative du taux de lamotrigine (selon les cas jusqu’à un niveau toxique) lors de l’arrêt de la prise du contraceptif hormonal (ainsi que dans certains cas pendant la période de 6 jours sans prise).
Interactions dont le mécanisme n’est pas connu
Au cours d’études cliniques, une augmentation de l’ALT (notamment des cas d’augmentation de plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, dans certains cas isolés plus de vingt fois [Upper Limit of Normal, ULN]) a été observée, et ce, de manière significativement plus fréquente chez les patientes prenant concomitamment des CHC contenant de l’éthinylestradiol et l’association de principes actifs utilisés dans le traitement d’infections à VHC tels que ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, par rapport aux patientes qui avaient été traitées uniquement par des principes actifs antiviraux. Des augmentations similaires de l’ALT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant les principes actifs glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La prise de Gracial doit donc être arrêtée avant le début d’un traitement avec cette association de principes actifs (voir aussi «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, Allaitement

Grossesse
La prise de Gracial est contre-indiquée pendant la grossesse. Il faut exclure l’éventualité d’une grossesse avant le début de l’utilisation du médicament. Si une grossesse débute ou est suspectée pendant l’utilisation de Gracial, il faut immédiatement arrêter de prendre le médicament et consulter le médecin.
Des études expérimentales animales suggèrent des risques pour le fœtus (cf. «Données précliniques»). La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu’ici n’ont toutefois montré aucun indice clair en faveur d’un effet embryotoxique ou tératogène lors de l’utilisation accidentelle de CHC pendant la grossesse.
Allaitement
Le médicament ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement, car il peut réduire la production de lait et modifier sa qualité; d’autre part, de faibles concentrations du principe actif peuvent être mesurées dans le lait. Des méthodes de contraception non hormonales doivent, si possible, être utilisées jusqu’à ce que la mère ait complètement cessé d’allaiter.
Concernant le risque d’événements thrombo-emboliques chez la mère pendant la période puerpérale, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Cependant, aucun effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'a été observé à ce jour chez les utilisatrices de CHC.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves en rapport avec l’utilisation de CHC sont décrits sous la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir la rubrique). Les effets indésirables sérieux incluent en particulier des thromboembolies artérielles et veineuses.
Les autres effets indésirables possibles pendant la prise de COC sont classés par classes d'organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : Fréquent ≥1/100, <1/10 ; occasionnel ≥1/1000, <1/100 ; rare ≥1/10'000, <1/1000 :
Infections et infestations
Occasionnels: candidose, vaginite, cervicite.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions d’hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids.
Occasionnels: rétention liquidienne, diminution de la tolérance au glucose.
Rares: perte de poids.
Affections psychiatriques
Fréquents: humeur dépressive, sautes d’humeur.
Occasionnels: diminution de la libido.
Rares: accentuation de la libido.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: migraine.
Affections oculaires
Rares: problèmes lors du port de lentilles de contact, troubles visuels.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Rares: troubles auditifs.
Affections cardiaques
Occasionnels: élévation de la tension artérielle.
Affections vasculaires
Rares: thrombo-embolie veineuse (p. ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), événements thrombo-emboliques artériels (p. ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).
Affections gastrointestinales
Fréquents: nausées, douleurs abdominales.
Occasionnels: vomissements, diarrhée.
Affections hépatobiliaires
Rares: cholélithiase, ictère cholestatique, néoplasies hépatiques bénignes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: rash, urticaire.
Rares: hirsutisme, érythème noueux, érythème polymorphe.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: sensation de tension ou de douleur dans les seins.
Occasionnels: hypertrophie mammaire, aménorrhée, métrorragies.
Rares: pertes vaginales, sécrétions de la glande mammaire.
Chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés, on a rapporté en outre les effets indésirables suivants: cancer du sein, mastopathie fibrokystique, dysplasie du col utérin, myomes utérins, kystes ovariens, tumeurs hépatiques, chloasma, acné, alopécie et augmentation des taux d’enzymes hépatiques.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On n’a jamais signalé de conséquences graves d’un surdosage. Les symptômes de surdosage sont les suivants: nausées, vomissements et légères hémorragies vaginales. Ces dernières peuvent aussi survenir chez les jeunes filles non réglées ayant pris la préparation par inadvertance. Au besoin, instaurer un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
G03AB05
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie/Efficacité clinique
Comme pour tous les contraceptifs hormonaux combinés (CHC), l’action contraceptive de Gracial repose sur différents facteurs dont les plus importants sont le blocage de l’ovulation et la modification de la glaire cervicale. En outre, l’endomètre offre des conditions défavorables à une nidation en raison des altérations morphologiques et enzymatiques qu’il subit.
Par ailleurs, du fait des modifications hormonales induites par le CHC, les cycles deviennent plus réguliers et les saignements moins abondants.

Pharmacocinétique

Désogestrel (DSG)
Absorption
Après administration orale, le DSG est rapidement et complètement résorbé et transformé en étonogestrel (ENG, 3-céto-désogestrel), le métabolite doté de l’effet biologique. Des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1,5 heure après l’administration. La biodisponibilité de l’ENG est de 62-81 %.
Distribution
L’ENG est lié aussi bien à l’albumine qu’à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG). Seulement 2-4 % de la concentration sérique totale se trouvent sous forme de stéroïde libre, tandis que 40-70 % sont spécifiquement liés à la SHBG, avec une haute affinité. L’éthinylestradiol induit une augmentation de la concentration de SHBG, ce qui modifie la liaison relative aux protéines sériques: le taux de liaison à la SHBG augmente, tandis que la fraction liée à l’albumine et la fraction libre diminuent. Le volume (apparent) de distribution de l’ENG est de 1,5 l/kg.
Conditions à l’état d’équilibre
La pharmacocinétique de l’ENG est influencée par les taux de SHBG qui sont triplés par l’EE. En cas de prise journalière, les taux sériques d’ENG sont multipliés par 2 à 3 environ, et l’état d’équilibre est atteint dans la deuxième moitié du cycle d’administration.
Métabolisme
Dans la muqueuse intestinale et lors du premier passage hépatique, le DSG est rapidement et complètement métabolisé en ENG actif par des réactions d’hydroxylation et de réduction. Il se forme aussi d’autres métabolites, mais ceux-ci sont inactifs, ils se conjuguent à l’acide glucuronique et au sulfate. L’administration concomitante d’éthinylestradiol (EE) ne provoque aucune interaction métabolique.
Élimination
Les taux sériques d’ENG diminuent selon un processus biphasique, avec une demi-vie terminale d’environ 30 heures. La clairance est de 2 ml/min/kg. Le DSG est éliminé sous forme de ses métabolites dans les urines et dans la bile, dans une proportion d’environ 6:4.
Éthinylestradiol (EE):
Absorption
Après administration orale, l’EE est rapidement et complètement résorbé. Des concentrations sériques maximales sont atteintes 1-2 heures après administration. La biodisponibilité absolue est d’environ 60 % en raison d’un métabolisme présystémique (effet de premier passage).
Distribution
L’EE est très fortement lié à la sérumalbumine (à hauteur d’environ 98,5 %), mais cette liaison n’est pas spécifique. L’EE provoque une augmentation des concentrations sériques de SHBG. Le volume de distribution est d’environ 5 l/kg.
Conditions à l’état d’équilibre
En raison de la variabilité de la demi-vie terminale, l’état d’équilibre des concentrations sériques d’éthinylestradiol est atteint au bout d’environ une semaine.
Métabolisme
L’EE est métabolisé lors de la phase présystémique, aussi bien dans la muqueuse de l’intestin grêle que dans le foie. Il est conjugué dans la muqueuse de l’intestin grêle tandis que, dans le foie, il est soumis à un métabolisme de phase I (principaux métabolites: 2-hydroxyéthinylestradiol et 2-méthoxyéthinyl-estradiol) et conjugué. Les dérivés glucuroconjugués et sulfoconjugués de l’éthinylestradiol ainsi que ses métabolites de phase I sont soumis à un cycle entéro-hépatique. Le cytochrome 3A4 joue un rôle important dans le métabolisme de l’EE.
Élimination
Les taux sériques d’EE diminuent selon un processus biphasique avec une demi-vie terminale d’environ 24 heures. La clairance totale est d’environ 5 ml/min/kg.
L’EE est totalement métabolisé, ses métabolites sont éliminés dans les urines et dans la bile dans la proportion de 4:6, avec une demi-vie d’environ 24 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Il n’existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les femmes souffrant d’insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Il n’existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les femmes souffrant d’insuffisance rénale.
Adolescentes
La pharmacocinétique de l’éthinylestradiol et du désogestrel n’a pas été étudiée chez les adolescentes de moins de 18 ans.

Données précliniques

Génotoxicité/Cancérogénicité
Les études précliniques menées avec des contraceptifs oraux combinés (COC) pour évaluer leur toxicité après administration répétée, leur génotoxicité et leur potentiel cancérogène n’ont montré aucun signe clair de dangers particuliers pour l’être humain lors d’une utilisation correcte des COC. Il faut cependant considérer que les hormones sexuelles stéroïdiennes peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants.
Toxicité sur la reproduction
Chez l’animal, des doses relativement faibles d’éthinylestradiol ont déjà un effet embryolétal, qui est considéré comme spécifique des espèces animales; on a observé des malformations urogénitales et une féminisation des fœtus mâles. Chez l’animal, des substances de type progestatif ont induit un effet embryolétal et, à fortes doses, une virilisation des fœtus femelles. Les études menées chez le rat, la souris et le lapin pour évaluer la toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun signe d’effet tératogène. Pour ce qui est des risques chez l’être humain, voir «Grossesse, Allaitement».

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les stéroïdes contraceptifs peuvent influer sur les résultats de certains examens biologiques tels que paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénalienne et rénale, taux plasmatiques de protéines (de transport) et fractions de lipides/lipoprotéines, paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse. En général, ces modifications restent comprises dans la fourchette des valeurs normales.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité, à une température comprise entre 2 et 25°C.
Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

51193 (Swissmedic)

Présentations

Comprimés (plaquettes calendrier): 1x22, 3x22 (B)

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Mise à jour de l’information

Janvier 2025
DOC-08.05.2025