Mises en garde et précautions

Le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) et de thrombo-embolie artérielle (TEA) est accru chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n’en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (cf. «Risque de thrombo-embolie veineuse [TEV]» et «Risque de thrombo-embolie artérielle [TEA]»). Il est important d’informer la patiente des risques d’accidents thrombo-emboliques veineux et artériels, en particulier des symptômes éventuels de TEV et de TEA et des facteurs de risque vasculaires connus, ainsi que des mesures à prendre en présence de suspicion d’une thrombose (cf. «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes de TEA»).
Avant de décider de l’utilisation d’un CHC, les bénéfices associés à un CHC tel que Gracial doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent être pris en compte et discutés avec la patiente (cf. aussi «Contreindications»).
La patiente est en outre invitée à lire attentivement la notice d’emballage et à suivre les conseils qui y figurent.
Avant le début ou le renouvellement de la prise d’un CHC tel que Gracial, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu’à un examen général et gynécologique approfondi en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions afin de dépister les affections nécessitant un traitement, ainsi que leurs facteurs de risque, et de pouvoir exclure l’éventualité d’une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l’abdomen et des organes pelviens (y compris frottis cytologique du col) et des examens de laboratoire pertinents.
Ces examens doivent être répétés à intervalles réguliers pendant la durée d’utilisation du CHC. La fréquence et le type d’examen doivent toutefois être déterminés individuellement et se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d’obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p. ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p. ex. anamnèse familiale de thrombose veineuse ou artérielle; cf. «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA») peuvent apparaître pour la première fois en cours d’utilisation d’un CHC et doivent dès lors être recherchés lors de chaque contrôle.
Motifs imposant un arrêt immédiat
La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition de l’une des contre-indications précitées ou de l’une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin qui décidera de la poursuite de la prise du CHC:
·épisode inaugural ou aggravation de céphalées de type migraineux ou augmentation de la fréquence de céphalées d’intensité inhabituelle;
·apparition brutale de troubles de la vision, de l’audition, du langage ou d’autres troubles sensoriels;
·premiers signes d’événements thromboemboliques (cf. «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire] et «Symptômes de TEA»);
·4 semaines au moins avant une intervention chirurgicale programmée et pendant une immobilisation (p. ex. à la suite d’un accident ou d’une opération);
·élévation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées);
·survenue d’un ictère, d’une hépatite ou d’un prurit généralisé;
·vives douleurs épigastriques ou hépatomégalie;
·états dépressifs sévères;
·grossesse.
Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n’en utilisent pas. Les médicaments contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autres médicaments, tels que Gracial, peut être jusqu’à deux fois plus élevé.
La décision d’utiliser le médicament doit être prise uniquement après un entretien approfondi avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprenne:
·Le risque de TEV associé à Gracial.
·Comment ses facteurs de risque personnels influent sur ce risque.
·Le risque le plus élevé de développer une TEV pendant la première année d’utilisation (et en particulier pendant les 3 premiers mois).
·Les données disponibles indiquent que ce risque accru existe aussi bien lors de la première utilisation d’un CHC que lors de la reprise de l’utilisation du même ou d’un autre CHC (après une interruption d’au moins 4 semaines ou plus).
·Gracial est un médicament. En cas d’accident ou d’intervention chirurgicale, la patiente doit informer les médecins traitants qu’elle utilise Gracial.
Environ 2 femmes sur 10 000 n’utilisant pas de CHC et qui ne sont pas enceintes développeront une TEV en l’espace d’un an. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque individuels (voir ci-dessous).
À partir des données épidémiologiques disponibles, il est estiméw que 9 à 12 femmes sur 10 000 utilisant un CHC contenant du désogestrel développeront une TEV en l’espace d’un an. Par comparaison, ce nombre est estimé à 5 à 7 par an pour 10 000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel.
Dans les deux cas, le nombre de TEV par an est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Très rarement, chez des utilisatrices de CHC, des cas de thrombose veineuse ont été signalés en dehors des membres (p. ex. thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier s’ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l’évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération le fait que le risque d’événementss thrombo-emboliques veineux peut être suradditif en présence de plusieurs facteurs de risque concomitants. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Gracial est contre-indiqué chez les femmes présentant concomitamment de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
Tableau: Facteurs de risque de TEV

Remarque: L’immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens > 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.
Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.
Le risque accru de thrombo-embolie pendant la période puerpérale doit être pris en compte. Certaines données indiquent en effet que le risque peut être encore augmenté jusqu’à 12 semaines après l’accouchement.
Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition d’un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu’elle utilise Gracial.
‒Les symptômes de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs peuvent inclure:
·gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe;
·sensation de tension ou douleurs au niveau d'une jambe, même si ces douleurs apparaissent uniquement en station debout ou à la marche;
·sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.
‒Les symptômes de l’embolie pulmonaire peuvent inclure:
·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l’effort;
·toux d’apparition soudaine, éventuellement accompagnée d’expectorations sanglantes;
·douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant s’amplifier à la respiration profonde;
·obnubilation sévère, vertiges ou sensation d’angoisse;
·tachycardie ou arythmie.
Certains de ces symptômes (p. ex. essoufflement ou toux) ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (p. ex. infections respiratoires).
Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont en outre montré une association entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et l’augmentation du risque d’événements thrombo-emboliques artériels (tels que infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Gracial, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d’augmenter ce risque.
Des cas très rares de thromboses dans d’autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont été observés chez les utilisatrices de CHC.
Facteurs de risque de TEA
Le risque d’accident cérébrovasculaire ou d’autres complications thromboemboliques artérielles est accru chez les utilisatrices de CHC, notamment chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque pour ce type de maladies (voir tableau). Lors de l’évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération le fait que le risque d’événements thrombo-emboliques peut être suradditif en présence de plusieurs facteurs de risque concomitants. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Gracial est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de TEA.
Tableau: Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition d’un ou de plusieurs des symptômes suivants, elles doivent consulter un médecin en urgence et informer le personnel médical qu’elles utilisent Gracial.
·Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure:
−perte soudaine de sensibilité ou de force au niveau du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’une moitié du corps;
−confusion soudaine;
−élocution incompréhensible ou difficulté de compréhension;
−troubles subits de la vision d’un ou des deux yeux;
−troubles subits de la marche;
−vertiges;
−troubles de l’équilibre ou de la coordination;
−céphalées soudaines et sévères, ou de durée inhabituelle, de cause inconnue;
−perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans épisode convulsif.
·Les symptômes de l’infarctus du myocarde peuvent inclure:
−douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de pesanteur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum;
−douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l’estomac;
−sensation de réplétion, troubles gastriques ou réflexe nauséeux;
−sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;
−sensation de grande faiblesse, d’angoisse ou essoufflement;
−tachycardie ou arythmies.
·L’occlusion d’un vaisseau peut engendrer d’autres symptômes:
−douleur soudaine, tuméfaction ou cyanose discrète d’une extrémité;
abdomen aigu.
Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thrombo-emboliques
En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thrombo-emboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui, le cas échéant, peut demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.
Maladies tumorales
Un risque accru de cancer du col de l’utérus a été rapporté lors d’une utilisation au long cours des CHC (> 5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, cela est toujours en discussion de façon controversée dans la mesure où ce résultat est influencé par d’autres facteurs, comme une infection par des papillomavirus humains (HPV) (facteur de risque le plus puissant), par la fréquence de la participation au screening du col de l’utérus ou par le comportement sexuel.
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques montre que le risque relatif (RR) de diagnostic de cancer du sein est faiblement augmenté chez les femmes qui prennent des CHC (RR=1,24). Après l’arrêt de la prise des CHC, ce risque, initialement accru, ne cesse de diminuer, et il n’est plus décelable au bout de 10 ans. Étant donné que les cancers du sein sont rares avant l’âge de 40 ans, l’augmentation de la fréquence du diagnostic de cancer du sein chez les femmes qui prennent un CHC ou en ont pris jusqu’à une date récente, est faible par rapport au risque de cancer du sein dans la population générale. Ces études ne prouvent pas de lien de causalité. L’augmentation du risque qui a été observée peut être liée à un dépistage plus précoce du cancer chez les utilisatrices de CHC, à des effets biologiques des CHC ou encore à la conjugaison de ces deux facteurs. D’une manière générale, les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes ayant pris un CHC que chez les femmes n’en ayant jamais pris.
Pendant l’utilisation de CHC, on a observé, rarement, des tumeurs hépatiques bénignes et, plus rarement encore, des tumeurs hépatiques malignes. Exceptionnellement, ces tumeurs ont induit des hémorragies intra-abdominales engageant le pronostic vital. S’il apparaît des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des signes d’hémorragie intra-abdominale, il faut envisager l’éventualité d’une tumeur hépatique lors du diagnostic différentiel.
Troubles dépressifs
Les dépressions et humeurs dépressives sont connues comme étant des effets indésirables potentiels lors de l’utilisation d’hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent survenir peu de temps après le début du traitement. La dépression peut être grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes éventuels des troubles dépressifs. Il faut impérativement conseiller à l’utilisatrice de s’adresser sans délai à un médecin si elle remarque des sautes d’humeur ou d’autres symptômes de dépression au cours de l’utilisation du contraceptif. Les patientes ayant des antécédents de dépression grave doivent être surveillées attentivement pendant le traitement. En cas de réapparition d’états dépressifs graves pendant l’utilisation de Gracial, la prise du médicament doit être arrêtée.
Autres précautions
Les femmes utilisant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées concomitamment par des préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), car celui-ci peut diminuer l’action contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (cf. aussi «Interactions»).
Chez les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie, l’utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.
Bien qu’une légère augmentation de la tension artérielle pendant la prise de CHC ait été assez fréquemment rapportée, des valeurs accrues cliniquement significatives sont rares. En cas d’élévation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées) pendant l’utilisation d’un CHC, celui-ci doit être interrompu. Le cas échéant, la reprise d’un CHC peut être envisagée lorsque les valeurs tensionnelles (sous traitement) se seront normalisées.
Bien qu’une influence sur la résistance périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose puisse se manifester lors de l’utilisation de CHC, une modification du schéma thérapeutique ne paraît pas nécessaire chez les sujettes diabétiques qui utilisent des CHC faiblement dosés (contenant <0,05 mg EE). Les femmes diabétiques seront néanmoins étroitement surveillées, tout particulièrement pendant les premiers mois.
Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du CHC jusqu’à la normalisation des valeurs hépatiques. En cas de réapparition d’un ictère cholestatique survenu pour la première fois pendant une grossesse ou au début de la prise d’hormones sexuelles, l’utilisation de CHC doit être arrêtée.
Chez les patientes atteintes d’hépatite C qui utilisent concomitamment un CHC contenant de l’éthinylestradiol, une augmentation de l’ALT (y compris des cas d’augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, dans certains cas isolés plus de 20 fois) a été observée significativement plus souvent lors de l’utilisation de l’association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, que chez les patientes qui avaient été traitées exclusivement par des principes actifs antiviraux (voir «Interactions»). Des augmentations similaires de l’ALT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant les principes actifs glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. L’utilisation de Gracial doit donc être arrêtée avant l’instauration d’un traitement par ces associations de principes actifs. À condition que les valeurs hépatiques soient normales, il est possible de recommencer à prendre Gracial au plus tôt 2 semaines, mais de préférence 4 semaines, après l’arrêt des associations de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Ce faisant, on tiendra néanmoins compte du fait que, si l’intervalle est inférieur à 4 semaines, l’efficacité du CHC peut encore être altérée en raison des propriétés d’induction enzymatique du ritonavir et l’on utilisera, par conséquent, en outre une méthode de barrière (voir ci-dessous sous «Inducteurs d’enzymes»). Ce point est particulièrement pertinent lorsque l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est utilisée avec la ribavirine, un principe actif potentiellement tératogène.
Les affections suivantes peuvent survenir ou être aggravées pendant la grossesse ou l’utilisation d’un CHC, même si les données actuellement disponibles ne permettent pas d’imputer une relation de causalité claire avec l’utilisation d’un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique; cholélithiase; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée mineure; Herpes gestationis; surdité due à une otosclérose. La prise de CHC a en outre été associée à des cas de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse.
Chez les femmes avec un angioœdème héréditaire et/ou acquis, un apport exogène d’œstrogènes peut déclencher ou péjorer des symptômes d’angioœdème.
Chez les femmes prédisposées, l’utilisation de CHC peut occasionnellement provoquer un chloasma, qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons solaires. Les femmes présentant une tendance au chloasma ne devraient donc pas s’exposer à des rayonnements UV importants.
Les patientes seront informées du fait que les CHC n’offrent aucune protection contre les infections par le VIH (SIDA) et d’autres maladies sexuellement transmissibles.
Gracial contient <100 mg de lactose par comprimé. Les patientes présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.