Composition

Principes actifs
Principes actifs des comprimés pelliculés et des comprimés effervescents: paracétamol, phosphate de codéine hémihydraté
Excipients
Excipients des comprimés pelliculés
Noyau des comprimés: povidone, cellulose microcristalline (E 460), croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E 171), propylène glycol (E 1520).
Un comprimé pelliculé contient 2,1 mg de sodium.
Excipients des comprimés effervescents
Bicarbonate de sodium, carbonate de sodium anhydre (E 500), acide citrique anhydre (E 330), 300,00 mg de sorbitol (E 420), docusate sodique, 58,50 mg de benzoate de sodium (E 211), povidone, 30,0 mg d'aspartam (E 951), arôme de pamplemousse.
Un comprimé effervescent contient 384,7 mg de sodium

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement contre les douleurs modérément fortes (céphalées, maux de dents, douleurs articulaires et ligamentaires, douleurs dorsales, douleurs après blessures), qui ne répondent que de manière insatisfaisante aux autres analgésiques tels que le paracétamol ou l'ibuprofène seuls.
Les comprimés pelliculés sont indiqués pour le traitement des adultes et adolescents pesant plus de 50 kg.
Vu qu'ils sont sécables, les comprimés effervescents sont indiqués pour le traitement des adultes et adolescents pesant plus de 33 kg.

Posologie/Mode d’emploi

Co-Dafalgan doit être utilisé à la dose la plus faible pendant la période la plus courte possible.
La dose journalière maximale de paracétamol ne doit pas dépasser 4 g. La dose journalière maximale de paracétamol pour les adolescents âgés de 12 à 18 ans est de 2000 mg. La dose journalière maximale de codéine ne doit pas dépasser 240 mg ou 6 mg/kg de poids corporel.
La durée maximale du traitement doit être limitée à 3 jours. S'il n'observe pas un soulagement marqué des douleurs, le patient doit consulter un médecin.
Pour prévenir le risque de surdosage, il faut s'assurer que les autres médicaments absorbés ne contiennent pas de paracétamol.
Chez les adolescents, la dose doit être déterminée en fonction du poids corporel.
Comprimés pelliculés
Adolescents >50 kg (dès 12 ans) et adultes:

Avaler les comprimés pelliculés entiers avec un peu de liquide (p.ex. de l'eau, du jus de fruits). Ne pas mâcher ou fractionner les comprimés.
Comprimés effervescents
Adolescents de 33 à 50 kg (dès 12 ans) et adolescents >50 kg (dès 12 ans) et adultes:

Pour obtenir une flexibilité du dosage, le comprimé effervescent peut être divisé en 2 moitiés (barre de sécabilité), si nécessaire. Les comprimés effervescents doivent être dissous dans un grand verre d'eau; ne pas mâcher ou avaler les comprimés effervescents entiers.
Respecter un intervalle minimum de 6 h entre chaque prise.
Instructions posologiques particulières
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale augmente le risque d'accumulation de paracétamol et de codéine. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale (≤50 ml/min), la dose de codéine doit être limitée à 75 % ou 50 % de la dose journalière recommandée en fonction de la gravité (voir «Pharmacocinétique»).
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale très grave (clairance de la créatinine <10 ml/min), l'intervalle minimal entre chaque prise doit être étendu à 8 heures.
Troubles de la fonction hépatique
L'insuffisance hépatique augmente le risque d'accumulation de paracétamol et de codéine.
Chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier d'une insuffisance hépato-cellulaire légère à modérée, alcoolisme chronique, déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou déshydratation, ainsi que chez les patients adultes cachectiques, il faut réduire la dose unitaire ou prolonger l'intervalle posologique. On ne doit pas dépasser la dose quotidienne de 2 g de paracétamol (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique une réduction de la dose de codéine est à envisager.
Co-Dafalgan est contre-indiqué chez les patients souffrant d'un trouble sérieux de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).
Enfants et adolescents de moins de 33 kg (moins de 12 ans)
L'utilisation chez les enfants et adolescents de moins de 33 kg (moins de 12 ans) est contre-indiquée à cause du risque d'intoxication aux opioïdes, suite au métabolisme variable et non prévisible de la codéine en morphine.
Patients âgés
Chez les patients âgés, il peut exister une plus grande sensibilité aux analgésiques opioïdes. Un dosage initial plus faible que chez les adultes doit être choisi chez les patients âgés. La dose doit être adaptée aux exigences et à la tolérance individuelles.

Contre-indications

·Hypersensibilité à la codéine, au paracétamol ou au propacétamol et aux substances apparentées, ainsi qu'à l'un des excipients de la composition.
·Troubles fonctionnels hépatiques graves (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active.
·Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).
·Difficultés à respirer, indépendamment de la gravité (voir «Mises en garde et précautions»).
·Coma.
·Utilisation chez des adolescents de moins de 33 kg (moins de 12 ans) à cause du risque d'intoxication aux opioïdes, suite au métabolisme variable et non prévisible de la codéine en morphine.
·Chez tous les adolescents de moins de 50 kg avec amygdalectomie et/ou adénectomie suite à des apnées obstructives du sommeil, car ici, il existe un risque élevé de développer des effets secondaires graves et mettant le pronostic vital en jeu.
·Allaitement.
·Chez les patients pour lesquels il est connu qu'ils sont des métaboliseurs ultrarapides du phénotype CYP2D6.

Mises en garde et précautions

Mises en garde et précautions spécifiques aux classes de médicaments
Opioïdes
Co-Dafalgan contient de la codéine, un analgésique opioïde.
En ce qui concerne les opioïdes, il convient de veiller à ce qui suit:
Effets sur le SNC
Les effets dépresseurs du SNC des opioïdes, notamment la dépression respiratoire et la sédation, doivent être pris en compte en cas de pathologie intracrânienne connue ou suspectée, comme par exemple des blessures à la tête ou d'autres lésions intracrâniennes. Ces effets sur le SNC peuvent en outre compliquer l'évaluation neurologique.
Les opioïdes doivent être utilisés avec prudence chez les épileptiques à cause de leur potentiel à abaisser le seuil épileptogène.
L'utilisation prolongée d'analgésiques, notamment les opioïdes, augmente le risque de céphalées dues à l'utilisation excessive de médicaments.
La consommation simultanée d'alcool et de codéine peut renforcer la dépression du SNC. C'est pourquoi la consommation d'alcool n'est pas recommandée pendant un traitement par Co-Dafalgan.
Effets respiratoires
Co-Dafalgan doit être utilisé avec prudence chez les asthmatiques. Les opioïdes, et en particulier la morphine et ses dérivés, peuvent déclencher la libération d'histamine.
L'effet antitussif des opioïdes peut être non souhaité en cas de maladies des voies respiratoires pour lesquelles une toux productive est un avantage.
Dépression respiratoire
Comme pour tous les opioïdes, l'utilisation de Co-Dafalgan comporte un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. Si elle n'est pas détectée et traitée immédiatement, une dépression respiratoire peut conduire à un arrêt respiratoire et au décès. En fonction de l'état clinique du patient, le traitement d'une dépression respiratoire comprend une surveillance étroite, des mesures de soutien et l'administration d'antagonistes des opioïdes. Une dépression respiratoire grave, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, peut survenir à tout moment du traitement, le risque étant maximal au début du traitement et après une augmentation posologique.
Hyperalgésie
L'hyperalgésie induite par les opioïdes survient lorsqu'un analgésique à base d'opioïdes entraîne paradoxalement une augmentation des douleurs ou de la sensibilité à la douleur. Cet état se distingue du développement d'une tolérance, qui nécessite l'administration de doses supérieures d'opioïdes pour maintenir un certain effet. Les symptômes de l'hyperalgésie induite par les opioïdes incluent notamment une augmentation des douleurs en cas d'élévation de la dose d'opioïdes, une diminution des douleurs en cas de réduction de la dose d'opioïdes ou des douleurs en cas de stimuli normalement non douloureux (allodynie). En cas de suspicion d'hyperalgésie induite par les opioïdes chez un patient, il convient d'envisager de réduire la dose d'opioïdes ou de faire une rotation d'opioïdes.
Effets gastro-intestinaux
La constipation est un effet indésirable du traitement par opioïdes et exige la surveillance de la fonction intestinale.
Des nausées et des vomissements sont également des effets indésirables du traitement par opioïdes. Chez quelques personnes, l'apparition des nausées et des vomissements diminue en cas de durée croissante d'utilisation ou de développement de tolérance.
La prise d'opioïdes peut masquer les symptômes de maladies abdominales aiguës.
Il est accepté que de nombreux opioïdes, y compris la morphine, augmentent la pression sur le sphincter d'Oddi. C'est pourquoi, en cas de maladie des voies biliaires, comme par exemple la pancréatite ou la cholélithiase, il convient d'être prudent, bien qu'à ce jour aucun effet définitif n'a pu être établi.
Effets dermatologiques
Un effet non souhaité du traitement par opioïdes est le prurit.
Hormones sexuelles en baisse et prolactine élevée
L'utilisation prolongée d'opioïdes peut être liée à une baisse des taux d'hormones sexuelles et à une élévation du taux de prolactine. Les symptômes incluent une baisse de libido, une impuissance ou une aménorrhée.
Effets immunologiques
De nombreux opioïdes, y compris la morphine, peuvent inhiber la fonction immunitaire. L'importance clinique de cet effet n'est pas encore clairement déterminée.
Effets sur l'appareil locomoteur
Sous traitement par opioïdes, une raideur musculaire et une myoclonie peuvent survenir.
Effets urogénitaux
Les opioïdes peuvent provoquer une rétention d'urine, car ils diminuent le tonus de la musculature lisse dans la vessie et la perception de vessie pleine, de même qu'ils inhibent le réflexe de miction. C'est pourquoi les opioïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une sténose de l'urètre ou une hyperplasie de la prostate.
Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires
Les patients hypovolémiques ou hypotendus, qui prennent des opioïdes, doivent être surveillés quant aux effets hémodynamiques potentiels.
Utilisation concomitante de substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central
L'utilisation concomitante d'opioïdes et de benzodiazépines ou d'autres substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central peut entraîner une sédation importante, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, les opioïdes et les benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central ne doivent être administrés de manière concomitante qu'aux patients pour lesquels aucune autre option de traitement n'est envisageable. Si l'on décide de prescrire Co-Dafalgan en même temps que des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central, il convient de choisir la dose efficace la plus faible possible et une durée minimale d'utilisation concomitante. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. (voir rubrique «Interactions»).
Exposition accidentelle
Les patients et les aidants doivent être avertis que Co-Dafalgan contient un principe actif dans une concentration qui peut être fatale, notamment pour les enfants. Il convient donc de les inviter à conserver toutes les unités de dose hors de portée des enfants et à éliminer correctement toute unité entamée ou non utilisée.
Syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né
L'utilisation prolongée de Co-Dafalgan pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né, lequel peut engager le pronostic vital s'il n'est pas détecté et traité en temps opportun. Le traitement doit être mené selon les protocoles mis en place par les spécialistes de néonatologie. S'il est nécessaire d'utiliser des opioïdes chez une femme enceinte pendant une période prolongée, il convient d'informer la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et de s'assurer que le traitement approprié est disponible, le cas échéant.
Insuffisance surrénalienne
Les opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par des glucocorticoïdes. Les symptômes d'insuffisance surrénalienne peuvent inclure les suivants: nausées, vomissements, perte d'appétit, fatigue, faiblesse, vertiges ou hypotension.
Dépendance médicamenteuse et potentiel d'abus
L'utilisation répétée d'opioïdes peut entraîner le développement d'une tolérance et d'une dépendance physique et/ou psychique. Une dépendance iatrogène peut survenir suite à l'utilisation d'opioïdes. Comme tout autre opioïde, Co-Dafalgan peut faire l'objet d'abus et tous les patients traités par des opioïdes doivent être surveillés afin de détecter les signes éventuels d'abus et de dépendance. Les patients présentant un risque accru d'abus d'opioïdes peuvent néanmoins être traités de manière appropriée par des opioïdes, mais une surveillance étroite est nécessaire afin de détecter les signes éventuels d'utilisation incorrecte, d'abus ou de dépendance. L'utilisation répétée de Co-Dafalgan peut entraîner un trouble lié à l'utilisation des opioïdes. L'abus ou l'utilisation incorrecte délibérée de Co-Dafalgan peut conduire à un surdosage et/ou au décès. Le risque de développer un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à l'utilisation de substances (y compris les troubles liés à la consommation d'alcool), chez les fumeurs ou chez les patients atteints d'autres maladies mentales (p.ex. dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe d'un comportement addictif («drug-seeking behaviour») (p.ex. demande précoce d'une ordonnance de suivi). Il s'agit également de vérifier l'absence d'utilisation concomitante d'opioïdes et de médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines). La consultation d'un addictologue doit être envisagée pour les patients présentant des signes et des symptômes d'un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes.
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes s'accompagne d'une augmentation dose-dépendante du risque d'apnée centrale du sommeil. Chez les patients souffrant d'apnée centrale du sommeil, une réduction de la dose totale d'opioïdes doit être envisagée.
Spasme du sphincter d'Oddi/pancréatite
Les opioïdes peuvent entraîner un dysfonctionnement et un spasme du sphincter d'Oddi, ce qui augmente la pression intrabiliaire ainsi que le risque de symptômes liés aux voies biliaires et de pancréatite.
Métaboliseurs ultrarapides de la codéine
La codéine est transformée en son métabolite actif morphine par les isoenzymes hépatiques CYP2D6, dont il existe plusieurs polymorphismes génétiques. Les patients avec un phénotype «métaboliseur ultrarapide du CYP2D6» ont une activité élevée de CYP2D6, de sorte que des taux sériques toxiques de la morphine peuvent se développer même à faible dose. Ces «métaboliseurs ultrarapides» peuvent présenter des symptômes de surdosage, tels que vertiges, sédation profonde, essoufflement, nausées et vomissements, jusqu'à un arrêt respiratoire et cardiaque.
Chez les mères allaitantes, qui sont «métaboliseurs ultrarapides de CYP2D6» et qui suivent un traitement à la codéine, il existe un danger important de surdosage et de décès du nouveau-né par une concentration sérique élevée en morphine. Idéalement, un génotypage du CYP2D6 doit être effectué avant un traitement analgésique. En cas de signes de toxicité aux opioïdes, une surveillance étroite du patient est d'une importance considérable. Chez les «métaboliseurs ultrarapides de CYP2D6», un traitement analgésique alternatif est recommandé.
Métaboliseurs lents de la codéine
Chez les patients qui présentent un phénotype du métaboliseur CYP2D6 lent, la formation de morphine à partir de la codéine est perturbée. Chez ces patients, il est possible que l'on n'atteigne aucun effet analgésique par un traitement à la codéine, mais des effets secondaires peuvent survenir.
Patients pédiatriques
Les patients pédiatriques doivent être étroitement surveillés pour pouvoir détecter les signes de dépression du SNC en association avec la codéine, comme une extrême hébétude et une fréquence respiratoire diminuée.
Utilisation postopératoire chez les adolescents
Dans la littérature publiée, il existe des comptes rendus de l'utilisation postopératoire de la codéine chez l'enfant après amygdalectomie et/ou adénectomie pour apnée obstructive du sommeil. Cette utilisation conduit dans de rares cas à des effets secondaires mettant en jeu le pronostic vital, y compris le décès.
Tous les enfants avaient reçu des dosages de codéine situés dans une plage adaptée. En effet, des références mentionnent que ces enfants étaient des métaboliseurs ultrarapides ou des métaboliseurs prononcés concernant la métabolisation de la codéine en morphine.
Adolescents avec fonction respiratoire limitée
La codéine n'est pas recommandée chez les adolescents dont la fonction respiratoire peut être limitée. Ceci vaut par exemple, en cas de maladies neuromusculaires, maladies cardiologiques ou respiratoires graves, infections des voies respiratoires supérieures ou des poumons, polytraumatismes ou interventions chirurgicales importantes.
Patients âgés
Chez les patients âgés, il peut exister un risque élevé d'effets secondaires liés aux opioïdes, comme par exemple la dépression respiratoire ou la constipation. La demi-vie peut être allongée chez les patients âgés et s'accompagner d'une diminution de la clairance de médicaments. Chez les patients âgés, il peut exister une plus grande sensibilité aux analgésiques opioïdes. Un dosage initial plus faible doit être choisi chez les patients âgés. La dose doit être adaptée aux exigences et à la tolérance individuelles. De plus, il existe chez les patients âgés une plus grande probabilité de prise simultanée d'autres médicaments, ce qui augmente à nouveau le risque d'interactions.
Paracétamol
En ce qui concerne le paracétamol, il convient de veiller à ce qui suit:
Pour éviter le risque de surdosage, il convient de s'assurer que les autres médicaments administrés (sur prescription ou en vente libre) ne contiennent pas de paracétamol.
La prise de paracétamol à des doses supérieures à celles recommandées engendre le risque de lésions hépatiques extrêmement graves. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique se manifestent habituellement seulement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol. Les symptômes les plus graves d'une lésion hépatique sont observés normalement après 3 à 4 jours. Dès que possible, un traitement avec un antidote doit être entamé.
En cas d'administration concomitante de paracétamol et flucloxacilline la prudence s'impose en raison d'un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique augmenté (AMTAA). Les patients présentant un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique augmenté sont en particulier ceux qui sont atteints de troubles graves de la fonction rénale, de sepsis ou de malnutrition, notamment en cas d'utilisation des doses maximales journalières de paracétamol.
Après administration concomitante de paracétamol et flucloxacilline, une étroite surveillance est recommandée, afin de mettre en évidence l'apparition d'irrégularités de l'équilibre acido-basique, en particulier d'une acidose métabolique à trou anionique augmenté. Une analyse d'urine relative à la 5-oxoproline devrait également être effectuée.
En cas de poursuite de l'emploi de flucloxacilline après arrêt du paracétamol, il est conseillé de s'assurer de l'absence de signe d'acidose métabolique à trou anionique augmenté, car il est possible que la flucloxacilline maintienne le tableau clinique de l'acidose métabolique à trou anionique augmenté (voir rubrique «Interactions»).
Le paracétamol peut produire des réactions cutanées graves comme la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent être mortels. Les patients doivent être informés des signes de réactions cutanées graves et arrêter la préparation dès l'apparition d'éruptions cutanées ou d'autres symptômes d'hypersensibilité.
La consommation d'alcool est déconseillée pendant le traitement. L'alcool peut accroître la toxicité hépatique du paracétamol, en particulier lors de carence alimentaire simultanée ou de la malnutrition. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà conduire à des lésions hépatiques.
Le paracétamol doit être utilisé avec prudence en cas de:
·Insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»),
·Insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min, voir «Posologie/Mode d'emploi»),
·Déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (déficit en G6PD; peut entraîner une anémie hémolytique),
·Prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques,
·Anorexie, boulimie ou cachexie; malnutrition chronique, septicémie (faibles réserves de glutathion hépatique) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
·Déshydratation, hypovolémie,
·Chez des patients à statut du glutathion épuisé, comme en cas d'une septicémie par exemple, l'emploi de paracétamol peut augmenter le risque d'une acidose métabolique.
Lorsque des analgésiques sont utilisés pendant une période prolongée (> 3 mois) chez des patients souffrant de céphalées chroniques et que l'utilisation a lieu tous les deux jours ou plus souvent, des céphalées peuvent apparaître ou des céphalées préexistantes peuvent s'aggraver. Les céphalées provoquées par une utilisation excessive d'analgésiques ne doivent pas être traitées par une augmentation de la dose. Dans de tels cas, la prise d'analgésiques doit être arrêtée en concertation avec le médecin.
Sodium
Comprimés effervescents: ce médicament contient 384,7 mg de sodium par comprimé effervescent, ce qui représente 19% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 154% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS. Les comprimés effervescents de Co-Dafalgan sont considérés comme riches en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
Comprimés pelliculés : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Édulcorants (aspartam, sorbitol)
Les comprimés effervescents de Co-Dafalgan contiennent de l'aspartam et doivent donc être utilisés avec prudence chez les personnes présentant une phénylcétonurie.
Les comprimés effervescents de Co-Dafalgan contiennent du sorbitol. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doivent être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Interactions

Paracétamol
·Les médicaments inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, HIN) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol. Faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de paracétamol.
·Phénytoïne: la prise concomitante peut réduire l'efficacité du paracétamol et, par une augmentation des métabolites toxiques du paracétamol, augmenter le risque d'hépatotoxicité. Les patients traités par phénytoïne doivent éviter une prise excessive et/ou chronique de paracétamol. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes d'hépatotoxicité.
·Alcool (voir «Mises en garde et précautions»).
·Les agents qui ralentissent la vidange gastrique (par ex. propanthéline) diminuent la vitesse de résorption du médicament.
·Les agents qui accélèrent la vidange gastrique (par ex. métoclopramide) augmentent la vitesse de résorption du médicament.
·Chloramphénicol: le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.
·Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et augmente la production de métabolites hépatotoxiques.
·Chlorzoxazone: l'administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone augmente l'hépatotoxicité des deux substances.
·Le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par une administration simultanée de la zidovudine et du paracétamol.
·Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucuronique, ce qui réduit environ de moitié la clairance du paracétamol. En cas de prise concomitante, réduire la dose de paracétamol.
·La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
·Anticoagulants: l'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres coumarines peut être renforcé en cas d'absorption quotidienne prolongée de paracétamol, ce qui augmente le risque d'hémorragies. Il faut surveiller de près l'INR (international normalized ratio) en cas de prise concomitante, et 1 semaine après la fin du traitement par paracétamol. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
·Flucloxacilline: en cas d'administration concomitante de paracétamol et flucloxacilline la prudence s'impose en raison du risque accru d'acidose métabolique à trou anionique augmenté (AMTAA), en particulier chez les patients présentant le facteur de risque d'un déficit en glutathion, comme par exemple troubles graves de la fonction rénale, sepsis, malnutrition et alcoolisme chronique. Une étroite surveillance est recommandée, y compris de la 5-oxoproline dans l'urine, afin de déceler l'apparition de troubles de l'équilibre acido-basique, à savoir d'une AMTAA.
Codéine
·Autres opioïdes: l'utilisation simultanée de codéine et d'autres médicaments contenant des opioïdes (alfentanil, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, rémifentanil, sufentanil, oxycodone, péthidine, méthadone, tramadol) ou de sirops pour la toux de type morphine (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine, codéine, éthylmorphine) peut intensifier la dépression respiratoire et la sédation par l'effet dépresseur du SNC et augmenter le risque d'un surdosage mortel. Les agonistes/antagonistes des opioïdes et les agonistes partiels des opioïdes tels que la buprénorphine et la nalbuphine peuvent conduire à une diminution de l'effet analgésique et à des symptômes de sevrage.
·L'utilisation concomitante d'autres médicaments affectant le système nerveux central, tels que d'autres opioïdes, des sédatifs, tels que les benzodiazépines ou les hypnotiques, des anesthésiques généraux, des phénothiazines, des tranquillisants, des relaxants des muscles squelettiques, des antihistaminiques sédatifs, des gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et de l'alcool peut produire des effets dépresseurs additifs entraînant une dépression respiratoire, une hypotension, une forte sédation ou un coma, et peut parfois être fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions).
·Un syndrome sérotoninergique peut se développer lors de l'utilisation concomitante d'opioïdes, d'inhibiteurs de la monoamine oxydase(inhibiteurs de la MAO) et des agents sérotoninergiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ATC). Un syndrome sérotoninergique peut s'exprimer sous forme d'altérations de l'état mental, d'instabilité autonome, d'anomalies neuromusculaires et/ou de symptômes gastro-intestinaux.
·Les médicaments qui sont métabolisés par CYP2D6 ou qui inhibent l'enzyme comme les ISRS (paroxétine, fluoxétine, bupropione et sertraline), les neuroleptiques (chlorpromazine, halopéridol, lévomépromazine, thioridazine) et les ATC (imipramine, clomipramine, amitriptyline, nortriptyline), le célécoxib, la quinidine, la dexaméthasone et la rifampicine peuvent réduire l'effet analgésique de la codéine.
·La prise concomitante d'anticholinergiques et de codéine peut conduire à l'inhibition de la motilité intestinale avec danger d'iléus paralytique.
·La codéine peut influencer le métabolisme de la zidovudine par une inhibition compétitive de la glucuronidation ou par inhibition directe du métabolisme hépatique microsomal.
·Le naltrexone et le nalméfène sont des antagonistes des opioïdes et inhibent l'effet analgésique de la codéine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Aucune étude contrôlée du produit combiné n'est disponible, ni chez l'animal ni chez la femme enceinte. L'utilisation de Co-Dafalgan pendant la grossesse n'est pas recommandée sans un examen minutieux des risques, des bénéfices et des thérapies alternatives. Si cliniquement nécessaire, Co-Dafalgan peut être pris pendant la grossesse. Toutefois, il convient de prendre ou d'utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible et à la fréquence la plus basse possible.
Paracétamol
Les études épidémiologiques sur le développement neurologique des enfants exposés au paracétamol in utero ne présentent pas de résultats clairs. Le risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation lorsque du paracétamol est pris pendant la grossesse à une posologie correcte est actuellement considéré comme faible. Il n'existe pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Les études menées chez les animaux n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Codéine
En ce qui concerne la codéine, un faible potentiel tératogène et/ou embryotoxique n'est pas exclu. Pour cela, lors d'une utilisation en début de grossesse (1er trimestre), le risque et le bénéfice sont à évaluer de façon particulièrement soigneuse. Des symptômes de sevrage chez les nouveau-nés, caractérisés par des symptômes de désaccoutumance d'opioïdes comme agitation, pleurs excessifs, tremblements, hypertension, tachypnée, pyrexie, vomissements, diarrhées, peuvent être liés à l'utilisation de codéine pendant le 3e trimestre de la grossesse. L'utilisation de codéine pendant n'importe quelle phase de la grossesse peut avoir une influence sur la césarienne programmée. L'utilisation pendant le 3e trimestre peut être associée à un risque accru de césarienne en urgence et d'hémorragie du post-partum. Avant l'accouchement ou lors d'un risque d'accouchement prématuré, la codéine ne doit pas être utilisée car elle traverse la barrière placentaire et peut induire des troubles respiratoires (dépression respiratoire) chez les nouveau-nés.
L'utilisation prolongée de Co-Dafalgan pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevragedes opioïdes chez le nouveau-né, lequel peut engager le pronostic vital s'il n'est pas détecté et traité en temps opportun. Le traitement doit être mené selon les protocoles mis en place par les spécialistes de néonatologie. S'il est nécessaire d'utiliser des opioïdes chez une femme enceinte pendant une période prolongée, il convient d'informer la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et de s'assurer que le traitement approprié est disponible, le cas échéant (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Allaitement
Co-Dafalgan ne doit pas être pris pendant l'allaitement.
Paracétamol
Le paracétamol passe dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration momentanée dans le plasma de la mère. Des cas de rashs cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Cependant, il n'y a pas d'évidence suggérant de conséquence préjudiciable durable pour le nourrisson.
Codéine
La codéine passe dans le lait maternel, ainsi des nourrissons nourris au sein peuvent montrer des signes d'absorption de codéine si la mère en prend à hautes doses. Après prise de doses thérapeutiques habituelles la codéine est retrouvée en faible quantité dans le lait maternel.
Si la patiente est métaboliseur ultrarapide du CYP2D6, des taux accrus du métabolite actif morphine peuvent être présents dans le lait maternel. Dans de très rares cas, les symptômes d'une intoxication de l'enfant par opioïdes peuvent survenir, et entraîner le décès.
Fertilité
Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible. Dans les études menées sur le paracétamol chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé (voir «Données précliniques»). Des études conventionnelles utilisant les normes actuellement acceptées pour évaluer la toxicité de la codéine sur la reproduction et le développement ne sont pas disponibles (voir également «Toxicité sur la reproduction»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'aptitude à conduire un véhicule ou à manipuler une machine peut être affectée par la prise de codéine. Ceci s'applique de façon accrue lors d'une consommation concomitante d'alcool ou d'autres substances agissant sur le SNC en plus de la codéine.

Effets indésirables

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
Expériences issues d'études cliniques:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, anémie hémolytique (en particulier chez les patients présentant un déficit en G-6-PD).
Affections du système immunitaire
Rares: réactions anaphylactiques (y compris hypotension), choc anaphylactique, réaction d'hypersensibilité, angio-œdème.
Une faible proportion (5 à 10%) des patients sujets à l'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou à d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique peuvent développer une réaction analogue au paracétamol (asthme dû aux analgésiques).
Affections psychiatriques
Fréquence inconnue: dépendance, symptôme de sevrage médicamenteux.
En cas d'interruption soudaine du traitement, il peut y avoir un risque de syndrome de sevrage chez les patientes et les nouveau-nés de mères intoxiquées par la codéine pendant la grossesse (voir rubrique «Grossesse» liée à la codéine).
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées et somnolence faibles, sédation.
Lors de la prise de doses élevées ou chez les patients particulièrement sensibles, on peut observer une dégradation dose-dépendante de la coordination oculomotrice et des facultés visuelles, ou une euphorie.
Les opiacés produisent un myosis.
Occasionnels: confusion, vertiges.
Rares: trouble du sommeil, acouphènes.
Affections cardiaques
Sous l'effet des agonistes des opiacés, on peut rencontrer une bradycardie et d'autres effets cholinergiques.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: dépression respiratoire.
Fréquence inconnue: syndrome de l'apnée centrale du sommeil
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées et vomissement, en particulier en début de traitement, constipation.
Fréquence inconnue: diarrhée, douleurs abdominales, pancréatite.
Une pancréatite aiguë peut survenir en cas de surdosage.
Affections hépatobiliaires
Voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
Fréquence inconnue: augmentation des enzymes hépatiques, cholestase, ictère, spasme du sphincter d'Oddi.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: urticaire, érythème, éruption cutanée.
Très rares: pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
Fréquence inconnue: purpura, bouffées vasomotrices.
Affections du rein et des voies urinaires
Augmentation du tonus de la musculature lisse, rétention urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rares: sécheresse de la bouche.
Comme pour toutes les préparations contenant de la codéine, il peut se développer une dépendance (voir «Mises en garde et précautions»).
Expériences post-marketing:
Les effets indésirables suivants ont été observés pendant la surveillance post-marketing; leur taux d'incidence n'est toutefois pas connu:
Affections du système nerveux
Myoclonie, paresthésies, syncope, tremblements.
Affections vasculaires
Hypotension.
Affections gastro-intestinales
Diarrhée, douleurs abdominales, nausée, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Colique biliaire, hépatite.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie, malaise, œdème.
Investigations
Alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline augmentée, amylase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Une prise en charge médicale immédiate est nécessaire en cas de surdosage, même en l'absence de symptômes.
En raison de l'expérience avec les monosubstances, il faut s'attendre aux symptômes suivants lors d'un surdosage par la combinaison:
Paracétamol
Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et de 140 à 200 mg/kg de poids corporel chez l'enfant (même à doses plus faibles déjà chez les patients prédisposés, p.ex. ceux avec une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle), apparaissent des signes d'intoxication aiguë des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires mettant la vie en danger. Ces nécroses peuvent entraîner une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique et une encéphalopathie, qui peuvent entraîner le coma et le décès.
Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration dans le plasma.
Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
Symptômes
1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, inappétence, sentiment général de malaise, pâleur, mal-être, hypersudation (transpiration).
2ème phase (= 2ème jour): amélioration subjective, hypertrophie hépatique, taux de transaminases élevés (AST, ALT), augmentation du taux de bilirubine, temps de thromboplastine prolongé, augmentation de la lactate déshydrogénase.
3ème phase (= 3ème jour): taux de transaminases fortement élevés (AST, ALT), ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
Traitement
La simple suspicion d'intoxication au paracétamol justifie un traitement immédiat qui englobera les mesures suivantes:
·Lavage gastrique (seulement judicieux dans les premières 1 à 2 heures suivant l'intoxication), puis administration du charbon actif.
·Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Lorsque l'administration orale de l'antidote n'est pas possible ou qu'elle n'est pas aisée (p.ex. en cas de vomissements violents, troubles de la conscience), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
·Mesurer la concentration du paracétamol dans le plasma (pas avant 4 h après la prise).
Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent en 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne présentent pas d'utilité significative pour l'élimination du paracétamol.
Vous pouvez demander des informations détaillées concernant le traitement auprès du Centre suisse d'information toxicologique (CITS).
Codéine
Symptômes
La dose maximale d'opioïdes est différente d'un individu à l'autre. La dépression respiratoire allant d'une fréquence respiratoire diminuée jusqu'à l'apnée, une sédation extrême allant de la stupeur au coma et le myosis sont les principaux symptômes d'un surdosage de codéine ou d'autres opioïdes. On peut également observer d'autres symptômes en lien avec les effets sur le SNC, comme par exemple des céphalées, des vomissements, de la rétention urinaire, des bruits intestinaux réduits, de la bradycardie et de l'hypotension.
Une leucoencéphalopathie toxique a été observée lors d'un surdosage d'opioïdes.
Mesures d'urgence
·L'administration parentérale d'un antagoniste d'opioïdes, en particulier la naloxone. La naloxone présente, par comparaison aux métabolites actifs de la codéine, une courte demi-vie plasmatique. Pour atteindre une levée complète de la dépression respiratoire induite par opioïdes, l'administration de naloxone doit être répétée en général par bolus ou perfusion, en fonction de l'ampleur de la surdose et de la concentration de morphine dans le sérum.
·Ventilation assistée et autre traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
N02AJ06
Mécanisme d'action
Paracétamol
Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique à action centrale et périphérique. Le mécanisme d'action n'est pas entièrement clair.
Pour l'effet analgésique, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus forte au niveau central que périphérique. L'effet antipyrétique se base sur une inhibition de l'effet de pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus.
Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'influe ni sur l'hémostase, ni sur la muqueuse gastrique.
Codéine
C'est un alcaloïde proche de la morphine (morphine méthylée) ayant une action analgésique centrale.
L'effet analgésique de la codéine est nettement plus faible que celui de la morphine et repose largement sur une transformation métabolique (déméthylation) en morphine, la codéine elle-même n'ayant qu'une faible affinité pour les récepteurs des opiacés.
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption
En ce qui concerne Co-Dafalgan comprimés pelliculés, une concentration plasmatique de paracétamol de maximum 6,2 µg/ml (Cmax) en 50 minutes (tmax) et de codéine de maximum 73 ng/ml (Cmax) en 71 minutes (tmax) ont été atteintes après une dose orale de 500 mg de paracétamol et de 30 mg de codéine.
En ce qui concerne Co-Dafalgan comprimés effervescents sécables, une concentration plasmatique de paracétamol de maximum 7,5 µg/ml (Cmax) en 22 minutes (tmax) et de codéine de maximum 84 ng/ml (Cmax) en 48 minutes (tmax) ont été atteintes après une dose orale de 500 mg de paracétamol et de 30 mg de codéine.
Distribution
Le volume de distribution estimé du paracétamol est de l'ordre de 1,5 l/kg, celui de la codéine de 3,5 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, pour le paracétamol de 5 à 13% et pour la codéine de 10% environ. Le phosphate de codéine a peu d'affinité pour les récepteurs opioïdes.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé au niveau du foie et suit deux voies métaboliques majeures. Il est éliminé dans les urines sous forme glycuronoconjuguée (60 à 80%) et sous forme sulfoconjuguée (20 à 40%). Une petite fraction (moins de 4%) est transformée avec l'intervention du cytochrome P450 en un métabolite formé par voie oxydative et supposé être hépatotoxique. Il est normalement détoxiqué par conjugaison avec le glutathion. La capacité de conjugaison n'est pas modifiée chez les sujets âgés.
Le phosphate de codéine est métabolisé au niveau du foie. Il subit une O-déméthylation réaction étant essentiellement catalysée par l'enzyme CYP2D6 qui obéit à un polymorphisme génétique. La transformation en morphine se fait dans des proportions variables selon le phénotype d'O-déméthylation des patients. Les métabolites sont éliminés dans les urines sous forme glycuronoconjuguée.
Elimination
La demi-vie du paracétamol est de l'ordre de 2 à 4 heures, celle de la codéine est de 2 à 3 heures. L'élimination est rénale pour les deux substances. Le paracétamol ne passe pas dans la bile. Il franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. L'excrétion biliaire de la codéine est minime. Après absorption de fortes doses, des concentrations pharmacologiquement actives de codéine sont présentes dans le lait maternel.
La cinétique du paracétamol n'est pas modifiée par le phosphate de codéine et vice versa.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
La durée de demi-vie plasmatique reste pratiquement inchangée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Elle est toutefois nettement prolongée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.
Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose quotidienne maximale étant réduit à 2 g (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Les opioïdes, y compris la codéine, sont métabolisés essentiellement par des enzymes hépatiques CYP450. C'est pourquoi, des troubles de la fonction hépatique peuvent conduire à une accumulation de métabolites toxiques. Une réduction de la dose de codéine doit être envisagée.
Co-Dafalgan est contre-indiqué en cas de troubles de la fonction hépatique graves ou en cas de maladie hépatique active décompensée.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. En cas d'insuffisance rénale très grave (clairance de la créatinine <10 ml/minute), il est recommandé cependant d'étendre à 8 heures l'intervalle minimal entre chaque prise (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
En ce qui concerne la codéine, une prolongation de la demi-vie plasmatique à 9 à 18 heures a été décrite. Des cas d'arrêts respiratoires après utilisation de codéine chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale ont été décrits. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 10 à 50 ml/minute), la dose de codéine doit être diminuée à 75% de la dose journalière recommandée de codéine, chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale très grave (clairance de la créatinine <10 ml/minute), à 50% de la dose journalière et l'intervalle minimal entre les prises doit être étendu à 8 heures (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Lors d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >50 ml/min.), aucune adaptation n'est nécessaire.
Pédiatrie
Comparativement aux adultes, aucune modification significative de la durée de demi-vie du paracétamol n'est décrite pour les adolescents. On ne dispose pas de données concernant la codéine.

Données précliniques

Paracétamol
Toxicité
Les doses aiguës très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques.
Mutagénicité, carcinogénicité
Différentes études ont constaté un potentiel génotoxique. Il convient de relativiser ce fait, car cela dépend de la dose. Sur la base des mécanismes probablement responsables de ces effets, on peut considérer que les doses inférieures à certaines valeurs seuils ne sont pas associées à des effets génotoxiques, mais que les valeurs seuils peuvent être plus basses lors d'une réserve réduite de glutathion. Les valeurs seuils à partir desquelles des effets génotoxiques ont été démontrés dans les essais sur l'animal se situent cependant clairement à un niveau de dosage toxique provoquant des dommages du foie et de la moelle osseuse. Les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas cancérigènes. Il peut donc pratiquement être exclu que des doses thérapeutiques puissent avoir des effets génotoxiques ou cancérigènes.
Toxicité sur la reproduction
Il n'existe pas d'études conventionnelles utilisant les normes actuellement acceptées pour l'évaluation de la toxicité sur la reproduction et le développement. Cependant, les études menées sur le paracétamol chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératogène chez les animaux traités au paracétamol.
Une administration répétée de fortes doses (hépatotoxiques) de paracétamol a conduit à une atrophie testiculaire chez la souris et le rat. L'administration répétée de très fortes doses de paracétamol (≥500 mg/kg) à des rats mâles a entraîné une fertilité réduite (diminution de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
Codéine
Toxicité
L'administration répétée de codéine à des rats et des souris a entraîné une dépendance physique et une perte de poids modérée après le sevrage.
Mutagénicité, carcinogénicité
La codéine n'a pas été soumise à des tests approfondis du potentiel mutagène. Les examens effectués à ce jour ont été négatifs. Aucune étude à long terme n'a été effectuée chez l'animal pour déterminer le potentiel cancérigène de la codéine seule ou associée au paracétamol.
Toxicité sur la reproduction
Les essais sur l'animal ont fourni des indices suggérant un potentiel tératogène.

Remarques particulières

Des médicaments contenant du paracétamol et de la codéine ne doivent pas être administrés aux enfants qui ont absorbé de l'alcool par mégarde.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Le paracétamol peut perturber les mesures de la glycémie lors d'une utilisation de la méthode à la glucose-oxydase. Il peut également être responsable d'une fausse augmentation des valeurs d'uricémie si celles-ci sont obtenues au moyen de la méthode par réduction de l'acide phosphotungstique.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Les comprimés pelliculés doivent être conservés à température ambiante (entre 15 et 25 °C). Les comprimés effervescents doivent être conservés à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

47353, 51321 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés effervescents: 500 mg/30 mg: 16 [B].
Comprimés pelliculés 500 mg/30 mg: 16 et 40 [B].

Titulaire de l’autorisation

UPSA Switzerland AG, Zug.

Mise à jour de l’information

Février 2025