Nébuliseur-doseur/Disk/Diskus (inhalateur pulvérulent multidoseur)

Serevent Diskhaler (Dispositif médical) 

Bronchospasmolytique

Composition

Principe actif
Salmeterolum (ut Salmeteroli xinafoas).

Nébuliseur-doseur: 120 doses à 25 µg.

Disk: 1 dose unitaire contient 50 µg de xinafoate de salmétérol (4 doses unitaires par disk).
Diskus: inhalateur pulvérulent multidoseur à 60 doses unitaires de 50 µg chacune.

Excipients soumis à l'obligation de déclaration 

Nébuliseur-doseur: Trichlorofluorométhane et dichlorodifluorométhane (CFC 99,9% Vol.); Excipiens et propellentia ad aerosolum.
Disk, Diskus: Lactosum q.s. ad pulverem (lactose contient des proteines lactiques [0,1-0,2% m/m]).

Propriétés/Effets

Le salmétérol stimule sélectivement les récepteurs ?2-adrénergiques et présente grâce à sa longue chaîne latérale qui se lie au récepteur au niveau de l'exo-site, une protection efficace contre la bronchoconstriction induite par l'histamine, ainsi qu'une bronchodilatation de longue durée de plus de 12 heures.
Utilisé régulièrement, Serevent améliore la fonction pulmonaire et atténue ainsi les symptômes de la bronchoconstriction et de l'asthme nocturne.
Administré dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), le salmétérol agit sur les composants réversibles de l'obstruction bronchique, d'où une atténuation des symptômes et une amélioration de la fonction pulmonaire. A la posologie recommandée, l'effet cardiovasculaire est minime, voire inexistant. Les essais in vitro ont montré que le salmétérol, de même que d'autres substances adrénergiques ?, inhibent la libération des médiateurs (tels que l'histamine, les leucotriènes et la prostaglandine D2) à partir des mastocytes dans le poumon humain. En outre, il a été démontré in vitro que le salmétérol stimulait chez l'homme la motilité ciliaire de l'épithélium bronchique. Le salmétérol inhibe chez l'homme les réactions d'hypersensibilité immédiate et retardée après exposition à une allergène inhalé; après administration d'une dose unique l'inhibition de l'hypersensibilité de type retardée s'étend au-delà de 30 heures, alors que l'effet bronchodilatateur ne peut plus être mis en évidence. Une dose unique déjà diminue l'hyperréactivité bronchique.

Pharmacocinétique

Une bronchodilatation efficace (amélioration du VEMS ? 15%) intervient au bout de 10 à 20 minutes après inhalation; l'effet maximal ne peut être escompté avant 3 h environ, la durée d'action persistant au moins 12 h. Mis en solution, le xinafoate de salmétérol, un sel ionique, se dissocie de sorte que la fraction de salmétérol et celle d'acide 1-hydroxy-2-naphtoïque sont absorbées, distribuées, métabolisées et éliminées indépendamment l'une de l'autre. Il ne peut y avoir de corrélation entre le taux plasmatique et l'effet thérapeutique puisque l'action du salmétérol est essentiellement locale au niveau des poumons.
Par ailleurs, peu de recherches portant sur la pharmacocinétique du salmétérol inhalé ont été effectuées, car les concentrations plasmatiques atteintes par des doses thérapeutiques sont très faibles (inférieures à 200 pg/ml) et techniquement difficiles à mesurer.
Après l'administration chronique d'une dose inhalée de 50 µg le salmétérol (sous forme de poudre) deux fois par jour, le salmétérol a été décelé en l'espace de 5 à 45 minutes dans le plasma chez 7 asthmatiques. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes, établies au bout de 20 minutes, s'étant élevées à 167 pg/ml environ; aucune accumulation de salmétérol n'a été constatée à la suite de doses répétées.
La liaison du salmétérol aux protéines plasmatiques humaines (in vitro) était de 96% en moyenne, et ceci à des concentrations allant de 8 à 7722 ng/ml, donc nettement supérieures à celles obtenues par des doses thérapeutiques. La base de salmétérol est métabolisée quasi intégralement par hydroxylation, puis éliminée principalement dans les fèces. Une quantité significative de base de salmétérol sous forme inchangée n'a été démontrée ni dans les urines, ni dans les fèces. La demi-vie d'élimination terminale était de 5,5 h environ (1 sujet).
Après l'administration d'une dose habituelle de salmétérol, l'acide hydroxynaphtoïque (xinafoate) peut être mis en évidence dans la circulation sanguine. Cependant, cette fraction ne présente aucune activité pharmacologique manifeste. La liaison aux protéines plasmatiques est très élevée, soit plus de 99%, la demi-vie étant de 12 jours environ. L'état d'équilibre est atteint au bout de 2 mois environ, la concentration plasmatique de l'acide hydroxynaphtoïque à ce moment-là étant de l'ordre de 100 ng/ml. Il a été démontré que de telles concentrations n'entraînent pas d'effets indésirables lors d'un traitement de longue durée (plus de 12 mois) administré à la posologie usuelle.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues 

Adultes: traitement à long terme des affections obstructives réversibles des bronches liées à l'asthme bronchique (asthme nocturne et asthme d'effort inclus), et à la bronchite chronique avec ou sans emphysème pulmonaire. Traitement à long terme des bronchopneumopathies obstructives chroniques (BPCO) avec réversibilité partielle de l'obstruction bronchique.

Enfants: traitement à long terme des affections obstructives réversibles des bronches liées à l'asthme bronchique, l'asthme d'effort inclus.
Il est recommandé d'associer au traitement bronchodilatateur de fond par bêta 2- adrénergiques à effet prolongé, un traitement anti-inflammatoire par stéroïdes en inhalation ou per os.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle 

Nébuliseur-doseur 

Adultes: 2 nébulisations 2 fois par jour, dans les cas graves jusqu'à 4 nébulisations 2 fois par jour.
Enfants de 4 ans et plus: 2 nébulisations 2 fois par jour.

Enfants en dessous de 4 ans: l'expérience clinique est insuffisante pour autoriser l'emploi de ce produit chez les enfants en dessous de 4 ans.

Disks, Diskus (inhalateur pulvérulent multidoseur)
Serevent Disk ne sera inhalé qu'au moyen du Diskhaler.

Adultes: 1 dose unitaire 2 fois par jour, 2 doses unitaires 2 fois par jour dans les cas graves.
Enfants de 4 ans et plus: 1 dose unitaire 2 fois par jour.

Enfants en dessous de 4 ans: l'expérience clinique est insuffisante pour autoriser l'emploi de ce produit chez les enfants en dessous de 4 ans.

Posologies spéciales
Une réévaluation à intervalles réguliers s'impose en cas d'asthme sévère, car des situations menaçant le pronostic vital peuvent se produire à tout moment. Les patients qui en souffrent présentent malgré l'action du bronchodilatateur des symptômes continus, des exacerbations fréquentes et un DEP (débit expiratoire de pointe) inférieur à 60% des valeurs normales, avec une variabilité de plus de 30%. Pour ces patients, une corticothérapie inhalée à doses élevées ou per os est indiquée. En cas d'aggravation subite des symptômes, il peut être nécessaire d'augmenter la dose du corticostéroïde sous surveillance médicale. Serevent ne nécessite pas d'ajustement posologique chez les personnes âgées ou chez les patients dont la fonction rénale est réduite.
Pour obtenir un effet thérapeutique optimal le salmétérol devrait être utilisé régulièrement. L'effet thérapeutique (augmentation du VEMS >15%) est atteint en 10-20 minutes. Pour cette raison il faut administrer lors d'une crise d'asthme aiguë, un ?2-stimulant de courte durée d'action (p.ex. Ventolin).
Grâce à son effet bronchodilatateur de longue durée (12 h), le salmétérol est particulièrement indiqué dans le traitement de l'asthme nocturne et de l'asthme d'effort.
Le salmétérol ne remplace pas le traitement avec des médicaments anti-inflammatoires (corticostéroïdes). Les patients doivent être avertis de ne pas réduire ou interrompre leur traitement stéroïdien, même lorsqu'ils se sentent mieux avec Serevent.
Aux patients qui ont de la peine à synchroniser le déclenchement du nébuliseur-doseur et l'inhalation, on proposera la chambre à inhaler Volumatic ou le système Serevent Disk/Diskhaler ou le Serevent Diskus (inhalateur pulvérulent multidoseur).

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité à l'un des composants du Serevent (voir «composition»), y compris envers l'adjuvant soja lécithine, présent dans le nébuliseur-doseur, mais non-obligatoire à la déclaration.

Précautions
La réponse au traitement devrait être surveillée à l'aide de tests d'exploration fonctionnelle respiratoire. Le patient doit savoir qu'il doit se rendre immédiatement chez le médecin ou à l'hôpital le plus proche en cas de dyspnée aiguë ou s'aggravant rapidement, si des inhalations supplémentaires d'un stimulant ?2 à courte durée d'action n'apporte pas d'amélioration suffisante.
La nécessité d'augmenter la dose du ?2-agoniste peut être l'indication d'une thérapie non optimalisée ou d'une aggravation de l'asthme traité. Il convient donc de reconsidérer le schéma thérapeutique et d'envisager au besoin une corticothérapie d'appoint. L'aggravation subite et progressive de l'asthme traité met en jeu le pronostic vital et nécessite l'instauration d'une corticothérapie ou l'augmentation posologique de la corticothérapie en cours. Chez les patients à risque, il est recommandé de vérifier quotidiennement le débit expiratoire de pointe.
Les bronchodilatateurs ne doivent pas être utilisés seuls ou en tant que traitement principal, notamment dans l'asthme grave ou instable.
En principe, Serevent ne doit pas être instauré seul dans le traitement de l'asthme instable (aggravation aiguë ou progressive). Comme tous les stimulants ?2 , le salmétérol sera également employé avec prudence chez les patients atteints d'hypertension, de sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique, de troubles cardio-vasculaires accompagnés d'arythmies, d'infarctus du myocarde récent et de diabète sucré.
La prudence s'impose également chez les patients atteints d'hyperthyroïdie.
Mise en garde chez l'insuffisant hépatique:
Etant donné que le salmétérol est en majeure partie éliminé au niveau hépatique, son accumulation est possible en présence d'une insuffisance hépatique; les patients concernés doivent donc être maintenus sous surveillance étroite. Aucune étude particulière portant sur l'influence de Serevent sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine n'a été effectuée; toutefois, les propriétés pharmacologiques du salmétérol ne suggèrent aucune diminution à cet égard.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse B.
On possède très peu d'informations sur l'emploi du salmétérol pendant la grossesse. Lors des études de reproduction effectuées chez l'animal, le salmétérol a eu quelques effets typiques des agonistes-?2 sur le foetus lorsqu'il était administré à des doses nettement supérieures aux doses usuelles. L'étude plus approfondie d'autres ?2-stimulants a toutefois montré que ces effets n'ont aucune portée clinique aux doses usuelles. Pendant la grossesse, notamment au cours du premier trimestre, Serevent ne devrait être administré que si le résultat potentiel l'emporte sur les risques éventuels.
Les agonistes ?2-adrénergiques à fortes doses sont utilisés en clinique pour la relaxation de l'utérus et le retardement de l'accouchement. Même s'il est peu probable que le salmétérol administré par inhalation produise de tels effets, la prudence s'impose lorsqu'il est utilisé juste avant l'accouchement. Il n'existe aucune étude sur les effets du salmétérol pendant les contractions utérines ou l'accouchement. Chez les rats auxquels on a administré des fortes doses orales, un léger allongement de la période de gravidité a été observé.

Allaitement: le taux plasmatique de salmétérol mesuré après l'inhalation d'une dose thérapeutique est si faible que la concentration dans le lait maternel doit être négligeable. Mais comme cela n'a pas été vérifié, le salmétérol ne doit être prescrit à des femmes qui allaitent que si le rapport risque/bénéfice est favorable.

Effets indésirables

Fréquents (>5%): tremblement.

Occasionnels (5%-0,1%): agitation, sécheresse de la bouche, céphalées, palpitations cardiaques.
Rares (<0,1%): bronchospasme paradoxal.

Très rares: crampes musculaires et myalgies.
Il existe des rapports faisant état des irritations de la muqueuse bucco-pharyngienne. Des réactions d'hypersensibilité (p.ex. Exanthème, oedème, oedème de Quincke), des arthralgies et de la tachycardie ont été rapportées dans des cas isolés. Des arythmies cardiaques (fibrillation auriculaire, tachycardies supraventriculaires et extrasystoles compris) ont également été signalées, notamment chez les patients prédisposés.
Le salmétérol peut, comme d'autres ?2-stimulateurs, prolonger le temps QTc dépendamment de la dose, des prolongations du temps QTc au-delà de la limite >0,45 s n'étant apparues que pour des dosages au-dessus de la plage recommandée. Comme avec d'autres médicaments administrés par inhalation, la possibilité d'un bronchospasme paradoxal doit être gardée à l'esprit. Le cas échéant faire inhaler un bronchodilatateur à courte durée d'action, arrêter le traitement avec le Serevent et passer à une autre médication.
Des cas isolés de réactions allergiques graves, y compris choc anaphylactique, ont été rapportés après l'inhalation de préparations pulmonaires contenant du lactose/des protéines lactiques. Ces réactions étaient liées à la présence d'une allergie aux protéines lactiques.

Interactions

Il ne faut jamais prescrire de ?-bloquants non sélectifs (tel le propranolol) à un asthmatique. Même les ?-bloquants cardiosélectifs sont à utiliser avec beaucoup de précaution.
Il n'existe aucune étude sur les interactions du salmétérol avec d'autres stimulateurs ?2 ou d'anticholinergiques. Le salmétérol et les deux classes de médicaments mentionnées plus haut pourraient avoir des effets additifs. Les inhibiteurs MAO, les antidépresseurs tricycliques, la L-dopa, la L-thyroxine, l'oxytocine et, en partie, les antiarythmiques peuvent potentialiser les effets indésirables cardiovasculaires, provoqués par les ?- sympathomimétiques et, par conséquent, aussi ceux de Serevent. Un risque d'hypokaliémie existe en présence de xanthines.
Les agonistes ?2 à courte durée d'action ne perdent rien de leur efficacité lors de l'administration simultanée de salmétérol; aussi devrait-on les avoir toujours sous la main en tant que médication «de secours».

Surdosage

Le surdosage se manifeste par un tremblement de la musculature squelettique (notamment au niveau des mains), des céphalées et une accélération de la fréquence cardiaque. Ces symptômes régressent habituellement après l'arrêt du traitement. Dans les quelques cas où un antidote est nécessaire, on peut administrer un ?-bloquant cardiosélectif, mais on le fera avec beaucoup de précaution en cas d'antécédents de bronchospasmes.
Bien que la biodisponibilité du principe actif de Serevent est minime, une ingestion non intentionnelle de doses massives pourrait entraîner une intoxication. Lorsqu'une dose orale a été prise moins d'une heure avant et qu'elle est susceptible de provoquer une intoxication sévère, il faut procéder à un lavage gastrique, puis administrer du charbon (éventuellement à des doses répétées). En cas d'intoxication sévère, une surveillance du patient et une correction du bilan électrolytique et acido-basique sont nécessaires.

Remarques particulières

Informations 

Nébuliseur-doseur
Comme avec la plupart des nébuliseurs-doseurs, l'effet thérapeutique peut être diminué quand le récipient est froid. Pour le réchauffer, retirer le récipient métallique de sa gaine en plastique et le tenir un moment dans les mains; toute autre source de chaleur est proscrite. Le nébuliseur-doseur est pressurisé: ne pas l'endommager ni percer ni le jeter au feu, même vide.

Disks
Les doses unitaires des disques ne sont à percer que juste avant l'emploi. Elles peuvent pourtant être conservées dans le Diskhaler.

Diskus (inhalateur pulvérulent multidoseur)
Le Diskus doit être conservé en position fermée et la manette permettant la libération d'une dose ne doit être actionnée qu'immédiatement avant l'emploi.

Conservation 

Nébuliseur-doseur
Conserver à moins de 30 °C, à l'abri du gel et de l'exposition directe au soleil.

Disks
Conserver à moins de 25 °C et à l'abri de l'humidité.

Diskus (inhalateur pulvérulent multidoseur)
Conserver à moins de 30 °C et à l'abri de l'humidité.

Numéros OICM

51444, 51446, 53021.

Mis à jour de l'information

Novembre 2003.