Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du diclofénac et du misoprostol ne sont pas influencées lors d'une administration combinée comme celle présente dans Arthrotec 50/75.
Absorption
Après une prise unique d'Arthrotec 50, les concentrations sanguines maximales de diclofénac (environ 0.6-1.5 µg/ml) sont atteintes après environ 3-5 h, malgré l'observation de grandes variations inter- et intra-individuelles. Après une dose unique d'Arthrotec 75, les valeurs moyennes de la Cmax s'élèvent à 2.0 µg/ml et celles du Tmax à 2.0 h. Lors de la prise pendant ou après un repas, le passage gastrique et par conséquent la résorption sont plus lents que lors de la prise à jeun. La biodisponibilité absolue n'en est cependant pas modifiée. Le misoprostol est également rapidement résorbé après l'administration d'Arthrotec 50/75. Les concentrations plasmatiques maximales de son métabolite principal, l'acide de misoprostol, sont retrouvées environ 1 h après la prise de Arthrotec 50 (environ 136 pg/ml). À l'état d'équilibre, après une prise d'Arthrotec 75 avec un repas, les valeurs moyennes de la Cmax s'élèvent à 117 pg/ml et celles du Tmax à 0.8 h.
Distribution
Le diclofénac est distribué dans le sang, le foie et les reins. Il passe également dans le liquide synovial, où sa concentration est maximale 2 à 4 h après que la concentration plasmatique maximale est atteinte. Le diclofénac est lié aux protéines sériques à hauteur de 99.7% et essentiellement à l'albumine. La liaison de l'acide de misoprostol aux protéines est inférieure à 90% et est indépendante de sa concentration.
Métabolisme
Le diclofénac est essentiellement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 CYP2C9. Chez les patients supposés ou identifiés en tant que «métaboliseurs lents du CYP2C9» (par l'anamnèse ou par un épisode avec d'autres substrats du CYP2C9), le diclofénac doit être utilisé avec prudence: en effet, en raison de la clairance métabolique réduite, ces patients peuvent présenter un taux plasmatique très fortement augmenté. La biotransformation se fait partiellement par glucuronoconjugaison de la molécule intacte, et essentiellement par hydroxylation simple ou multiple suivie d'une glucuronoconjugaison.
Immédiatement après son absorption, le misoprostol est transformé en son métabolite biologiquement actif, l'acide de misoprostol, puis en de multiples métabolites inactifs.
Élimination
Environ 40 à 60% de la dose de diclofénac administrée sont éliminés par voie rénale sous forme de métabolites, moins de 1% sous forme inchangée. Le reste de la dose est éliminé dans les fèces par la bile sous forme de métabolites. La demi-vie terminale est de 1 à 2 h. Aucune accumulation de diclofénac n'a été observée à la posologie recommandée.
Environ 70% de la dose de misoprostol administrée sont éliminés essentiellement sous forme de métabolites inactifs dans l'urine. La demi-vie d'élimination de l'acide de misoprostol est d'environ 30 min. Aucune accumulation n'a été relevée lors d'études comportant des prises répétées.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Même lors d'insuffisance hépatique (hépatite chronique, cirrhose du foie sans décompensation portale), la cinétique et le métabolisme sont identiques à ceux des patients présentant une fonction hépatique normale.
Troubles de la fonction rénale
Chez les insuffisants rénaux, aucune élévation du principe actif sous forme inchangée n'a été observée lors de la prise d'une dose unique de diclofénac. Lors d'une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le taux plasmatique théorique à l'état d'équilibre des métabolites est environ 4 fois supérieur à celui observé chez le sujet sain. Néanmoins, les métabolites sont finalement éliminés par la bile.
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée, aucune différence pertinente de la cinétique du misoprostol n'a été observée en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale. Ce n'est qu'en cas d'insuffisance rénale sévère (avec anurie) qu'il faut s'attendre à un doublement de la concentration maximale plasmatique, de l'AUC et de la demi-vie d'élimination de l'acide de misoprostol.
Patients âgés
Pour le diclofénac, aucune différence pertinente d'absorption, de métabolisme et d'élimination n'a été observée en fonction de l'âge du patient. Chez les patients âgés, l'AUC de l'acide de misoprostol est augmentée d'environ 40%.