Mises en garde et précautions

Effets gastro-intestinaux
Des inflammations, des ulcères, des hémorragies ou des perforations gastro-intestinaux peuvent survenir à tout moment sous anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), qu'ils soient COX-2 sélectifs ou non. Ces effets indésirables peuvent survenir à tout moment, sans signes annonciateurs ni antécédents connus. Pour réduire ce risque, il convient donc d'administrer la dose efficace la plus faible pendant une durée de traitement aussi courte que possible.
Les patients présentant le risque le plus élevé de survenue de complications gastro-intestinales sont les patients âgés, les patients atteints d'affections cardio-vasculaires, les patients prenant en plus des antiagrégants plaquettaires tels que l'acide acétylsalicylique et les patients ayant souffert d'affections gastro-intestinales telles qu'ulcères, hémorragies ou affections inflammatoires. Arthrotec 50/75 ne doit donc être utilisé qu'avec prudence chez ces patients.
En raison du risque accru d'effets secondaires gastro-intestinaux, il faut également éviter la prise simultanée d'Arthrotec 50/75 et d'autres AINS systémiques (y compris les inhibiteurs de la COX-2), d'anticoagulants par voie orale, de corticostéroïdes ou d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (voir «Interactions»), ainsi que la consommation d'alcool.
Le traitement devra être arrêté si des hémorragies ou des ulcères gastro-intestinaux surviennent chez des patients recevant l'association diclofénac/misoprostol.
Le misoprostol, deuxième composant d'Arthrotec 50/75, protège la muqueuse gastrique des lésions induites par le diclofénac. Malgré cela, la survenue d'ulcères gastro-intestinaux ou duodénaux a également été rapportée sous Arthrotec 50/75.
Effets cardiovasculaires
Des études contrôlées par placebo ont mis en évidence pour certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 une augmentation du risque de complications cardio-vasculaires et cérébrovasculaires thrombotiques. Mais on ignore pour l'heure si ce risque est en corrélation directe avec la sélectivité COX-1/COX-2 des AINS. Il est possible qu'il existe un risque similaire avec tous les AINS. Étant donné qu'aucune donnée issue d'études cliniques comparables n'est actuellement disponible pour l'association diclofénac/misoprostol à la posologie maximale et dans le cadre d'un traitement à long terme, une augmentation analogue du risque ne peut être exclue.
Chez l'animal, les prostaglandines de type E peuvent provoquer une hypotension par vasodilatation périphérique. Les études cliniques ont montré que le misoprostol, administré à des posologies efficaces pour la guérison des ulcères gastriques et duodénaux, ne conduit pas à une diminution de la pression artérielle.
Jusqu'à ce que de telles données soient disponibles, l'association diclofénac/misoprostol ne doit être administrée qu'après évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque en cas de maladie coronarienne cliniquement avérée, de maladies cérébrovasculaires, d'artériopathies obstructives périphériques ou aux patients présentant d'importants facteurs de risques cardio-vasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme). Tenant compte de ce risque, il convient d'administrer la dose efficace la plus faible, pendant une durée de traitement aussi courte que possible.
L'augmentation relative du risque d'accidents cardiovasculaires (CV) semble être similaire chez les patients présentant ou non des maladies et/ou des facteurs de risque CV. En revanche, en ce qui concerne l'incidence absolue, le risque pourrait être accru pour les patients présentant des maladies et/ou des facteurs de risque CV en raison de la fréquence de base augmentée chez ces patients.
Des cas de syndrome de Kounis ont été rapportés chez des patients traités par des AINS. Le syndrome de Kounis englobe des symptômes cardiovasculaires résultant d'une réaction allergique ou d'une réaction d'hypersensibilité accompagnés d'un rétrécissement des artères coronaires, et il peut potentiellement entraîner un infarctus du myocarde.
Effets rénaux
Les effets rénaux des AINS incluent la rétention hydrique avec oedèmes et/ou hypertension artérielle. Chez les patients présentant des troubles de la fonction cardiaque et d'autres états qui les prédisposent à la rétention hydrique, l'association diclofénac/misoprostol ne devrait donc être utilisée qu'avec prudence. Celle-ci est également de rigueur chez les patients qui prennent simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA et en cas de risque élevé d'hypovolémie ou lorsqu'un traitement par le diclofénac/misoprostol est instauré chez les patients atteints de déshydratation sévère.
Dans de rares cas, les AINS, y compris la combinaison diclofénac/misoprostol, peuvent provoquer une néphrite interstitielle, une glomérulite, une nécrose papillaire ou un syndrome néphrotique. Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines rénales, qui participent au maintien de la perfusion rénale chez les patients présentant une réduction du flux sanguin rénal et du volume circulant total. Chez ces patients, l'administration d'un AINS peut déclencher une insuffisance rénale manifeste, généralement réversible jusqu'à un retour à l'état initial après l'interruption du traitement. Les patients présentant une insuffisance cardiaque, une insuffisance hépatique, un syndrome néphrotique ou une affection rénale manifeste sont particulièrement à risque de développer une telle réaction. Ces patients devront être soigneusement surveillés pendant tout le traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Le diclofénac et ses métabolites sont avant tout éliminés par voie rénale; il n'a pas été étudié dans quelle mesure ces métabolites s'accumulent chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme avec les autres AINS dont les métabolites sont éliminés par voie rénale, les patients présentant une fonction rénale réduite doivent être soigneusement surveillés.
Réactions cutanées
De très rares réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées sous traitement par des AINS, y compris des cas de dermatite exfoliative, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), d'exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et d'éruption médicamenteuse bulleuse fixe généralisée (GBFDE) (voir «Effets indésirables»). Le risque de survenue de cette réaction semble être le plus élevé en début de traitement, et, dans la majorité des cas, ces réactions surviennent au cours du premier mois de traitement. Arthrotec doit être interrompu dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.
Foie
Comme avec d'autres AINS, il arrive que les valeurs d'une ou plusieurs enzymes hépatiques augmentent durant un traitement par Arthrotec 50/75. Cette situation a été observée avec le diclofénac dans des études cliniques où elle survient chez environ 15% des patients. Elle est toutefois rarement accompagnée de symptômes cliniques.
La signification clinique de ce phénomène est inconnue. Dans la majorité des cas, ces augmentations restent dans les limites des valeurs normales. Occasionnellement (dans 2.5% des cas), des augmentations modérées ont été observées (≥3-<8× la limite supérieure de la normale), alors que l'incidence des augmentations nettes (≥8× la limite supérieure de la normale) s'élevait à environ 1%. Cette élévation des enzymes hépatiques était en général réversible après l'arrêt de la préparation. Dans les études cliniques susmentionnées, des lésions hépatiques manifestes ont été observées dans 0.5% des cas en plus de l'élévation des enzymes hépatiques.
Comme pour d'autres AINS, il est indiqué de contrôler régulièrement la fonction hépatique en cas de traitement prolongé par Arthrotec 50/75. Il convient d'arrêter l'administration d'Arthrotec 50/75 lorsque des anomalies de la fonction hépatique persistent ou s'aggravent et lorsqu'apparaissent des signes ou des symptômes cliniques d'affection hépatique (par ex. hépatite), ou encore d'autres manifestations (par ex. éosinophilie, rash cutané, etc.).
En plus d'une élévation des enzymes hépatiques, de rares cas de réactions hépatiques graves, y compris des ictères et dans des cas isolés des hépatites fulminantes d'issue fatale, ont été rapportés. Une hépatite peut survenir sans symptômes avant-coureurs.
La prudence s'impose chez les patients atteints de porphyrie hépatique, car Arthrotec 50/75 peut déclencher une crise.
Effets hématologiques
Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent prolonger le temps d'agrégation plaquettaire. Cet effet n'est pas aggravé par le misoprostol. Pendant un traitement au long cours par Arthrotec 50/75, il est recommandé de contrôler régulièrement la formule sanguine, comme avec les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens de forte puissance.