Analgésique 

Composition

1 comprimé contient: acide acétylsalicylique 250 mg, paracétamol 200 mg, caféine 50 mg, conserv. E 200, excip. pro compr.

Propriétés/Effets

Les substances contenues dans Melabon N se complètent de par leurs mécanismes d'action et propriétés différentes.

Acide acétylsalicylique
L'acide acétylsalicylique (AAS) est l'ester acétique de l'acide salicylique et fait partie, en tant que représentant des salicylés, du groupe médicamenteux des analgésiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Son action périphérique se développe via l'inhibition de la cyclo-oxygénase. La formation des prostaglandines, qui participent au développement de la douleur, est inhibée.

Paracétamol
Son mécanisme d'action n'est pas entièrement élucidé.
En ce qui concerne son action analgésique, il a été démontré que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus forte au niveau central que périphérique.
Le paracétamol exerce un effet anti-inflammatoire négligeable et n'exerce aucune influence sur l'hémostase ou sur la muqueuse gastrique.

Caféine
La caféine est un dérivé de la xanthine.
Certaines indications suggèrent que, en association avec le paracétamol et l'acide acétylsalicylique, elle renforce l'effet analgésique de ceux-ci. Le mécanisme d'action exact n'est pas encore élucidé.
La caféine induit une constriction des vaisseaux sanguins cérébraux. La caféine agit surtout comme antagoniste des récepteurs adénosine. L'effet inhibiteur de l'adénosine dans le SNC s'en trouve affaibli.
La caféine elle-même ne possède aucun potentiel analgésique.

Pharmacocinétique

Acide acétylsalicylique
L'acide acétylsalicylique, après administration orale, est résorbé rapidement et pratiquement intégralement. Il est hydrolysé en acide salicylique, qui se distribue rapidement dans les espaces tissulaires et liquidiens. Les taux plasmatiques efficaces sont détectables après 30 minutes. Les taux plasmatiques maximaux sont atteints après 2 heures. La demi-vie plasmatique, pour des doses allant jusqu'à 3 g par jour, est de 2 à 3 heures. La liaison aux protéines plasmatiques est de 60 à 90%. L'acide acétylsalicylique est surtout dégradé dans le foie et pratiquement entièrement excrété dans l'urine sous la forme d'acide salicylurique, de conjugués de l'acide salicylurique et d'acide salicylique. L'acide salicylique traverse le placenta et passe dans le lait maternel.

Paracétamol
Le paracétamol, après administration orale, est rapidement et entièrement résorbé. Le taux plasmatique maximal est atteint après 30 minutes à 2 heures. La demi-vie plasmatique varie entre 1 et 4 heures. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (10%). Le paracétamol est dégradé dans le foie et excrété dans l'urine sous forme conjuguée de glucuronide et de sulfate.

Insuffisance hépatique
La demi-vie plasmatique, chez les patients avec insuffisance hépatique légère, reste largement inchangée. Chez les patients avec insuffisance hépatique sévère, elle est nettement prolongée.

Insuffisance rénale
Chez les patients avec insuffisance rénale, il n'existe que peu de données, mais on ne dispose d'aucune indication suggérant un prolongement de la demi-vie. Cependant, une adaptation de la dose est recommandée.
Chez les patients hémodialysés, la demi-vie après administration de doses thérapeutiques de paracétamol peut être diminuée de 40 à 50%.

Patients âgés
La demi-vie peut être prolongée chez les patients âgés et chez ceux qui présentent une baisse de la clearance aux médicaments.

Enfants
Chez les nouveau-nés et les enfants, on n'a observé aucune modification significative de la demi-vie par rapport aux adultes.

Caféine
La caféine est résorbée rapidement et entièrement. La demi-vie d'élimination est de 3 à 5 heures. La caféine est presque entièrement métabolisée et excrétée dans l'urine sous forme d'acide méthylurique et de 1-méthylxanthine. La caféine traverse le placenta et passe dans le lait maternel.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement des douleurs aiguës légères à modérées (céphalées, maux de dents, douleurs des articulations et ligaments, maux de dos).

Posologie/Mode d'emploi

Adultes
Posologie habituelle: 1 à 2 comprimés à 250 mg d'acide acétylsalicylique, 200 mg de paracétamol plus 50 mg de caféine.
Intervalle d'administration habituel: 3×/jour, en respectant en général un intervalle de 4 à 8 heures.
Posologie quotidienne maximale: corresp. à 1,5 g d'acide acétylsalicylique, 1,2 g de paracétamol, 300 mg de caféine.
Ce produit ne convient pas aux enfants et adolescents.
Ce médicament devrait être avalé avec beaucoup de liquide (200-300 ml), et si possible après un repas.

Limitations d'emploi

Contre-indications
- Hypersensibilité envers le paracétamol et substances apparentées, ainsi qu'envers les salicylés et/ou autres anti-inflammatoires (antirhumatismaux)
- hypersensibilités envers les xanthines
- diathèse hémorragique
- ulcère gastro-intestinal
- troubles graves de la fonction hépatique/hépatite aiguë
- troubles graves de la fonction rénale/insuffisance rénale grave
- hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Meulengracht)
- dernier trimestre de la grossesse

Précautions
La prudence est de rigueur lors
- d'insuffisance rénale et/ou hépatique
- de troubles chroniques ou récidivants de l'estomac ou du duodénum
- d'anémie hémolytique lors d'insuffisance en glucose-6-phosphate-deshydrogénase
- d'insuffisance génétique en glucose-6-phosphate-deshydrogénase
- d'asthme bronchique ou tendance générale à l'hypersensibilité
- de polypes de la muqueuse nasale
- d'une utilisation simultanée de toxiques hépatiques potentiels ou de médicaments inducteurs des enzymes hépatiques
- d'un traitement simultané par médicaments inhibiteurs de la coagulation
- d'états associés à un danger accru d'hémorragie (par ex. dysménorrhée, blessures)
La prudence est de rigueur lors d'une consommation excessive d'alcool. L'alcool peut augmenter la toxicité du paracétamol, et ce en particulier lors de carence alimentaire simultanée. Dans ce cas, une dose de paracétamol thérapeutique peut déjà entraîner des lésions hépatiques.
Le patient doit être rendu attentif au fait que les analgésiques, en particulier ceux pris régulièrement et pendant un certain temps, ne doivent pas être pris sans avis médical. Les douleurs qui durent depuis un certain temps nécessitent une consultation médicale.
La prise prolongée d'analgésiques, en particulier d'associations de plusieurs substances analgésiques, peut entraîner des troubles rénaux durables avec risque de défaillance rénale (néphropathie aux analgésiques).
Le patient doit être averti du fait que la prise chronique d'analgésiques peut entraîner des céphalées qui, à leur tour, nécessitent la prise de médicaments qui peuvent eux aussi favoriser l'apparition de céphalées chroniques («maux de tête dus aux médicaments»).
En raison du potentiel arythmogène de la caféine, la prudence est de rigueur chez les patients avec arythmies et/ou palpitations.
Chez les enfants de moins de 12 ans, avec suspicion de grippe ou de varicelle, les préparations contenant de l'AAS sont à prescrire avec prudence (syndrome de Reye). Cependant, un lien de cause à effet entre ce syndrome et la prise de médicaments à base d'acide acétylsalicylique n'a pas été mis en évidence avec certitude jusqu'ici.

Grossesse/allaitement
Catégorie de grossesse: C, dernier trimestre de la grossesse: D.
En cas de prise de paracétamol pendant la grossesse, et sur la base des expériences dont on dispose à ce jour, le risque de provoquer des lésions fonctionnelles et organiques, des malformations et troubles de l'adaptation est actuellement considéré comme faible à condition de respecter une posologie adéquate.
Les salicylés et la caféine ont montré, chez l'animal, des effets indésirables (comme par ex. une mortalité élevée, des troubles de la croissance, des anomalies du squelette, une intoxication aux salicylés) chez le foetus; mais il n'existe aucune étude contrôlée chez la femme enceinte. Sur la base des expériences récoltées jusqu'ici, le risque semble faible à doses thérapeutiques normales. Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la prise de salicylés peut entraîner une inhibition des contractions et des hémorragies, une prolongation de la durée de la gestation et une fermeture prématurée du canal artériel.
Il n'existe aucune étude concernant cette association, ni chez l'animal ni chez l'homme. Dans ces circonstances, le médicament ne doit être administré que lorsque les bénéfices potentiels dépassent le risque foetal.
Le paracétamol, les salicylés et la caféine passent dans le lait maternel. La concentration en paracétamol dans le lait maternel est similaire à la concentration momentanée dans le plasma maternel. La concentration en salicylés dans le lait maternel est similaire ou même supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Aux doses habituellement utilisées à court terme (pour analgésie), on ne connaît aucune conséquence désavantageuse persistante pour le nourrisson. Pendant l'allaitement, le bien-être et le comportement du nourrisson peuvent être influencés par la caféine présente dans le lait maternel.

Effets indésirables

Tractus digestif
- Souvent micro-hémorragies (70%), troubles gastriques
- occasionnellement dyspepsie, nausées et troubles gastriques sous forme de ballonnement, diarrhée, vomissements
- plus rarement, hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastro-intestinaux

Réactions d'hypersensibilité
- Occasionnellement, développement d'un asthme
- occasionnellement, réactions cutanées érythémateuses urticariennes et rougeurs cutanées
- rarement, réactions cutanées sévères pouvant aller jusqu'à un érythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
- rarement, réaction allergique telle qu'Oedème de Quincke, détresse respiratoire, rhinite, bronchospasme, oedème angioneurotique, sueurs, nausées, chute de tension allant jusqu'au choc
Une minorité (5-10%) des patients ayant un asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'une intolérance à l'acide acétylsalicylique peut réagir de la même façon au paracétamol (asthme aux analgésiques).

Foie
- Rarement, troubles de la fonction hépatique

Reins
- Rarement, troubles de la fonction rénale

Sang et organes hématopoïétiques
- Prolongement du temps de saignement
- rarement, thrombopénie allergique, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique, anémie aplasique

SNC
- Rarement insomnie, tension intérieure
- rarement céphalées, vertiges, acouphènes, troubles de la vue, hypoacousie, état confusionnel

Divers
- Tachycardie
- rarement hypoglycémie, anémie ferriprive, troubles de l'équilibre acido-basique

Interactions

Acide acétylsalicylique
- Renforcement de l'efficacité des anticoagulants, des antidiabétiques oraux, barbituriques, du lithium, des sulfamides et de la tri-iodothyronine
- augmentation de la concentration plasmatique de la phénytoïne et du valproate
- renforcement de la concentration plasmatique et des effets indésirables de tous les antirhumatismaux non-stéroïdiens
- augmentation de la concentration plasmatique du méthotrexate (renforcement des effets indésirables du méthotrexate)
- affaiblissement de l'effet des antagonistes de l'aldostérone (par ex. spironolactone), diurétiques de l'anse, uricosuriques (par ex. probénécide, sulfinpyrazone)
- prolongation de la demi-vie plasmatique des pénicillines
- en association avec les corticostéroïdes, augmentation du risque d'hémorragies gastro-intestinales

Paracétamol
- Les inducteurs enzymatiques tels que phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, hydrazide de l'acide nicotinique (INH), et rifampicine augmentent l'hépatotoxicité du paracétamol
- alcool (cf. sous «Mesures de précaution»)
- les substances ralentissant la vidange gastrique (par ex. propanthéline) réduisent sa vitesse de résorption
- les substances qui accélèrent la vidange gastrique (par ex. métoclopramide) augmentent sa vitesse de résorption
- chloramphénicol: la demi-vie d'élimination du chloramphénicol est prolongée d'un facteur 5 par le paracétamol
- salicylamide: le salicylamide ralentit la demi-vie d'élimination du paracétamol et augmente la production de métabolites toxiques hépatiques
- chlorzoxazone: lors d'administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone, l'hépatotoxicité des deux substances augmente
- l'utilisation simultanée de zidovudine et de paracétamol renforce la tendance à développer une neutropénie

Caféine
- Diminution de l'effet des sédatifs tels que barbituriques, antihistaminiques
- diminution de l'excrétion de la théophylline
- effet synergique par rapport à l'effet tachycarde des sympathomimétiques, par ex. thyroxine
- augmentation de l'excrétion du lithium
- augmentation du potentiel de dépendance de substances de type éphédrine
- les contraceptifs oraux, cimétidine et disulfiram diminuent la dégradation de la caféine dans le foie, les barbituriques et le tabac l'accélèrent
- l'administration simultanée d'inhibiteurs de la gyrase du type carbonate de quinolone peut ralentir l'élimination de la caféine et de son produit de dégradation, la paraxanthine

Surdosage

En premier lieu, on observe les réactions toxiques dues à l'acide acétylsalicylique et au paracétamol. Par conséquent, le traitement doit viser à combattre l'intoxication à l'acide acétylsalicylique et au paracétamol, selon sa sévérité.

Acide acétylsalicylique
Les intoxications graves peuvent se développer lentement, c'est-à-dire en l'espace de 12 à 24 heures après la prise. Après la prise orale d'une dose allant jusqu'à 150 mg d'AAS par kg de PC, on est en face d'une intoxication légère, avec une dose supérieure à 300 mg/kg PC en face d'une intoxication grave.

Symptômes
Nausées, vomissements, vertiges, acouphènes, troubles auditifs, tremblements, état confusionnel, hyperthermie, hyperventilation, troubles de l'équilibre acido-basique et hydro-électrolytique, exsiccose, coma, insuffisance respiratoire.

Traitement
Vu la menace qui pèse sur la vie du patient en cas d'intoxication grave, il faut entreprendre sans attendre les mesures d'urgence qui s'imposent: empêcher ou réduire la résorption, lavage d'estomac dans les cas précoces (jusqu'à une heure après la prise), charbon actif de manière répétée. Contrôler et corriger les électrolytes. Apport de glucose. Bicarbonate de sodium pour corriger l'acidose et stimuler l'excrétion (pH urinaire >8). Glycine: initialement 8 g per os, puis 4 g toutes les 2 heures pendant 16 heures. Ev. hémoperfusion ou hémodialyse (indications à évaluer après consultation avec le Centre suisse d'informations toxicologiques).

Paracétamol
Après la prise orale de 7,5 à 10,0 g de paracétamol chez un adulte, et de 150 à 200 mg/kg chez l'enfant (à doses plus faibles déjà chez les patients prédisposés et chez ceux consommant de l'alcool, ou avec faibles réserves en glutathion lors de carence nutritionnelle) on assiste à des symptômes d'intoxication aiguë des cellules hépatiques et des cellules des tubules rénaux sous la forme de nécroses cellulaires potentiellement mortelles.
Une concentration plasmatique >200 µg/ml après 4 h, >100 µg/ml après 8 h, >50 µg/ml après 12 h et >30 µg/ml après 15 h entraînent des lésions hépatiques d'évolution mortelle avec coma hépatique.
L'hépatotoxicité est en relation directe avec la concentration plasmatique.

Symptômes
1er stade (= 1er jour)
Nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit, sensation généralisée de malaise.
2e stade (= 2e jour)
Amélioration subjective, tuméfaction hépatique, augmentation des transaminases, augmentation de la bilirubine, prolongement du temps de thromboplastine
3e stade (= 3e jour)
Taux de transaminases fortement augmenté, ictère, hypoglycémie, coma hépatique

Traitement
Un traitement efficace devrait être entrepris sans délai, dès la suspicion d'intoxication, et inclure les mesures suivantes:
lavage d'estomac (utile seulement dans les premières 1-2 h), suivi par l'administration de charbon actif;
administration orale de N-acétyl-cystéine. Lorsque l'administration orale de l'antidote n'est pas ou difficilement possible (par ex. à cause de vomissements violents, de somnolence), il peut être administré par voie intraveineuse;
mesure de la concentration plasmatique de paracétamol (pas plus tôt que 4 h après la prise).

Caféine
Une concentration plasmatique dès env. 15-20 µg caféine/ml peut entraîner des réactions toxiques.

Symptômes
Douleurs gastriques, délire, insomnie, diurèse, déshydratation.

Traitement
Outre les mesures visant à empêcher sa résorption (émétiques, lavage), le traitement, en cas de surdosage de caféine, vise à combattre les symptômes. Les symptômes du système nerveux central et les convulsions dus à un excès de caféine peuvent être traités par des benzodiazépines, une tachycardie supra-ventriculaire par des bêtabloquants.

Remarques particulières

Conservation: cf. date de péremption.

Numéros OICM

51695.

Mise à jour de l'information

Juin 2000.
RL88