OEMéd

Composition

Principe actif: Tropisetronum ut Tropisetroni hydrochloridum.

Capsules à 5 mg
Excipients: Lactosum monohydricum, Excip. pro caps.

Ampoules à 2 mg/2 ml ou à 5 mg/5 ml
Excipients: Acidum aceticum, Natrii acetas, Natrii chloridum, Aqua q.s. ad sol.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 5 mg.
Solution injectable à 2 mg/2 ml et 5 mg/5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie anticancéreuse cytostatique.
Traitement des nausées et vomissements postopératoires.

Posologie/Mode d’emploi

Navoban peut s’administrer à chaque cycle de chimiothérapie cytostatique pendant 6 jours au maximum.

Adultes
La dose quotidienne est de 5 mg. Le 1jour, il est recommandé d’administrer Navoban par voie intraveineuse et les jours suivants d’administrer 1 capsule 1 fois par jour pendant au maximum 5 jours.

Cette dose est administrée de la façon suivante:
Navoban est administré par voie intraveineuse, peu avant la chimiothérapie anticancéreuse cytostatique, soit sous forme de perfusion courte de 15 minutes env. (1 ampoule de 5 ml est diluée dans 100 ml de solution pour perfusion telle que soluté physiologique NaCl, Ringer, glucose 5%, lévulose 5% [fructose]) soit en injection i.v. lente (2 mg/min c’est-à-dire pour une ampoule de 5 mg en 3 minutes env.), soit en injection lente dans une perfusion en cours.

Les jours suivants
Navoban est administré par voie orale à raison de 1 capsule immédiatement après le lever, avec un peu d’eau et au moins 1 heure avant le petit déjeuner.

Enfants
Chez l’enfant de plus de 2 ans, la dose recommandée s’élève à 0,2 mg/kg, jusqu’à un maximum de 5 mg/jour.
Il est conseillé d’administrer Navoban par voie intraveineuse le 1jour, peu avant la chimiothérapie anticancéreuse cytostatique, soit en perfusion courte de 15 min env. (une quantité appropriée d’une ampoule à 2 mg resp. à 5 mg dans 100 ml d’une solution pour perfusion: soluté physiologique NaCl, Ringer, glucose 5%, lévulose 5% [fructose]), soit en injection i.v. lente, soit en injection lente dans une perfusion en cours; puis par voie orale les jours suivants.
Navoban peut être administré sous forme de soluté buvable immédiatement après avoir dilué la quantité appropriée d’une ampoule de Navoban dans du jus d’orange ou une boisson au cola, le matin, 1 heure avant le petit déjeuner.

Instructions spéciales pour le dosage
Si l’effet antiémétique du tropisétron seul se révèle insuffisant, son efficacité peut être améliorée, sans augmenter sa dose, en lui associant la dexaméthasone (par exemple dose intraveineuse unique de 20 mg le jour 1 de la chimiothérapie, puis dose orale de 4,5 mg 3 fois par jour aux jours 2 à 6).

Traitement des nausées et vomissements postopératoires
La dose recommandée de Navoban est de 2 mg i.v. soit sous forme de perfusion ( dose diluée dans une solution pour perfusion telle que soluté physiologique NaCl, Ringer, glucose 5%, levulose 5% [fructose]) ou d’injection i.v. lente (au minimum 30 secondes).

Enfants
Pas de données disponibles.
Navoban n’est pas recommandé chez l’enfant pour le traitement des nausées post-opératoires.

Groupes spéciaux de patients
Chez les patients présentant ce type de métabolisme (environ 8% de la population blanche), la demi-vie d’élimination du tropisétron est prolongée (4 à 5 fois plus longue qu’en cas de métabolisme normal). Lorsque Navoban a été administré aux doses recommandées, aucun effet toxique dû à ce facteur n’a été rapporté jusqu’ici. Il n’est pas nécessaire de réduire la dose quotidienne usuelle de 5 mg de Navoban tant que la durée du traitement ne dépasse pas 6 jours.
Chez ces sujets, les effets indésirables tels que céphalées et constipation, sont apparus un peu plus fréquemment (cf. «Effets indésirables»).

Insuffisance hépatique ou rénale
La pharmacocinétique du tropisétron n’est pas modifiée chez les patients souffrant d’hépatite aiguë ou de stéatose hépatique. En revanche, les patients souffrant de cirrhose hépatique ou d’insuffisance rénale peuvent présenter des concentrations plasmatiques jusqu’à 50% supérieures à celles enregistrées chez des volontaires sains présentant un métabolisme de la spartéine/débrisoquine normal. Seule une réduction de la posologie par voie i.v. (de 50%) est recommandée.

Patients âgés
Il n’existe aucune indication que les patients âgés nécessitent une posologie différente ou qu’ils présentent des effets secondaires différents de ceux observés chez les patients plus jeunes.

Contre-indications

Navoban ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Hypersensibilité au tropisétron, à d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT(par ex. ondansétron, granisétron) ou à l’un des excipients des diverses formes galéniques.

Mises en garde et précautions

Dans l’indication prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie des données sont disponibles chez les enfants de plus de 2 ans, ce qui n’est pas le cas pour l’indication traitement des nausées et vomissements postopératoires.

Utilisation chez les patients hypertendus
Chez les patients souffrant d’hypertension non contrôlée, Navoban devrait être administré avec prudence. Chez ces même patients, des doses supérieures à 10 mg ne devrait pas être administrées car elles peuvent accentuer l’hypertension.

Utilisation chez les patients atteints de cardiopathies
Navoban devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles du rythme ou de l’excitation cardiaque ainsi que chez les patients recevant des antiarrythmiques ou des bêtabloquants car l’expérience de l’utilisation concomitante de Navoban et d’anesthésiques dans de telles situations est limitée.
Patients insuffisants hépatiques ou rénaux: cf. «Posologie/Mode d’emploi».

Interactions

La prise des capsules avec la nourriture peut ralentir légèrement l’absorption de la substance active ce qui se traduit par une biodisponibilité légèrement accrue (d’environ 60% à environ 80%), qui ne présente aucune importance clinique.
Chez les patients ayant reçu de hautes doses de Navoban par voie i.v. (jusqu’à 80 mg), une prolongation non significative de l’intervalle QTc a été observée. C’est pourquoi d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QTc ne devraient être administrés en même temps que Navoban qu’avec prudence.
L’administration concomitante de Navoban et de rifampicine ou d’autres médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (phénobarbital par exemple) entraîne une baisse des concentrations plasmatiques de tropisétron.
Les inhibiteurs du cytochrome-P450 (cimétidine par exemple) ont des effets négligeables sur les taux plasmatiques du tropisétron et n’exigent aucun ajustement posologique.
Aucune étude d’interaction entre Navoban et les médicaments utilisés lors d’une anesthésie n’a été effectuée.

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction chez l’animal ont montré un potentiel d’embryotoxicité.
La toxicité du tropisétron s’est traduite chez des rats femelles par une diminution du taux de gestation et des effets sur la durée de gestation à des doses ≥15 mg/kg. Chez des rattes et des lapines gravides, une embryotoxicité a été observée à des doses également toxiques pour les mères. Aucun indice en faveur d’effets tératogènes n’a été retrouvé. Le développement péri et postnatal a été compromis dans la descendance de rattes traitées par des doses élevées (≥15 mg/kg).
Étant donné qu’aucune étude chez la femme enceinte n’est disponible, Navoban ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Lors d’études chez le rat, l’administration de tropisétron radiomarqué a été suivie de l’apparition de radioactivité dans le lait sécrété. Les patientes qui allaitent ne devraient pas recevoir Navoban, car on ignore si le tropisétron est excrété dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Navoban peut provoquer une fatigue et des vertiges. La capacité de réaction, l’aptitude à la conduite et l’aptitude à utiliser des outils et des machines peuvent être affectées.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études cliniques menées avec le tropisétron. Les effets indésirables sont énumérés selon leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10’000, <1/1000), «très rares» (<1/10’000).

Effets indésirables provenant d’études cliniques
Occasionnels: hypersensibilité (réaction de type 1).

Système nerveux
Très fréquent: céphalées (22%).
Fréquent: vertiges.
Occasionnels: syncopes.

Vaisseaux
Occasionnels: hypotension, flush facial.

Organes respiratoires
Occasionnels: dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: constipation (11%).
Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales.

Peau
Occasionnels: urticaire généralisée.

Troubles généraux
Fréquents: fatigue.
Occasionnels: symptômes thoraciques non spécifiques.

Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de Navoban. Les effets indésirables spontanément déclarés sont rapportés sur une base volontaire. Il n’est donc pas toujours possible d’en déterminer avec précision la fréquence ou le lien de causalité avec le traitement.
Les réactions d’hypersensibilité suivantes ont été très rarement observées: éruption cutanée, érythème et réactions anaphylactiques/choc. Dans de très rares cas, un collapsus, un arrêt cardio-circulatoire et un bronchospasme ont été signalés. Certains cas peuvent être provoqués par la médication associée ou par la maladie sous-jacente.

Surdosage

Symptômes: à des doses répétées très élevées, des hallucinations visuelles et, chez les patients déjà hypertendus, une élévation de la pression sanguine ont été observées.
Traitement: traitement symptomatique avec contrôle fréquent des paramètres vitaux et surveillance étroite du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC: A04AA03
Le tropisétron est un antagoniste compétitif puissant et sélectif des récepteurs 5-HT, un sous-groupe de récepteurs sérotoninergiques situés sur les neurones périphériques et dans le SNC.
Les interventions chirurgicales de même que les traitements avec certains principes actifs émétogènes (y compris certains agents chimiothérapeutiques usuels dans le traitement anticancéreux) stimuleraient la libération de sérotonine (5-HT) par des cellules ECL («enterochromaffin-like») de la muqueuse gastro-intestinale, déclenchant le réflexe de vomissement ainsi que les nausées associées.
Le tropisétron inhibe ce réflexe en bloquant sélectivement la stimulation des récepteurs 5-HTprésynaptiques au niveau des neurones périphériques. De plus il est possible qu’une partie de l’action antiémétique de Navoban soit due à un effet direct sur le SNC. On suppose ici que le médicament bloque aussi les récepteurs 5-HTlocalisés dans le SNC, empêchant ainsi la transmission des stimulis parasympathiques afférents en direction de l’area postrema.
Ces actions sont considérées comme le fondement du mécanisme de l’action antiémétique.
Navoban a une durée d’action de 24 h, ce qui permet une administration quotidienne unique.
Dans les études cliniques où Navoban a été administré pendant 2 à 3 cycles de chimiothérapie anticancéreuse cytostatique, aucune perte d’efficacité n’a été constatée.
Navoban permet de prévenir les nausées et les vomissements provoqués par la chimiothérapie anticancéreuse cytostatique; aucun effet indésirable extrapyramidal n’a été observé au cours des essais cliniques.

Pharmacocinétique

La biodisponibilité absolue du tropisétron est dose-dépendante. Elle se situe à environ 60% avec une dose de 5 mg. Le taux plasmatique maximal après administration de 5 mg est atteint en 1,71 h (t= 1,71 ± 0,58 h).
Après administration de 5 mg, la Cétait de 9,2 ± 6,8 ng/ml.
La biodisponibilité absolue et la demi-vie terminale chez les enfants étaient comparables à celles des volontaires sains.
L’administration orale répétée de Navoban à des doses thérapeutiques de 5 mg/d pendant une semaine n’a pas entraîné d’accumulation chez les sujets à métabolisme normal (polymorphisme spartéine/débrisoquine). Chez les sujets à métabolisme lent, des concentrations plasmatiques augmentées d’un facteur de 2,5 ont été observées; lesquelles n’ont pas été plus élevées que celles mesurées chez les sujets ayant reçu une dose i.v. de 5 mg. Cette dose a été bien tolérée.

Distribution
Le tropisétron se lie de manière non spécifique aux protéines plasmatiques à concurrence de 71% (essentiellement aux glycoprotéines alpha-1). Le volume de distribution s’élève à 400–600 l chez l’adulte. Chez les enfants de 3 à 6 ans il est d’env. 145 l et chez les enfants de 7 à 15 ans de 265 l.

Métabolisme
Le métabolisme du tropisétron est dépendant du polymorphisme spartéine/débrisoquine (Cyt PII D). Près de 8% des sujets de race blanche (caucasiens) présentent une forte diminution de la dégradation de la spartéine et de la débrisoquine.
Le tropisétron est métabolisé par hydroxylation en position 5, 6 et 7 de son noyau indole, suivi d’une réaction de conjugaison avec les glucuronides ou les sulfates et d’une excrétion dans l’urine ou la bile (rapport entre taux urinaire et taux fécal 5:1).
Les métabolites ont une affinité nettement réduite à l’égard du récepteur 5-HTet ne contribuent pas à l’action pharmacologique de la substance active.
L’administration répétée de Navoban à des doses supérieures à 10 mg, 2×/jours, peut entraîner une saturation du système enzymatique hépatique intervenant dans le métabolisme du tropisétron et se traduire par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques. Toutefois, les concentrations restent dans les limites tolérées, même chez les sujets métaboliseurs lents. Par conséquent, l’accumulation du médicament à la dose recommandée de 5 mg, 1×/jour pendant 6 jours pour prévenir les nausées et les vomissements chez les patients traités par la chimiothérapie cytostatique anticancéreuse, n’a pas de signification clinique.

Elimination
Chez les sujets présentant un métabolisme de la spartéine/débrisoquine normal, la demi-vie d’élimination du tropisétron (phase bêta) est d’environ 8 h et chez les sujets présentant un métabolisme lent de la spartéine et de la débrisoquine, elle est d’environ 45 h (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
En cas de métabolisme normal, environ 8% du tropisétron sont éliminés dans l’urine sous forme inchangée et 70% sous forme de métabolites; 15% sont éliminés dans les selles, presque entièrement sous forme de métabolites.
En cas de métabolisme lent, la proportion de tropisétron éliminée sous forme inchangée dans l’urine est plus importante.
La clairance totale du tropisétron est d’environ 1 l/min, la proportion éliminée par les reins s’élevant à environ 10%. Chez les patients au métabolisme lent, la clairance totale est réduite à 0,1–0,2 l/min bien que le taux de clairance rénale reste inchangé. Cette diminution de la clairance extra-rénale se traduit par une demi-vie d’élimination 4 à 5 fois plus longue et une AUC (aire sous la courbe) 5 à 7 fois plus élevée.

Données précliniques

Dans des études de carcinogénicité d’une durée de 2 ans chez la souris et le rat, l’incidence des adénomes hépatiques n’a été augmentée que chez les souris mâles ayant reçu 30 mg/kg/j (300 fois la dose maximale chez l’être humain) et 90 mg/kg/j (900 fois la dose maximale chez l’être humain) de tropisétron.
Aucun effet néoplasique n’a été observé chez la souris à une dose de 10 mg/kg/jour (100 fois la dose maximale chez l’être humain).
Des études in vitro et in vivo supplémentaires corroborent l’hypothèse selon laquelle les effets observés dans le foie de souris mâles sont spécifiques de l’espèce et du sexe.

Toxicité sur la reproduction
La toxicité sur la reproduction a été étudiée par une administration orale à des rats et des lapins. Le développement embryofoetal a également été étudié chez le singe.
Les paramètres reproductifs des rats mâles n’ont pas été perturbés jusqu’à une dose de 45 mg/kg/j de tropisétron. Chez le rat femelle, la dose toxique pour la mère de 15 mg/kg/j (ceci correspond à environ 400 fois la dose recommandée chez l’être humain pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements postopératoires) a entraîné un trouble de la reproduction. Aucun effet embryotoxique n’a été observé à des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/j chez le rat et jusqu’à 60 mg/kg/j chez le lapin. Des doses extrêmement élevées de 60 mg/kg/j chez le rat ont provoqué la mort de l’embryon et ont été toxiques pour les ratons allaités. Des résultats comparables ont été obtenus chez le lapin avec 120 mg/kg/j. Le poids corporel des foetus était diminué et la mortalité péri et postnatale a augmenté en raison du prolongement de la durée de gestation chez les rattes traitées par 60 mg/kg/j.
Chez le singe Cynomolgus, aucun effet indésirable sur les femelles ou les foetus n’a été observé à des doses allant jusqu’à 18 mg/kg/j. L’exposition foetale a été mesurée par dosage du tropisétron dans le tissu placentaire, le sérum et le foie des foetus.

Mutagénicité
Les études in vitro et in vivo n’ont montré aucun indice en faveur d’un effet mutagène du tropisétron.

Pharmacologie de sécurité
Dans les expérimentations animales, le tropisétron a, comme d’autres antagonistes 5-HT, bloqué les canaux calciques cardiaques à des doses à peine supérieures aux doses thérapeutiques. Les canaux sodiques étaient touchés à fortes doses.

Remarques particulières

La solution injectable de Navoban ne peut être mélangée qu’avec les solutions pour perfusion mentionnées sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Navoban solution injectable: conserver à température ambiante (15–25 °C).
Navoban capsules: ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.
Les solutions diluées sont chimiquement et physiquement stables pendant une durée de 24 h au moins. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée sans délai après la dilution. Jeter toute solution restante.

Remarques concernant la manipulation
Les ampoules en verre de Navoban contiennent 2 mg/2 ml ou 5 mg/5 ml de solution aqueuse.
La solution injectable de Navoban est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes (1 mg de tropisétron dilué dans 20 ml de solution):
solution de NaCl à 0,9%, solution de Ringer, glucose à 5%, lévulose à 5% (fructose), solution de mannitol à 10%, solution de chlorure de potassium à 0,3% avec NaCl à 0,9%, solution de chlorure de potassium à 0,3% avec glucose à 5%.
La solution de l’ampoule est également compatible avec les types de récipients habituels (verre, PVC) et leurs sets de perfusion.

Numéro d’autorisation

51741, 51742 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.

Mise à jour de l’information

Octobre 2008.