Composition

Principes actifs
Vinorelbinum ut Vinorelbini tartras
Excipients
Navelbine concentré pour solution pour injection/perfusion intraveineuse:
Eau pour l’injection
Navelbine capsules molles: Excipiens pro capsula.
Solution de remplissage: éthanol anhydre, eau purifiée, glycérine, macrogol 400.
Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérine à 85%, Anidrisorb 85/70 [sorbitol (E420), 1,4-sorbitane, mannitol (E421), polyols supérieurs], triglycérides à chaîne moyenne, PHOSAL 53 MCT (phosphatidylcholine, glycérides, éthanol anhydre), colorants E171 dioxyde de titane, E172 oxyde de fer rouge (pour les capsules molles à 30 mg), E172 oxyde de fer jaune (pour les capsules molles à 20 mg).
Encre d’impression: acide carminique (E120), hydroxyde de sodium, chlorure d’aluminium hexahydraté, hypromellose, eau purifiée, propylèneglycol (E1520).
Excipients revêtant un intérêt particulier:
Chaque dose de Navelbine 20 mg et 30 mg, capsules molles, contient de l’éthanol et du sorbitol (E420)
Capsules molles à 20 mg: éthanol 5 mg, sorbitol (E420) 5,36 mg
Capsules molles à 30 mg: éthanol 7,5 mg, sorbitol (E420) 8,11 mg

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules en association avec du dérivé du platine (p. ex. cisplatine).
Traitement du cancer du sein avancé ou métastatique en monothérapie ou en association à la capécitabine après l’échec d’un traitement par des anthracyclines et des taxanes ou dans les cas où les anthracyclines et les taxanes ne sont pas indiqués.
Traitement du cancer bronchique non à petites cellules (stade 3 ou 4) en monothérapie chez les patients présentant un état général réduit qui ne se prêtent pas à un traitement par un dérivé du platine ou un traitement ciblé. Les bénéfices d’un traitement ciblé doivent être clarifiés pour le traitement des patients présentant p. ex. une mutation ALK ou une activation de l’EGFR.

Posologie/Mode d’emploi

Navelbine ne doit être utilisé que par des médecins ayant de l'expérience en chimiothérapie. En règle générale, les instructions de dosage concernant la durée et les intervalles de traitement dépendent de l'état du patient et du schéma thérapeutique que choisit le médecin traitant.
Posologie usuelle
Cancer bronchique non à petites cellules en monothérapie (IV ou voie orale)
En cas de monothérapie par voie intraveineuse, la dose habituelle est de 30 mg/m2 par semaine sur 6 cycles.
En cas de monothérapie par voie orale, la dose habituelle est de 60-80 mg/m² par semaine sur 6 cycles, la dose initiale étant de 60 mg/m² par semaine. Après la troisième prise, il est recommandé d'augmenter la dose à 80 mg/m² par semaine en tenant compte du nombre de neutrophiles (voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage»).
Cancer bronchique non à petites cellules – Navelbine (IV et voie orale) en association avec la cisplatine
Le jour 1, une première dose de 25 mg/m2 de Navelbine IV avec 100 mg/m2 de cisplatine, suivie les jours 8, 15 et 22 de Navelbine orale 60 mg/m2. Ce cycle pourra être répété toutes les 4 semaines. Sur la base des données bibliographiques, la fréquence de prise de Navelbine peut être adaptée, p.ex. les jours 1 et 8 toutes les trois semaines, en fonction des protocoles de traitement qui se sont avérés efficaces pendant le traitement de la maladie.
Cancer du sein – monothérapie (IV ou voie orale)
En monothérapie intraveineuse, la dose habituelle est de 25 – 30 mg/m2 par semaine, généralement sur 6 cycles.
En monothérapie orale, la dose habituelle est de 60-80 mg/m² par semaine, généralement pendant 6 cycles, sachant que l'on commence avec 60 mg/m² par semaine. Après la troisième prise, il est recommandé d'augmenter la dose à 80 mg/m² par semaine en tenant compte du nombre de neutrophiles (voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage»).
Cancer du sein – Navelbine (IV et voie orale) en association à la capécitabine
Lors de la première utilisation, Navelbine doit être administrée par voie IV, puis il est possible de passer aux capsules molles à 60-80 mg/m²/semaine. Sur la base des données bibliographiques, la fréquence de prise de Navelbine peut être adaptée, p.ex. les jours 1 et 8 toutes les trois semaines, en fonction des protocoles de traitement qui se sont avérés efficaces pendant le traitement de la maladie (voir aussi «Propriétés/Effets»).
Dose maximale (IV)
Dose maximale tolérée: 35,4 mg/m².Dose maximale par administration: 60 mg.
Dose maximale (voie orale)
La dose totale maximale autorisée ne doit jamais dépasser 120 mg/semaine pour un dosage de 60 mg/m2 et de 160 mg/semaine pour un dosage de 80 mg/m2 même chez les patients ayant une surface corporelle ≥2 m2.
Traitement associé
Traitements associés avec Navelbine par voie orale:
En cas d'association avec d'autres médicaments antitumoraux, le dosage exact doit être déduit des protocoles de traitement qui se sont avérés efficaces pendant le traitement de la maladie. Sur la base des données bibliographiques, Navelbine par voie orale en traitement combiné peut être utilisé avec le schéma thérapeutique suivant: 60 mg/m2 aux jours 1 et 8 pendant le premier cycle de trois semaines, puis augmentation à 80 mg/m2 aux jours 1 et 8 pendant les cycles suivants de trois semaines, dans la mesure où les paramètres hématologiques permettent cette augmentation de la posologie (voir aussi «Navelbine par voie orale en monothérapie»).
Instructions spéciales pour le dosage
Hématologie: la conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux du patient avant chaque administration. En cas de granulopénie (neutrophiles <1'500/mm3) et/ou de thrombopénie (plaquettes <100'000/mm3), il faut retarder l'administration jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le patient.
Navelbine par voie orale en monothérapie:
·Pour les trois premières utilisations, la dose est de 60 mg/m2 une fois par semaine. Après la troisième prise, il est recommandé d'augmenter la dose à 80 mg/m² une fois par semaine. Sont exclus les patients dont le nombre de neutrophiles pendant les trois premières prises à 60 mg/m² par semaine descend à moins de 500/mm3 ou plus d'une fois à des valeurs comprises entre 500 et 1'000/mm3; chez ces patients, la dose ne doit pas être augmentée à 80 mg/m2.
·Si, pendant le traitement avec 80 mg/m2 une fois par semaine, le nombre de neutrophiles descend à des valeurs comprises entre 500 et 1'000/mm³, l'administration de la prochaine dose doit être repoussée jusqu'à un retour à la normale du taux de neutrophiles. Par ailleurs, la dose pour les trois prochaines applications doit être réduite de 80 mg/m2 à 60 mg/m2 par semaine. La dose peut être réaugmentée de 60 mg/m2 à 80 mg/m² par semaine, si, comme pour les trois premières applications, le nombre de neutrophiles pendant les trois premières doses à 60 mg/m² par semaine ne descend pas à moins de 500/mm3 ou plus d'une fois à des valeurs comprises entre 500 et 1'000/mm3.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Des troubles de la fonction hépatique due à des métastases:
Navelbine IV
Chez des patients avec un taux de bilirubine >2 fois la valeur normale et de transaminases >5 fois la valeur normale, il est conseillé de réduire la dose d'1/3 (voir «Pharmacocinétique»). Il est tout particulièrement nécessaire, lors de prise d'inhibiteurs du CYP3A4, de doser avec précaution.
Navelbine par voie orale:
Navelbine capsules molles peuvent être utilisées chez les patients présentant une faible insuffisance hépatique (bilirubine <1,5x la limite supérieure de la normale (LSN) et GPT et/ou GOT entre 1,5 et 2,5x LSN) avec la dose standard de 60 mg/m2 de surface corporelle (SC)/semaine. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine entre 1,5 et 3x la LSN, indépendamment de la valeur GOT et GPT), Navelbine capsules molles seront utilisées à une dose de 50 mg/m2 de SC/semaine.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Etant donné que la vinorelbine est uniquement éliminée en faible partie par voie rénale, une adaptation de la dose lors d'insuffisance rénale ne semble pas indiquée. En l'absence de résultats d'études cliniques disponibles, la vinorelbine est à administrer avec prudence en cas d'insuffisance rénale.
Patients âgés
La prudence est de mise lors du traitement des patients âgés.
Enfants et adolescents
Etant donné qu'il n'existe aucune expérience concernant l'efficacité et la sécurité chez les enfants et les adolescents, une utilisation n'est pas recommandée.
Mode d’administration
Navelbine concentré pour solution pour injection/perfusion intraveineuse est administré par voie intraveineuse après dilution en bolus lent ou en perfusion de courte durée (voir aussi «Remarques particulières/remarques concernant la manipulation»).
Navelbine capsules molles doit être avalé avec de l'eau, sans mâcher ni sucer les capsules molles. Il est recommandé de prendre une collation juste avant ou après la prise de Navelbine capsules molles (voir aussi «Remarques particulières/Instructions pour la manipulation»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la vinorelbine, à d'autres vinca-alcaloïdes ou à l'un des excipients;
nombre de neutrophiles <1'500/mm3; infections sévères (aiguës ou au cours des 2 dernières semaines); thrombopénie (<100'000/mm3); insuffisance hépatique sévère; grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»); cancer bronchique non à petites cellules non opérable et nécessitant une oxygénothérapie au long cours; pathologies affectant la résorption intestinale de manière importante (pour la forme orale); antécédent de résection chirurgicale étendue de l'estomac ou de l'intestin grêle (pour la forme orale); administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune.

Mises en garde et précautions

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique strict du patient (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes avant chaque administration; voir «Posologie/Mode d'emploi»).
En raison de la thrombocytopénie due à la chimiothérapie, la fréquence du contrôle de la valeur INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée chez les patients traités par anticoagulants oraux.
En raison de la neurotoxicité potentielle de la vinorelbine, le traitement doit être effectué avec prudence dans le cas de maladies du système nerveux central et périphérique.
Navelbine ne doit pas être administré dans le cadre d’une radiochimiothérapie si le champ de radiothérapie inclut le foie.
En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection, des investigations immédiates sont nécessaires avant administration.
Des précautions particulières devront être prises en cas d'administration chez des patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique.
En cas de vomissements dans les quelques heures qui suivent la prise de Navelbine capsules molles, ne jamais répéter l'administration de cette dose au cours de la même semaine. Un traitement antiémétique (p.ex. avec des antagonistes 5-HT3 oraux tels qu'ondansétron ou granisétron) peut réduire les vomissements.
Les patients intolérants au fructose ne doivent pas recevoir Navelbine capsules molles en raison de la présence de sorbitol. Pour ces patients, la forme injectable de Navelbine est disponible.
Navelbine solution pour injection/perfusion intraveineuse doit être administrée strictement par voie intraveineuse (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
Vaccins vivants atténués: l'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée, étant donné que le risque d'une maladie due au vaccin potentiellement mortelle existe. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé.
Une toxicité pulmonaire a été rapportée lors de l’utilisation de la forme pharmaceutique intraveineuse de Navelbine, y compris des cas de bronchospasme aigu sévère, de pneumopathie interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Des décès ont été rapportés dans le cadre de pneumopathies interstitielles et de SDRA. Le délai moyen entre l’administration de la vinorelbine et l’apparition de la pneumopathie interstitielle et du SDRA était d’une semaine (intervalle compris entre 3 et 8 jours).
La perfusion doit être immédiatement interrompue si le patient développe une dyspnée inexpliquée ou présente des signes de toxicité pulmonaire. Le traitement par Navelbine doit être définitivement arrêté en cas de pneumopathie interstitielle ou de SDRA confirmés. L’interaction possible avec la mitomycine C doit être prise en compte (voir rubrique «Interactions»).
Des affections pulmonaires interstitielles ont été plus fréquemment rencontrées chez les populations japonaises. Cette population spécifique doit être surveillée avec une attention particulière.
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique due à des métastases, la pharmacocinétique de Navelbine est modifiée. Pour les adaptations posologiques chez ces groupes de patients spéciaux, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
Navelbine, capsules molles contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
Navelbine 20 mg, capsules molles contient 5 mg d’alcool (éthanol) par capsule molle équivalent à 0,07 mg/kg.
Navelbine 30 mg, capsules molles contient 7,5 mg d’alcool (éthanol) par capsule molle équivalent à 0,11 mg/kg.
La quantité contenue dans une capsule molle équivaut à moins de 1 ml de bière ou 1 ml de vin.
La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable.
Navelbine 20 mg, capsules molles contient 5,36 mg de sorbitol par capsule molle.
Navelbine 30 mg, capsules molles contient 8,11 mg de sorbitol par capsule molle. L’effet additif des médicaments administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou fructose) doivent être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Interactions

Soupeser soigneusement l'utilisation concomitante :
L'utilisation concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être soigneusement soupesée, étant donné qu'une immunodépression excessive avec risque d'une lymphoprolifération peut survenir.
Phénytoïne : risque d'une nouvelle aggravation des convulsions, étant donné que l'absorption de la phénytoïne est diminuée par le cytotoxique. En outre, risque d'une perte d'efficacité du cytotoxique, étant donné que le métabolisme hépatique est augmenté par la phénytoïne.
Lors de l'administration concomitante de vinorelbine et d'autres médicaments myélotoxiques, il existe un risque de myélosuppression potentialisée.
Mitomycine C: comme pour tous les vinca-alcaloïdes, l'utilisation concomitante de mitomycine C doit être soigneusement soupesée, étant donné que le risque de survenue d'un bronchospasme ou d'une dyspnée augmente. Dans de rares cas, une pneumonie interstitielle a été observée.
Les vinca-alcaloïdes sont des substrats de la glycoprotéine P. En l'absence d'études spécifiques, la prudence s'impose lors de l'utilisation concomitante de Navelbine capsules molles avec des modulateurs forts de ce transporteur membranaire (p.ex. ritonavir, clarithromycine, ciclosporine, vérapamil, quinidine ou la liste des inducteurs du CYP3A4 ci-dessous).
CYP3A4 est la principale enzyme participant à la dégradation de la vinorelbine et l'association à un principe actif induisant cet isoenzyme (comme la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, Hypericum perforatum) ou l'inhibant (comme l'itraconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone) peut influencer la concentration en vinorelbine.
Dans une étude clinique de phase I portant sur la vinorelbine intraveineuse en relation avec le lapatinib, une incidence accrue de la neutropénie (degré 3-4) a été observée. Ce type d'association doit être administré avec prudence.
La pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas influencée par l'association à des antiémétiques tels que les antagonistes 5HT3 (p.ex. ondansétron ou granisétron).
Une interaction avec des antagonistes de la vitamine K (p.ex. phenprocoumone et acénocoumarol) est possible et peut entraîner une réduction du temps de prothrombine.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte. Dans les études effectuées chez l'animal, Navelbine a montré un effet létal sur les embryons et les fœtus et s'est avéré tératogène.
Sur base des résultats des études effectuées chez l'animal et l'effet pharmacologique du médicament, il existe un risque potentiel de malformations chez l'embryon et le fœtus.
Navelbine est par conséquent contre-indiqué pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
En raison du potentiel génotoxique de la vinorelbine (voir "Données précliniques"), les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace avant le début du traitement, pendant et pendant les 7 mois suivant le traitement.
Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des risques pour l'enfant à naître et doit être étroitement suivie.
La possibilité d'un conseil génétique doit être envisagée.
Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la vinorelbine et pendant les 4 mois qui suivent le traitement.
Allaitement
On ignore si la vinorelbine passe dans le lait maternel. En cas d'utilisation indispensable de Navelbine pendant l'allaitement, l'allaitement doit être arrêté (cf. «Contre-indications»).
Fertilité
Il est conseillé aux hommes traités par Navelbine de ne pas procréer pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent après la fin du traitement. Avant tout traitement, il est conseillé d'envisager de conserver le sperme à cause du risque d'infertilité irréversible suite au traitement par la vinorelbine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n'a été réalisée concernant les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Compte tenu des effets indésirables, il convient toutefois d'être prudent lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'effet toxique limitant est la dépression médullaire. Elle aboutit principalement à une neutropénie avec un nadir situé entre le 5e et le 7e jour.
Navelbine par voie IV
Autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés: anémie, troubles neurosensoriels, troubles gastro-intestinaux accompagnés de nausées, de vomissements, de stomatite et constipation, augmentation des paramètres hépatiques, alopécie et phlébite locale.
Navelbine par voie orale
Autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés: anémie et thrombocytopénie ainsi que troubles gastro-intestinaux accompagnés de nausées, de vomissements, de diarrhée, de stomatite et constipation.
Fatigue et fièvre ont également été fréquemment rapportées. Une aplasie médullaire accompagnée de troubles hépatiques peut être associée à Navelbine par voie orale.
Les effets indésirables sont classés ci-après de façon tabulaire par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «peu fréquents» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Voir section «Mises en garde et précautions».
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage de Navelbine IV peut être associé à une aplasie médullaire, accompagnée d'une complication infectieuse, de fièvre et éventuellement d'un iléus paralytique. Un surdosage de Navelbine capsules molles peuvent être associées à une aplasie médullaire et, dans certains cas, à une complication infectieuse, de la fièvre et éventuellement à un iléus paralytique ou des troubles hépatiques.
Etant donné qu'il n'existe aucun antidote spécifique, des mesures symptomatiques sont indiquées en cas de surdosage. En font partie:
·contrôle continu des signes vitaux et plus spécialement surveillance étroite du patient,
·numération globulaire journalière, notamment pour anticiper la nécessité d'une transfusion sanguine ou d'une intervention médicale intensive ainsi que pour évaluer le risque d'une infection,
·mesures pour la prévention et le traitement d'un iléus,
·surveillance du système cardiovasculaire, contrôle de la fonction hépatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01CA04
Mécanisme d’action
Navelbine est un cytostatique de la famille des vinca-alcaloïdes.
Pharmacodynamique
Au niveau moléculaire, elle agit sur l'équilibre dynamique entre la tubuline et les microtubules. Navelbine inhibe la polymérisation de la tubuline dans la mitose. Son pouvoir spiralisant sur la tubuline est moins prononcé que celui de la vincristine. Navelbine bloque la mitose en phase degré 2 à M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.
Efficacité clinique
Traitement du cancer bronchique non à petites cellules
La posologie recommandée avec la forme orale a été étudiée au cours d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée dans le dosage revendiqué. 115 patients sans chimiothérapie préalable, présentant un carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC) à progression locale ou métastatique, ont été inclus. 77 patients ont reçu Navelbine orale à la dose de 60 mg/m2 par semaine pendant les 3 premières administrations, puis 80 mg/m2 par semaine. 38 patients ont été traités par Navelbine IV à la dose de 30 mg/m2 par semaine. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse dans le premier groupe était de 12% (intervalle de confiance (IC) de 95%: 5-19%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 3,3 resp. 9,4 mois. Le taux de réponse pour les patients qui ont reçu Navelbine IV était de 11% (IC à 95%: 1-20%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 2,1 resp. 7,9 mois.
Dans une étude non comparative, en traitement de première ligne, l'association vinorelbine et cisplatine chez 56 patients, qui ont reçu d'abord Navelbine IV 25 mg/m2 et 100 mg/m2 de cisplatine au J 1, puis Navelbine orale 60 mg/m2 aux J 8, J 15 et J 22, a été étudiée. Ce cycle a été répété toutes les 4 semaines. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse était de 30,4% (IC à 95%: 18–42%), la durée médiane de la réponse de 5,5 mois et la survie médiane de 8,9 mois.
Dans une étude de phase III, les patient ont reçu, en traitement de première ligne, par randomisation, de la cisplatine 80 mg/m2 en association avec Navelbine IV 30 mg/m2 au jour 1 et Navelbine orale 80 mg/m2 au jour 8 toutes les 3 semaines, après un premier cycle avec Navelbine IV 25 mg/m2 au jour 1 et Navelbine par voie orale 60 mg/m2 au jour 8 (bras A, 190 patients) ou avec de la cisplatine 75 mg/m2 en association avec du docétaxel 75 mg/m2 au jour 1 toutes les 3 semaines (bras B, 191 patients), pendant six cycles au maximum pour les deux bras. La durée médiane jusqu'à l'échec du traitement était de 3,2 mois (IC à 95%: 3,0–4,2 mois) pour le bras A et de 4,1 mois (IC à 95%: 3,5–4,5 mois) pour le bras B. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse global au sein de la population «Intention-to-Treat» s'élevait à 27,4% (IC à 95%: 21,2–34,2%) pour le bras A et à 27,2% (IC à 95%: 21–34,2%) pour le bras B. La durée médiane de réponse au traitement était de 7,7 mois pour le bras A et de 7,4 mois pour le bras B. La survie médiane sans progression était de 4,9 mois contre 5,1 mois, la survie médiane globale de 9,9 mois contre 9,8 mois pour le bras A respectivement le bras B.
Traitement du cancer du sein
Pour le traitement associé par la capécitabine, six études de phase II ont été réalisées. Au total, 553 patientes ont été incluses dans ces études. 92 patientes ont reçu 60 mg/m2 de Navelbine par voie orale aux J 1, J 8 et J 15 toutes les trois semaines. 115 patientes ont reçu 60 mg/m2 de Navelbine par voie orale aux J 1 et J 8 toutes les trois semaines. 148 patientes ont reçu 80 mg/m2 de Navelbine orale aux J 1 et J 8 toutes les trois semaines, après un premier cycle de 60 mg/m2 de Navelbine par voie orale aux J 1 et J 8. Toutes les patientes ont reçu 1'000 mg/m2 deux fois par jour de capécitabine aux J 1 à J14, avec à chaque fois une durée de cycle de trois semaines.
Des taux de réponse compris entre 20% et 56,5% (ITT) et 23,5% et 56,5% (PPT) ont été trouvés. La survie médiane sans progression était de 3,4; 7,2; 7,6; 8,4; 8,4 et 10,5 mois, la survie totale médiane de 11,3; 17,5; 22,2; 25,8; 29,2 et 30,2 mois.

Pharmacocinétique

Le taux sérique augmente de manière proportionnelle jusqu'à la dose de 45 mg/m2 après administration intraveineuse et jusqu'à la dose de 100 mg/m2 après administration orale.
Absorption
Après administration orale, Navelbine est rapidement résorbée. Le Tmax est atteint en 1,5 à 3 h, avec une concentration sanguine maximale (Cmax) d'environ 130 ng/ml après administration d'une dose de 80 mg/m².
La biodisponibilité absolue de la vinorelbine est d'environ 43 ± 14% et n'est pas modifiée par l'ingestion simultanée d'aliments.
Des doses de vinorelbine de 60 et 80 mg/m2 de surface corporelle (SC) entraînent des taux sanguins comparables tels que ceux obtenus par la forme pharmaceutique intraveineuse de 25 et 30 mg/m2 SC. Ce coefficient de conversion permet de déduire les recommandations de dosage par voie orale. Par ailleurs, afin d'améliorer l'acceptation des patients, des schémas combinés avec des administrations alternées de Navelbine par voie intraveineuse et par voie orale se basant sur cette conversion sont envisageables.
La variabilité interindividuelle de l'exposition au principe actif est pratiquement similaire après administration par voie orale et intraveineuse.
Distribution
Le principe actif est largement distribué dans l'organisme; le volume de distribution est supérieur à 21,2 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5%); par contre, la vinorelbine est fortement liée aux thrombocytes (78%).
Les concentrations atteintes dans le tissu pulmonaire sont 300 fois supérieures à celles dans le sérum. La vinorelbine n'a pas été détectée dans le système nerveux central.
Métabolisme
La vinorelbine est faiblement métabolisée dans le foie par le CYP3A4. Parmi les métabolites identifiés, seul le métabolite principal, le 4-O-désacétyl-vinorelbine, est actif. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison ni sulfoconjugaison.
Élimination
Les concentrations sanguines de la vinorelbine diminuent de manière triexponentielle après administration intraveineuse. La demi-vie terminale est d'environ 38 h. La clairance totale de la vinorelbine est élevée (0,72 l/h/kg) et correspond à la circulation hépatique. La vinorelbine est surtout excrétée par voie biliaire, principalement sous forme inchangée et dans une faible proportion sous forme de métabolites. L'élimination rénale est faible (<20% de la dose) et s'effectue principalement sous forme de vinorelbine inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique/troubles de la fonction hépatique dus à des métastases
Des études chez des patients présentant des métastases hépatiques ont montrés, lors d'administration intraveineuse et orale, qu'une réduction de la clairance de la vinorelbine est seulement constatée en cas de métastases hépatiques massives (75%). Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (taux de bilirubine >2 fois la valeur normale, OGN ou UNL) et des transaminases >5 fois la valeur normale (OGN ou UNL), la clairance totale moyenne était quasiment la même que chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Il est néanmoins suggéré de réduire la dose chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique sévères (voir « Instructions spéciales pour le dosage»).
Des études avec la vinorelbine intraveineuse et orale chez des patients présentant des insuffisances hépatiques Child Pugh A-C ne sont pas disponibles.
Insuffisance rénale
L'incidence de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la vinorelbine n'a pas été étudiée. En raison de la faible élimination par voie rénale, il n'est toutefois pas nécessaire de réduire la dose en cas d'insuffisance rénale.
Patients âgés
Une étude portant sur Navelbine chez 52 patients âgés (≥70 ans) atteints de cancer bronchique à non petites cellules n'a pas montré une influence de l'âge sur la pharmacocinétique de la vinorelbine. En raison de la sensibilité accrue générale des patients âgés, la prudence s'impose cependant lors d'une augmentation de la dose de Navelbine.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Nabelvine pour la pédiatrie ne sont pas établies.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité à doses répétées)
La toxicité après administration orale répétée de vinorelbine chez le rat a été marquée par la survenue d'anémies, de neutropénies et de lymphopénies. Les conséquences ont été des hémorragies et des infections. Des élévations des enzymes hépatiques se sont révélées être en corrélation avec les nécroses hépatocellulaires et les infections. Des lésions gastro-intestinales ont également été observées, certaines anomalies morphologiques ayant été irréversibles. Le NOEL était de 7,5 mg/kg dans l'étude subaiguë en administration orale et de 3 mg/kg dans l'étude subchronique chez le rat. Des symptômes comparables ont également été observés chez le chien, avec un NOEL de 0,25 mg/kg.
Mutagénicité
La vinorelbine est mutagène dans les modèles in vitro et in vivo. En raison de l'action sur l'appareil microtubulaire pendant la division cellulaire, des erreurs de division des chromosomes sont induites (aneuploïdies et polyploïdies) et il faut s'attendre à ce que de tels effets apparaissent aussi chez l'homme.
Cancérogénicité
Dans les études de carcinogénèse en application intraveineuse chez la souris et le rat, des doses de 0,8 mg/kg de vinorelbine ont été administrées toutes les 2 semaines pendant 78 - 104 semaines. Bien qu'une incidence plus élevée des adénomes hépatiques et de la glande de Harder chez la souris et de leucémies chez le rat ait été constatée, ces phénomènes n'ont pas été imputables au principe actif.
Toxicité pour la reproduction
Les études de reproduction en administration intraveineuse chez le rat ne révèlent pas un réel potentiel tératogène, une toxicité périnatale/postnatale ou une réduction de la fertilité; en revanche, chez le lapin, des malformations dans les études de toxicité maternelle ont été observées
Données complémentaires (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Des troubles de repolarisation cardiaque ont été constatés avec d'autres vinca-alcaloïdes.

Remarques particulières

Incompatibilités
Navelbine concentré pour solution pour injection/perfusion ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risques de précipité) et ne peut être mélangé qu'avec les médicaments énumérés sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
Après ouverture, jeter le reste.
Après reconstitution de la solution prête à l'emploi dans des flacons en verre neutre, PVC et poches en polyéthylène (voir «Remarques concernant la manipulation»), la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 1 jour à température ambiante (15-25 °C) et à l'action de la lumière ou 40 jours à température ambiante (15-25 °C), resp. au réfrigérateur (2-8 °C), à l'abri de la lumière.
D'un point de vue microbiologique, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement.
Si la préparation n'est pas utilisée immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée et des conditions de conservation avant l'emploi. En principe, la préparation ne doit pas être conservée plus de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution de la préparation prête à l'emploi a été effectuée dans des conditions contrôlées et validées d'asepsie.
Tous les restes de solution diluée ou non diluée doivent être éliminés de manière appropriée.
Remarques particulières concernant le stockage
Les capsules molles Navelbine doivent être conservées au réfrigérateur (+2 °C à +8 °C) dans leur emballage d'origine.
Le concentré pour solution pour injection/perfusion Navelbine doit être conservé au réfrigérateur (+2 °C à +8 °C) et à l'abri de la lumière.
À conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Navelbine concentré pour solution pour injection/perfusion
L'administration doit être effectuée impérativement par voie intraveineuse au travers d'une tubulure de perfusion.
Navelbine peut être administrée en bolus lent (5 à 10 min) après dilution dans 20 à 50 ml de solution de chlorure de sodium physiologique ou de glucose à 5% ou en perfusion de courte durée (20 à 30 min) après dilution dans 125 ml de solution de chlorure de sodium physiologique ou de glucose à 5%. L'administration devra toujours être suivie d'un rinçage abondant de la veine par le soluté (250 ml de solution de chlorure de sodium physiologique pendant 15 à 30 min).
Il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection de Navelbine.
Si de la Navelbine s'infiltre dans le tissu environnant pendant l'administration intraveineuse, elle peut provoquer une irritation locale sévère, voire des nécroses. Dans ce cas, il convient d'interrompre l'injection, de retirer le maximum de principe actif de la partie souillée et d'administrer de l'hyaluronidase en multipiqûres, avant d'administrer le reste de la dose dans une autre veine. Lors des études cliniques, un cathéter a dû être posé dans une veine centrale chez environ 75% des patients.
Navelbine est compatible avec les poches pour perfusion en PVC ou polyéthylène ou les flacons pour perfusion en verre neutre et transparent.
Navelbine présente une coloration plus ou moins jaunâtre qui n'a aucune influence sur la qualité de la préparation.
Navelbine capsules molles
Navelbine capsules molles sont exclusivement réservées à la voie orale et conditionnées dans un emballage sécurisé.
Ouverture:
1.Découpez la plaquette avec des ciseaux en suivant le trait noir.
2.Otez le film plastique souple qui recouvre la plaquette.
3.Appuyez sur le plastique transparent pour expulser la capsule au travers du feuillet d'aluminium.
Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et doivent être détruites de manière appropriée. Au cas où le patient a mâché et endommagé par inadvertance une capsule molle, il doit effectuer un lavage soigneux de la bouche avec de l'eau ou de la solution de chlorure de sodium physiologique.
Remarques concernant les cytotoxiques
Lors de la manipulation de Navelbine concentré pour solution pour injection/perfusion, de la préparation des solutions et de l'élimination, les procédures pour les cytostatiques doivent être observées.
La préparation et l'administration de la solution Navelbine doivent être effectuées par du personnel qualifié. Les femmes enceintes ne doivent pas rentrer en contact avec la préparation.
La préparation de la solution Navelbine doit être effectuée dans un lieu de travail adapté, équipé d'un flux laminaire, en portant des lunettes de protection, des gants jetables, un masque et un tablier jetable.
La solution de Navelbine et le contenu liquide de la capsule endommagée ont des propriétés irritantes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux. En cas de contact, la partie contaminée doit être lavée abondamment avec de l'eau ou une solution de chlorure de sodium physiologique.

Numéro d’autorisation

51783, 56774 (Swissmedic).

Présentation

Navelbine 10 mg concentré pour solutions pour injection/perfusion intraveineuse flacons-ampoules 10 x 1 ml* [A]
Navelbine 50 mg concentré pour solutions pour injection/perfusion intraveineuse flacons-ampoules 2 x 5 ml* [A]
Navelbine 50 mg concentré pour solutions pour injection/perfusion intraveineuse flacons-ampoules 10 x 5 ml* [A]
Navelbine 20 mg capsules molle 1 (marron clair)* [A]
Navelbine 30 mg capsules molle 1 (rose)* [A]

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma SA, 4123 Allschwil.

Mise à jour de l’information

Janvier 2024