Composition

Principes actifs
Leuprorelini acetas.
Excipients
Gelatina ex osse bovi, Mannitolum, poly(lactidum-co-glycolidum).
Compartiment avec le solvant: Mannitolum, Carmellosum natricum corresp. sodium max. 0.54 mg/ml, Polysorbatum 80, Acidum aceticum glaciale, Aqua ad injectabilia q.s. par 1 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer de la prostate: Traitement symptomatique du carcinome de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé. Comme traitement alternatif lorsqu'une castration ou l'administration d'œstrogènes ne sont pas indiquées ou sont difficiles à imposer au patient.
Carcinome du sein: Traitement adjuvant du carcinome du sein précoce opérable et traitement du carcinome du sein avancé métastatique chez les femmes préménopausiques présentant des tumeurs avec récepteurs positifs et pour lesquelles un traitement hormonal est indiqué.
Endométriose: Endométriose symptomatique, confirmée par laparoscopie, si une inhibition de la sécrétion hormonale ovarienne est indiquée si l'endométriose ne nécessite pas d'emblée un traitement chirurgical.
Pour la réduction des symptômes de carence en œstrogènes (y compris l'ostéoporose – cf. «Mises en garde et précautions»), il est recommandé d'administrer un traitement substitutif (cf. «Propriétés/Effets»).
Puberté précoce centrale (PPC):
Les enfants doivent remplir les critères suivants:
1.Il doit s’agir d’une puberté précoce centrale idiopathique ou neurogène avec instauration du traitement avant l’âge de 8 ans chez les filles et avant l’âge de 9 ans chez les garçons et ayant le développement rapide des caractéristiques sexuelles secondaires.
2.Avant le début du traitement, le diagnostic clinique doit être confirmé à l’aide d’un test de stimulation positif GnRH. La sensibilité et la méthodologie de ce test doivent être comprises. Par ailleurs, il faut confirmer que l’âge osseux est en avance d’au moins un an par rapport à l’âge chronologique.
3.Il faut initialement déterminer les paramètres suivants:
·Taille et poids
·Taux des stéroïdes sexuels
·Taux des stéroïdes surrénaliens, pour exclure une hyperplasie congénitale des surrénales
·Taux de gonadotrophine chorionique humaine bêta, pour exclure une tumeur sécrétant de la gonadotrophine chorionique
·Échographie du petit bassin, des corticosurrénales et des testicules, pour exclure une tumeur sécrétant des stéroïdes
·Tomographie de la tête assistée par ordinateur pour exclure une tumeur intracrânienne.

Posologie/Mode d’emploi

Changer le site d'injection chaque mois (plis abdominaux, fesses, cuisses).
Une aiguille de 25 gauges (p.ex. 0,5 x 16 mm) est recommandée pour l'injection.
Cancer de la prostate
1 seringue à double compartiment à 3,75 mg toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
L'administration de Lucrin Dépôt ne doit s'effectuer que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en oncologie. Pour le traitement de la phase initiale, l'administration supplémentaire d'un antiandrogène approprié doit être considérée de façon à diminuer les événements indésirables possibles liés à l'augmentation initiale du taux de testostérone et l'aggravation passagère de la symptomatologie clinique. Le traitement par un analogue de la GnRH chez les patients présentant un cancer de la prostate est normalement poursuivi même après apparition d'une résistance à la castration. Il convient de respecter les directives pertinentes.
Carcinome mammaire
1 seringue à double compartiment à 3,75 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines.
Pour le traitement adjuvant du carcinome mammaire, on dispose de données cliniques avec Lucrin Dépôt 3 mois pour une durée de traitement allant jusqu'à 24 mois. Pour la détermination de la durée de traitement individuel, il faut tenir compte des bénéfices et de la tolérance du traitement. En cas de suspicion de suppression hormonale insuffisante, un dosage des œstrogènes doit être effectué.
Une durée de traitement de plus de 2 ans n'a pas été évaluée.
Endométriose
1 seringue à double compartiment à 3,75 mg par voie sous-cutanée ou intramusculaire toutes les 4 semaines.
La première injection doit être effectuée au troisième jour environ de la menstruation afin d'exclure le risque d'une grossesse déjà présente. En cas de doute, il est recommandé d'effectuer un test de grossesse (cf. «Mises en garde et précautions»).
La durée de l'utilisation doit être limitée à 6 mois. Les traitements répétés ne doivent être effectués qu'après évaluation soigneuse du bénéfice/risque. À cet égard, la détermination de la densité osseuse doit être réalisée avant le début d'un éventuel traitement répété.
PPC
La dose doit être adaptée à chaque enfant et dépend du poids corporel. Les enfants plus jeunes nécessitent des doses plus élevées.
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 0,3 mg/kg pour 4 semaines (minimum 7,5 mg), administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire une fois par mois:

Remarque: Un enfant doit au maximum recevoir par injection 2 ml de la suspension en une fois. Dans le cas où plusieurs injections seraient nécessaires pour obtenir la dose totale souhaitée, celles-ci doivent être administrées en même temps.
Dose d'entretien: En cas d'absence de régulation négative complète, la dose doit être augmentée par paliers de 3,75 mg par mois. La dose doit être titrée vers le haut jusqu'à ce que cliniquement, et au vu des paramètres de chimie de laboratoire, aucun signe de PPC ne puisse plus être enregistré. La première dose qui exerce une régulation négative convenable peut vraisemblablement être conservée pendant la totalité de la durée du traitement chez la majeure partie des enfants.
Le traitement par Lucrin Dépôt doit être arrêté chez les filles avant l'âge de 11 ans et chez les garçons avant l'âge de 12 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux analogues nonapeptides ou décapeptides similaires ou à l'un des excipients indiqués dans la composition.
Application en cas de cancer de la prostate: Lucrin n'est pas indiqué si le carcinome s'avère non hormono-dépendant.
Utilisation en cas d'endométriose, de carcinome du sein et de PPC: Lucrin Dépôt est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou chez les femmes qui pourraient potentiellement le devenir (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).
L'acétate de leuproréline ne doit pas être administré dans le cas où des hémorragies vaginales irrégulières n'ont pas fait l'objet d'un bilan diagnostique.

Mises en garde et précautions

Il faut impérativement éviter toute injection intra-artérielle.
Apoplexie hypophysaire:
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, de rares cas d'apoplexie hypophysaire (un syndrome clinique secondaire à un infarctus de l'hypophyse) ont été rapportés à la suite de l'administration d'analogues de la gonadoréline (GnRH). Un adénome hypophysaire a été diagnostiqué dans la plupart de ces cas. La majorité de ces cas d'apoplexie hypophysaire se sont produits en l'espace de 2 semaines – et certains même en l'espace d'une heure – après l'administration de la première dose. Chez ces patients, l'apoplexie hypophysaire s'est manifestée par des céphalées soudaines, des vomissements, des anomalies visuelles, une ophtalmoplégie, un état mental altéré et parfois un collapsus cardio-vasculaire. Un traitement médical immédiat était nécessaire.
Par conséquent, les patients souffrant d'un adénome hypophysaire connu ne doivent pas être traités par un agoniste de la GnRH.
Risque de suicide:
Les patients avec des dépressions préexistantes peuvent présenter un risque suicidaire.
Densité osseuse/risque de fracture:
Des modifications de la densité osseuse peuvent apparaître lors d'une situation hypo-œstrogénique. La baisse de la densité osseuse peut être réversible après l'arrêt de Lucrin Dépôt.
On ne dispose pas de données au long cours quant à l'évolution de la minéralisation osseuse après arrêt du traitement chez l'enfant.
Le risque de fracture peut être accru chez l'homme, également en raison du déficit en androgène résultant du traitement du carcinome de la prostate.
Convulsions:
Dans le cadre de la pharmacovigilance, on a rapporté la survenue de convulsions en particulier chez la femme et l'enfant. Il s'agissait à cet égard en partie de patients qui présentaient d'autres facteurs de risque de convulsions (comme par exemple, anamnèse d'épilepsie, tumeur intracrânienne, comédication avec des médicaments pour lesquels un risque de convulsions est connu). Toutefois, il existe également des rapports de patients qui ne présentent pas ces facteurs de risque.
Réactions d'hypersensibilité retardées:
Des réactions d'hypersensibilité retardées, y compris des réactions cutanées graves (SCAR) du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été très rarement rapportées après la commercialisation en lien avec un traitement par acétate de leuproréline (voir «Effets indésirables»). Dès les premiers signes ou symptômes d'une réaction d'hypersensibilité retardée, le traitement par acétate de leuproréline doit être interrompu et les patients doivent être traités conformément à la pratique clinique habituelle.
Modifications métaboliques:
L'administration d'un traitement de privation androgénique (TPA), y compris des agonistes de la GnRH, peut être associée à un risque accru de modifications du métabolisme, tels que l'hyperglycémie, le diabète, l'hyperlipidémie et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). L'hyperglycémie peut impliquer le développement d'un diabète ou une dégradation du contrôle glycémique chez les patients diabétiques. Les patients qui reçoivent un agoniste de la GnRH doivent être surveillés pour déceler toute apparition de signes et symptômes du syndrome métabolique, y compris par un contrôle des lipides, de la glycémie et/ou de l'hémoglobine glyquée (HbA1c), et être traités conformément à la pratique clinique habituelle (voir «Effets indésirables»).
Facteurs de risque cardio-vasculaire/maladies cardio-vasculaires:
Sous traitement par agonistes de la GnRH, on a rapporté un risque accru de diabète sucré et/ou d'événements cardio-vasculaires. En particulier, dans plusieurs études épidémiologiques importantes chez des patients présentant un cancer de la prostate, on a observé un risque accru de 20 % environ d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral. Chez les patients chez lesquels d'autres facteurs de risque cardio-vasculaire (par exemple, hypertension artérielle, hyperlipidémie) existent ou qui présentent des maladies cardio-vasculaires préexistantes, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée.
Avant l'instauration d'un traitement par la leuproréline, la pression artérielle, la glycémie et le profil lipidique doivent être déterminés. Pendant le traitement, une surveillance s'impose chez les patients pour lesquels ces facteurs de risque ainsi que les symptômes pouvant y être liés laissent présumer du développement d'une maladie cardio-vasculaire. Des facteurs de risque déjà présents (diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertension artérielle) doivent être traités de façon appropriée, c'est-à-dire selon chacune des directives.
Effet sur l'intervalle QT:
La privation androgénique peut prolonger l'intervalle QT. Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques de l'allongement de l'intervalle QT ainsi que chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir «Interactions»), il faut évaluer le rapport bénéfice-risque en tenant compte du risque potentiel de torsades de pointe avant d'initier un traitement par acétate de leuproréline.
De plus, en relation avec l'utilisation d'agonistes de la GnRH, on a rapporté chez l'homme un risque accru de mort subite d'origine cardiaque.
Cancer de la prostate:
Un traitement par acétate de leuproréline entraîne initialement une augmentation de courte durée du taux sérique de testostérone, qui peut être accompagnée par une intensification passagère de certains symptômes de la maladie (par exemple faiblesse musculaire, augmentation ou apparition de douleurs osseuses, obstruction des voies urinaires, compression médullaire, œdème). Les patients qui présentent un risque de complications neurologiques, des métastases vertébrales ou une obstruction des voies urinaires doivent de ce fait, autant que possible, rester sous observation constante à l'hôpital pendant les premières semaines du traitement.
L'augmentation initiale des douleurs rétrocède spontanément, généralement sans arrêt du traitement par Lucrin Dépôt. Par la suite, surviennent des symptômes liés au sevrage de la testostérone (cf. «Effets indésirables»).
La réponse à l'acétate de leuproréline doit être vérifiée à l'aide de mesures du taux sérique de testostérone et de l'antigène prostate spécifique.
Après castration chirurgicale, Lucrin n'entraîne aucune diminution supplémentaire du taux de testostérone.
Endométriose et carcinome mammaire:
Le traitement de l'endométriose et du carcinome mammaire par Lucrin Dépôt repose sur une suppression des hormones sexuelles féminines. À la phase initiale du traitement se produit une augmentation de courte durée de l'œstradiol sérique avec par la suite une chute à une valeur similaire à celle observée en cas de ménopause avérée. Pendant la phase initiale, une augmentation des symptômes cliniques peut être notée. Cette augmentation symptomatologique diminue lors de la continuation du traitement après adaptation posologique.
Dans la plupart des cas, on observe une hémorragie vaginale au cours des premières semaines du traitement. Lors du traitement de léiomyomes utérins sous-muqueux, des cas d'hémorragies vaginales graves ont été rapportés, rendant nécessaire un traitement médicamenteux ou une intervention chirurgicale.
Une utilisation en toute sécurité de l'acétate de leuproréline au cours de la grossesse n'a pas été cliniquement documentée. Avant le début d'un traitement par Lucrin Dépôt, il est recommandé de rechercher une éventuelle grossesse chez la patiente. L'acétate de leuproréline n'est pas un contraceptif. Si une contraception est nécessaire, des méthodes de contraception non-hormonales doivent être utilisées. La mise en œuvre ultérieure d'une grossesse n'est pas attendue en raison de la diminution du taux des hormones sexuelles.
Carcinome mammaire:
En début de traitement, l'acétate de leuproréline entraîne, comme d'autres analogues de la GnRH, une augmentation de courte durée de l'œstradiol du sérum et de ce fait une stimulation possible de la croissance tumorale. Chez un petit nombre de patientes présentant un carcinome mammaire métastatique, cela peut entraîner une augmentation passagère des symptômes liés à la tumeur, «tumor flare» (flambée tumorale), principalement des douleurs provenant des métastases squelettiques ainsi qu'une hypercalcémie. Une surveillance étroite des patientes est donc indiquée en particulier au cours des 4 premières semaines de traitement.
Dans le traitement adjuvant du carcinome mammaire, le risque de stimulation de la tumeur est important si la suppression ovarienne n'est pas maintenue pendant toute la durée du traitement. C'est la raison pour laquelle en cas de suspicion de suppression hormonale insuffisante, une détermination des œstrogènes est indiqué.
Pseudotumor cerebri / hypertension intracrânienne idiopathique:
Chez les patients traités par acétate de leuproréline, la survenue de cas de pseudotumor cerebri (PTC) / hypertension intracrânienne idiopathique a été rapportée. Les patients doivent être surveillés pour déceler les symptômes de PTC, y compris les maux de tête, les œdèmes papillaires, la vision trouble, la vision double, la perte de vue, les douleurs derrière les yeux ou en cas de mouvement oculaire, les acouphènes, les vertiges et les nausées. Il convient d'adresser les patients à un ophtalmologue afin de confirmer le diagnostic d'œdème papillaire. Si le diagnostic de PTC est confirmé, il convient de traiter le patient conformément aux directives thérapeutiques et d'arrêter durablement l'utilisation de l'acétate de leuproréline.
PPC:
En raison de l'effet physiologique de l'acétate de leuproréline, il se produit à la face initiale du traitement une augmentation des gonadotrophines et des stéroïdes sexuels, pouvant entraîner une augmentation passagère de la symptomatologie clinique.
Un à deux mois après le début du traitement ou après modification de la posologie, des examens doivent être effectués pour confirmer la régulation négative: test de stimulation GnRH, dosage des hormones sexuelles et classification selon Tanner (de la taille des seins chez la fillette et de la taille des testicules chez le garçon, évaluation de la taille des ovaires et de l'utérus par échographie). L'âge osseux doit être évalué tous les 6 à 12 mois.
Le taux de stéroïdes sexuels peut augmenter en cas de posologie insuffisante, voire même dépasser les valeurs prépubertaires normales. Si une posologie adéquate est obtenue, les taux de gonadotrophines et des stéroïdes sexuels diminuent à un niveau prépubertaire.
Dans le cas où le traitement par Lucrin Dépôt n'est pas effectué correctement ou si une posologie insuffisante et utilisée, il peut en résulter un contrôle insuffisant du développement pubertaire. Les conséquences sont l'apparition de signes pubertaires comme: règles, croissance des seins et des testicules. Les conséquences à long terme d'un contrôle inadéquat de la sécrétion des stéroïdes gonadiques sont inconnues mais peuvent comprendre une diminution de la taille corporelle du sujet.
On ne dispose d'aucune donnée satisfaisante permettant d'adapter la dose chez les patients qui prennent beaucoup de poids au cours du traitement. C'est la raison pour laquelle il est recommandé de vérifier que la régulation négative est suffisante chez ces enfants.
Pendant le traitement par les agonistes de la GnRH, la densité minérale osseuse peut diminuer chez les enfants atteints de PPC. Cependant, l'augmentation ultérieure nouvelle de la masse osseuse se maintient après la fin du traitement et le traitement ne semble pas avoir d'effet sur la masse osseuse maximale à la fin de l'adolescence.
Information pour les parents d'enfants atteints de PPC
Avant le début de traitement par Lucrin Dépôt, les parents ou les représentants légaux des enfants doivent être informés des points suivants:
·Pour une évolution favorable du traitement, il faut absolument maintenir l'administration mensuelle. Les parents doivent être conscients de l'importance d'un traitement continu.
·Toute survenue d'irritation au niveau du site d'injection doit immédiatement être communiquée au médecin.
·Chez les fillettes, on peut noter pendant les deux premiers mois du traitement la survenue d'une hémorragie mensuelle ou de pertes vaginales. Dans le cas où cet événement se produit après le deuxième mois, le médecin doit être informé.
·Le médecin doit être informé de tous symptômes inhabituels.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie à double compartiment, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune interaction connue à ce jour.
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Lucrin Dépôt. Cependant, d'après le métabolisme de l'acétate de leuproréline, les interactions devraient être rares: en effet, la leuproréline est dégradée principalement par des peptidases et non pas par le cytochrome P 450, et la liaison aux protéines plasmatiques n'est que d'environ 46 %.
Cancer de la prostate
Puisqu'une privation androgénique peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT, il faut soigneusement évaluer le risque d'une administration concomitante d'acétate de leuproréline et de médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes comme les antiarythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. Voir «Mises en garde et précautions», Effets sur l'intervalle QT.

Grossesse, allaitement

Les expérimentations animales ont montré des effets néfastes pour les fœtus et il n'existe pas d'études menées chez la femme. Lucrin Dépôt ne doit donc pas être administré à des femmes enceintes.
Avant d'entreprendre le traitement, il faut exclure une éventuelle grossesse (voir aussi «Contre-indications»).
Lucrin Dépôt ne doit pas être administré pendant l'allaitement car on ignore si la leuproréline est excrétée dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme Lucrin peut diminuer la capacité de réaction, le traitement peut entraver l'aptitude à la conduite automobile ou la manipulation de machines. Ce risque est accru en cas de consommation concomitante d'alcool.

Effets indésirables

En début de traitement par acétate de leuproréline, on observe une augmentation passagère du taux sérique de testostérone ou d'œstradiol. Par la suite se manifestent les symptômes du sevrage hormonal.
Les effets indésirables les plus fréquents observés chez l'adulte sous traitement par acétate de leuproréline sont vasodilatation/bouffées de chaleur, augmentation des sueurs, modifications pondérales, baisse de la libido et dysfonction sexuelle (impuissance) chez l'homme.
Dans ce qui suit, figurent les effets indésirables observés sous traitement par des préparations dépôt d'acétate de leuproréline en fonction des systèmes d'organes pendant les études cliniques et l'observation du marché, la pharmacovigilance. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (de ≥1/100 à <1/10); occasionnel (de ≥1/1'000 à <1/100), rare (de ≥1/10'000 à <1/1'000), très rare (<1/10'000); non connu: à l'exclusion de rapports pendant la surveillance du marché, la fréquence précise ne peut pas être donnée.
Général:
Infections et infestations
Fréquent: infection urinaire, pharyngite
Occasionnel: rhinite
Non connu: pneumonie
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Non connu: cancer de la peau
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: anémie
Non connu: augmentation ou diminution du nombre de leucocytes, diminution du nombre de thrombocytes, augmentation du temps de prothrombine, allongement du temps partiel de thromboplastine.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions d'hypersensibilité
Non connu: réactions anaphylactiques
Affections endocriniennes
Non connu: goître, infarctus de l'hypophyse (cf. «Mises en garde et précautions»)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: prise de poids (femmes: 80 %, hommes: 22 %), augmentation de l'appétit (femmes jusqu'à 33 %), perte de poids (femmes jusqu'à 25 %)
Fréquent: anorexie, hyperglycémie
Occasionnel: déshydratation, hypoglycémie
Non connu: hypokaliémie, augmentation du taux d'urée, augmentation de la créatinine, hypercalcémie, hyperphosphatémie, hypoprotéinémie, hyperuricémie, hyperlipidémie, diabète sucré
Affections psychiatriques
Très fréquent: baisse de la libido (hommes: 47 %, femmes: 11 %), labilité émotionnelle (femmes: 24 %), nervosité (femmes jusqu'à 22 %), variations de l'humeur (femmes jusqu'à 20 %), insomnie (femmes: 19 %), dépression (femmes: 18 %)
Fréquent: trouble du sommeil, angoisse
Occasionnel: hallucinations
Non connu: augmentation de la libido, léthargie, tendance suicidaire
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (femmes jusqu'à 38 %), vertiges (femmes jusqu'à 15 %)
Fréquent: somnolence, tremblement, paresthésies, hypoesthésies, syncope
Occasionnel: trouble du goût, amnésie
Non connu: crise convulsive, neuropathie périphérique, neuromyopathie, attaque ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, paralysie, perte de conscience, pseudotumor cerebri / hypertension intracrânienne idiopathique
Affections oculaires
Fréquent: troubles visuels (par exemple, vision brouillée), amblyopie
Non connu: sécheresse oculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: acouphènes, douleurs de l'oreille
Non connu: hypoacousie
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie, arythmie, extrasystoles ventriculaires, angor
Occasionnel: bradycardie, insuffisance cardiaque
Non connu: souffle cardiaque, modifications de l'ECG (par exemple, signes d'ischémie myocardique), bloc auriculo-ventriculaire, infarctus du myocarde, prolongation de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Affections vasculaires
Très fréquent: vasodilatation (femmes: 83 %, hommes: 57 %), bouffées de chaleur (femmes: 83 %, hommes: 52 %)
Fréquent: thrombophlébite, hypertension artérielle, lymphœdème
Non connu: hypotension artérielle, thrombose, embolie pulmonaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux, dyspnée, épistaxis, hémoptysie
Non connu: frottement pleural, épanchement pleural, infiltration pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle (chez les femmes et les hommes)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (femmes jusqu'à 14 %)
Fréquent: sécheresse buccale, flatulences, constipation, diarrhées, vomissements, gastrite (chez les femmes et les hommes)
Non connu: dysphagie, ulcère gastroduodénal, saignement gastroduodénal, polypes rectaux
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: augmentation des AST (hommes jusqu'à 20 %)
Fréquent: troubles de la fonction hépatique (par exemple, augmentation des ALT, augmentation des gamma-GT)
Non connu: lésion hépatique grave (chez les femmes et les hommes), hyperbilirubinémie, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: sécheresse cutanée, éruption cutanée (y compris exanthème maculopapuleux), prurit, urticaires, modifications de la pilosité (en particulier augmentation ou diminution de la pilosité corporelle), alopécie, ecchymoses, troubles de la pigmentation
Occasionnel: réactions de photosensibilité
Non connu: érythème polymorphe, dermatite, dermatose bulleuse, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, lésions cutanées
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: douleurs osseuses (hommes jusqu'à 14 %), arthralgies (femmes jusqu'à 14 %), douleurs dorsales (femmes jusqu'à 14 %), faiblesse musculaire (hommes jusqu'à 11 %)
Fréquent: myalgies, crampes musculaires, arthropathie
Non connu: réduction de la densité osseuse, gonflement osseux, ténosynovite, spondylite ankylosante
De plus, une ostéoporose a été rapportée au cours d'un traitement prolongé (6-12 mois).
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: nycturie (hommes jusqu'à 17 %)
Fréquent: pollakiurie, dysurie, hématurie
Occasionnel: incontinence urinaire
Non connu: envies d'uriner pressantes accrues, spasmes de la vessie, obstruction des voies urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: induration au site d'injection (femmes jusqu'à 31 %), accroissement des sueurs (femmes: 78 %; hommes: jusqu'à 42 %), asthénie (femmes jusqu'à 14 %), fatigue (hommes jusqu'à 13 %), érythème au site d'injection (hommes jusqu'à 13 %), douleurs au site d'injection (femmes jusqu'à 13 %), œdème périphérique (hommes jusqu'à 12,5 %)
Fréquent: autre réaction au site d'injection (comme prurit, gonflement, hématome, inflammation, abcès), augmentation de la sensation de soif, malaise, bouffées de sueur, sueurs nocturnes, fièvre, frissons, œdème, douleurs thoraciques
Non connu: fibrose pelvienne, nécrose au site d'injection
Hommes:
Au cours des études cliniques ou au cours de la pharmacovigilance, on a observé en outre chez les hommes les effets indésirables suivants:
Infections et infestations
Fréquent: bronchite
Occasionnel: candidose, mycose cutanée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypercalcémie, augmentation de AP
Affections du système nerveux
Occasionnel: troubles de la marche
Affections cardiaques
Non connu: mort subite (cf. «Mises en garde et précautions»)
Affections vasculaires
Très fréquent: flush (34 %)
Occasionnel: troubles de la circulation périphérique
Non connu: hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: asthme, œdème pulmonaire aigu, emphysème pulmonaire
Occasionnel: maladie pulmonaire chronique obstructive
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: augmentation des LDH dans le sérum (29 %)
Occasionnel: lésion hépatocellulaire, hépatite cholestatique
Non connu: stéatose hépatique non alcoolique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Non connu: troubles de la croissance des cheveux/poils
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleurs des extrémités
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: polyurie
Rare: troubles mictionnels, rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: impuissance (45 %)
Fréquent: gynécomastie, atrophie testiculaire, augmentation du PSA
Très rare: sensation de tension ou douleur des seins, douleurs dans la région prostatique, gonflement du pénis
Non connu: douleurs testiculaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: sécheresse des muqueuses
Investigations
Occasionnel: protéines dans les urines, taux élevé de réticulocytes
Femmes:
Dans la plupart des cas, on observe un saignement au cours des premières semaines du traitement.
Au cours des études cliniques ou au cours de la pharmacovigilance, on a observé en outre chez les femmes les effets indésirables suivants:
Infections et infestations
Fréquent: candidose vulvo-vaginale, grippe
Occasionnel: pyélonéphrite, furoncle
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: adénopathie, coagulopathie
Affections endocriniennes
Non connu: thyroïdite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: diminution de l'appétit
Affections psychiatriques
Fréquent: agitation, hostilité, confusion, pensées anormales
Occasionnel: apathie, euphorie, troubles de la personnalité
Affections du système nerveux
Très fréquent: migraine (13 %)
Fréquent: troubles de la coordination, hyperkinésie, crampes locales
Occasionnel: ataxie
Affections oculaires
Fréquent: conjonctivite
Occasionnel: douleurs oculaires
Affections cardiaques
Fréquent: palpitations
On a rapporté chez des patientes traitées par leuproréline des cas d'événements thrombo-emboliques veineux et artériels (comme par exemple thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, attaque ischémique transitoire et accident vasculaire cérébrale). Il existait fréquemment toutefois simultanément d'autres facteurs de risque pour la survenue de ce type d'événement (y compris la prise de comédications avec le risque correspondant). À ce jour, une relation causale possible avec l'utilisation d'agonistes de la GnRH n'est pas avérée.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: dysphonie
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleurs épigastriques ou hypogastriques, dyspepsie, gingivite, stomatite méléna
Occasionnel: hémorragie gingivale
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: hypersensibilité à la pression du foie
Non connu: stéatose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: acné (10 %)
Fréquent: érythème, séborrhée, eczéma, hirsutisme, modification des ongles
Occasionnel: coloration cutanée
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleurs de la nuque, raideur de la nuque, raideur musculo-squelettique, périarthrite
Occasionnel: tressaillement musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: douleurs dans la région des reins
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: vaginite (26 %), douleurs des seins (13 %)
Fréquent: augmentation de la taille des seins, symptôme de ménopause, douleurs pelvienne, sensation de tension des seins, atrophie des seins, hypersécrétion vaginale, dysménorrhée, ménorragie, métrorragie, galactorrhée, dyspareunie
Occasionnel: induration des seins, hémorragie vaginale, tumeur mammaire
Non connu: sécheresse vaginale, troubles du cycle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: sensation de chaleur (72 %), aggravation de l'état général (28 %)
Fréquent: irritabilité, œdème généralisé
Occasionnel: œdème du visage
Enfants:
L'enfant présente en substance les mêmes effets indésirables que l'adulte. Pendant les deux premiers mois de traitement, des hémorragies mensuelles ou du spotting peuvent survenir. De plus, on a observé chez l'enfant les effets indésirables suivants:
Événements psychiatriques
Des cas d'événements psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par des agonistes de la GnRH, y compris Lucrin. Les rapports post-commercialisation relatifs à cette classe de médicaments incluent des symptômes de labilité émotionnelle tels que pleurs, irritabilité, impatience, colère et agression. Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par acétate de leuproréline, afin de détecter le développement ou l'aggravation de symptômes psychiatriques.
Infections et infestations
Occasionnel: sinusite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Occasionnel: néoplasie du col de l'utérus
Affections du système immunitaire
Non connu: augmentation des anticorps antinucléaires
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Non connu: hyperprotéinémie
Affections psychiatriques
Fréquent: labilité émotionnelle
Très rare: troubles de la personnalité
Non connu: pleurs, irritabilité, impatience, colère, agression
Affections du système nerveux
Rare: hyperkinésie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: asthme
Affections gastro-intestinales
Rare: gingivite, dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: acné, odeur corporelle
Occasionnel: hirsutisme, modification des ongles, vergetures, leucodermie, hypertrophie cutanée, purpura
Très rare: érythème polymorphe
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: myopathie
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: hémorragie vaginale, modification du col de l'utérus, féminisation du garçon
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: douleurs générales, retard de croissance
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On n'a pas observé à ce jour de signes d'intoxication.
Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 20 mg/jour pendant 2 ans ont été administrées. Les effets indésirables de ces doses ne sont pas différents de ceux notés lors d'une administration de 1 mg/jour.

Propriétés/Effets

Code ATC
L02AE02
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
L'acétate de leuproréline, le principe actif, est un analogue de synthèse de la gonadoréline naturelle (analogue de la GnRH) qui contrôle la libération de la LH et de la FSH, hormones gonadotropes, du lobe antérieur de l'hypophyse. Ces hormones stimulent à leur tour la synthèse ovarienne des stéroïdes.
A l'opposé de la gonadoréline physiologique, libérée de façon pulsatile par l'hypothalamus, l'acétate de leuproréline, utilisé en thérapeutique de façon continue, bloque en permanence les récepteurs hypophysaires de la gonadoréline et provoque, après une stimulation initiale brève, une désensibilisation des récepteurs («régulation négative»). Chez l'adulte, il en résulte en deux à trois semaines une inhibition réversible de la libération des gonadotrophines dans l'hypophyse avec une baisse simultanée du taux de testostérone ou d'œstrogènes à des valeurs comparables à celles observées après une castration ou après la ménopause (<30 pg/ml) et une disparition des règles.
Cette diminution des taux de testostérone ou d'œstrogènes persiste de façon fiable pendant toute la durée du traitement. Il en résulte une inhibition du développement des tumeurs hormono-dépendantes telles que le cancer de la prostate ou le carcinome mammaire ainsi que du tissu utérin et de l'endomètre. En conséquence, les symptômes s'améliorent sous traitement.
En cas d'administration répétée, on observe une diminution soutenue du taux de testostérone à des valeurs comparables à celles observées après une castration, sans que le taux de testostérone ne montre une augmentation passagère comme après une première injection.
En cas d'endométriose, la durée de traitement recommandée est de 6 mois. Les règles réapparaissent en moyenne 3 mois après l'arrêt du traitement.
Efficacité clinique
Au cours du traitement du carcinome mammaire par des analogues de la GnRH, l'objectif thérapeutique pharmacodynamique est une diminution du taux d'œstradiol à des valeurs obtenues lors d'une ménopause avérée (<30 pg/ml). Cet objectif a été démontré dans deux études cliniques comparant la formulation dépôt 1 mois et 3 mois pour les deux formes de dépôt pendant une durée de traitement de 24 semaines.
Dans une étude clinique de phase III comportant n=537 patientes en préménopause et périménopause, atteintes d'un carcinome mammaire (taille de la tumeur T 1-3, avec ganglions locaux positifs (N+), toutefois sans métastases à distance (M0), l'efficacité de Lucrin Dépôt 3 mois en traitement adjuvant a été comparée à celle du protocole CMF (cyclophosphamide, méthotrexate et 5-fluorouracil). Les taux d'œstradiol sous Lucrin Dépôt pendant une durée de 24 mois figurent dans le tableau suivant.

Chez les enfants qui présentent une forme centrale de puberté précoce, on a noté la diminution à un niveau prépubertaire aussi bien des gonadotrophines de base que des gonadotrophines stimulées; de même, par la suite, les taux de testostérone et d'œstradiol ont également été réduits à des valeurs prépubertaires. Cette réduction des gonadotrophines permet une croissance physiologique normale et un développement normal. Le processus de maturation naturelle se poursuit après l'arrêt du traitement par l'acétate de leuproréline dès que les gonadotrophines ont à nouveau atteint le taux pubertaire.
Les effets physiologiques observés chez ces enfants lors d'une utilisation prolongée d'acétate de leuproréline sont les suivants:
1.Croissance squelettique: une augmentation mesurable de la taille finale peut être enregistrée par inhibition de la suture prématurée des épiphyses.
2.Croissance des organes: les organes de reproduction ont atteint à nouveau un état pré-pubertaire.
3.Menstruations: si présentes, les hémorragies menstruelles cessent.
Études cliniques dans l'endométriose
Dans une étude en double aveugle à 4 bras réalisée chez n=201 patientes atteints d'endométriose présentant une symptomatologie douloureuse modérée à sévère, on a comparé une durée de traitement de 12 mois de leuproréline 3,75 mg en monothérapie toutes les 4 semaines avec un traitement substitutif («add back») avec soit 5 mg d'acétate de noréthisterone (NETA)/jour, 5 mg NETA + 0,625 mg d'œstrogènes équins conjugués (EEC) ou bien 5 mg NETA + 1,25 mg d'EEC. Les patientes incluses étaient aussi bien des patientes qui n'avaient jamais reçu de traitement («patientes naïves») que des patientes présentant des symptômes persistants ou une récidive après un traitement chirurgical ou médicamenteux. Outre l'efficacité (amélioration de la symptomatologie douloureuse évaluée sur l'échelle de Biberoglu et Behrman), cette étude a permis de mesurer aussi la densité osseuse (BMD, par la méthode DEXA) au bout de 6 et 12 mois (et aussi 24 mois après la fin du traitement) ainsi que les symptômes vasomoteurs. Dans tous les 4 bras de traitement, on a relevé une amélioration significative de la symptomatologie de l'endométriose comparativement à l'état initial; l'amélioration sous traitement substitutif de 5 mg NETA + 1,25 mg EEC étant un peu moins prononcée que dans les autres groupes. Les patientes sous traitement substitutif de 5 mg NETA/jour ont rapporté des bouffées de chaleur de façon significativement plus rare que les patientes sous monothérapie de leuproréline (60 % vs 88 %, p<0,05). La BMD, qui n'a toutefois été étudiée que comme critère de jugement secondaire, a diminué dans un délai de 12 mois de 6,3 % sous monothérapie par leuproréline, mais est restée stable en grande partie dans les groupes de traitement substitutif (5 mg NETA: réduction de 0,9 %; 5 mg NETA + 0,625 mg EEC: réduction de 0,2 %; 5 mg NETA + 1,25 mg EEC: augmentation de 0,6 %). À la fin des 24 mois de suivi, la valeur initiale était atteinte à nouveau chez les patientes des groupes de traitement substitutif, tandis que dans le bras en monothérapie, la BMD était encore environ 1 % plus faible qu'avant le début du traitement.
Dans une deuxième étude en ouvert, non contrôlée, réalisée chez n=136 patientes présentant une endométriose, le critère de jugement principal était représenté par l'influence sur la densité osseuse d'un traitement de 12 mois par GnRH associé à un traitement substitutif de 5 mg NETA/jour. Jusqu'à la fin du traitement, une diminution de la BMD de 1 % a été notée. À la fin des 12 mois de suivi, les valeurs initiales de la BMD étaient à nouveau atteintes.
Cancer de la prostate résistant à la castration
Dans les études cliniques, les bénéfices de l'administration d'un principe actif supplémentaire comme l'acétate d'arbiratérone et l'enzalutamide, inhibiteurs de l'axe androgène, les taxanes docétaxel et cabazitaxel ainsi que le radiopharmaceutique Ra-223 en complément des agonistes de la GnRH comme l'acétate de leuproréline ont pu être démontrés chez les patients présentant un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration.

Pharmacocinétique

Absorption
Après injection de Lucrin Dépôt, l'acétate de leuproréline est libéré de façon continue du copolymère, composé d'acide glycolique et d'acide lactique dans un rapport 1:3 pendant une durée d'un mois. Le copolymère est résorbé comme un matériel de suture chirurgical.
La biodisponibilité chez l'adulte est de 98 % chez l'homme et d'environ 75 % chez la femme. Elle n'est pas significativement différente suivant que le produit a été injecté par voie sous-cutanée ou intramusculaire. L'acétate de leuproréline n'est pas résorbé après administration par voie orale.
On a mesuré dans un délai d'une heure après injection chez des adultes des taux sériques de 13 ng/ml. Des taux sériques mesurables étaient encore présents 35 jours après la dernière administration.
On a mesuré les taux d'acétate de leuproréline pendant 12 semaines après administration de Lucrin Dépôt 3,75 mg chez 11 patientes en préménopause présentant un carcinome mammaire. Les taux moyens d'acétate de leuproréline après quatre semaines étaient supérieurs à 0,1 ng/ml et sont restés stables également après réitération des injections (après 8 ou 12 semaines). Aucune tendance à l'accumulation de la substance n'a été établie.
Distribution
Chez l'homme sain, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre après injection intraveineuse en bolus est de 27 l. La liaison aux protéines plasmatique in vitro est comprise entre 43 % et 49 %.
Métabolisme
Au cours d'études réalisées chez l'animal, la leuproréline marquée au 14C a été métabolisée en petits peptides inactifs comme suit: pentapeptide (métabolite-I), tripeptide (M-II et M-III), dipeptide (M-IV). Les fragments de peptides peuvent encore être dégradés.
Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal (M-I) ont été mesurées deux à six heures après injection de la suspension d'acétate de leuproréline dépôt chez 5 patients atteints de carcinome de la prostate. Cette valeur correspond à environ 6 % de la concentration maximale d'acétate de leuproréline. Une semaine après l'injection, la concentration plasmatique moyenne de M-I était d'environ 20 % de la concentration moyenne de leuproréline.
Élimination
Après administration de la suspension d'acétate de leuproréline dépôt 3,75 mg à 3 patients, pendant une période de 27 jours, moins de 5 % de la dose administrée ont été éliminés dans l'urine sous forme intacte ou sous la forme du métabolite M-I.
La clairance sérique moyenne après injection intraveineuse en bolus de 1 mg de leuproréline chez l'homme sain atteint 7,6 l/h avec une demi-vie d'élimination terminale de 3 heures environ (modèle à deux compartiments).
Cinétique pour certains groups de patients
Troubles de la fonction hépatique et rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, des taux en partie plus élevés d'acétate de leuproréline ont été mesurés et en revanche des valeurs diminuées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La signification clinique de ces observations n'est pas connue.
Patients âgés
La pharmacocinétique des patients âgés n'est pas différente de façon significative de celle d'adultes jeunes.
Enfants et adolescents
Des enfants atteints de PPC (n=55) ont reçu par voie intramusculaire toutes les quatre semaines des doses de leuproréline, la dose étant calculée en fonction de la catégorie de poids. Les taux plasmatiques ont été mesurés chez 22 enfants comme suit:

Données précliniques

Mutagénicité
Les essais de mutagénicité (sur bactéries et sur cellules de mammifères) n'ont mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène de la leuproréline.
Carcinogénicité
Des souris et des rats ont été traités par la leuproréline pendant deux ans au cours d'essais de carcinogénicité. Au bout de 24 mois, on a pu observer, chez les rats ayant reçu par voie sous-cutanée 0,6 à 4 mg/kg de leuproréline, une augmentation dose-dépendante d'hyperplasies hypophysaires bénignes et d'adénomes. De plus, une augmentation indépendante de la dose d'adénomes des cellules des îlots pancréatiques chez des rats femelles et des cellules testiculaires interstitielles chez des rats mâles a été constatée. Chez les souris, des doses de leuproréline allant jusqu'à 60 mg/kg, également administrées pendant deux ans, n'ont entraîné aucune tumeur ni anomalie hypophysaire.
Chez les patients traités par administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de leuproréline pendant 3 ans ou de 20 mg de leuproréline pendant 2 ans, aucune anomalie hypophysaire n'est survenue.
Toxicité sur la reproduction
Des études portant sur l'administration sous-cutanée de doses de leuproréline allant jusqu'à 10 µg/kg à des rates et allant jusqu'à 1 µg/kg à des lapines n'ont pas mis en évidence de signes d'un potentiel tératogène. Des effets embryotoxiques/embryolétaux ont été observés chez les rates à une dose de 10 µg/kg et chez les lapines à des doses supérieures à 0,1 µg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune incompatibilité connue à ce jour.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Chez la femme, l'administration d'acétate de leuproréline dépôt entraîne l'inhibition du système de régulation négative hypophyso-gonadique. Habituellement, sa fonction normale est rétablie dans les trois mois suivant l'arrêt du traitement par acétate de leuproréline. C'est pourquoi les tests diagnostiques des fonctions hypophysaire, gonadotropique et gonadique peuvent être erronés pendant le traitement et jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement par acétate de leuproréline.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Ne plus utiliser le produit si une coloration de la substance sèche et/ou un trouble du solvant apparaissent.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Conserver à température ambiante (15 - 25° C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de la suspension:
Seringue à double compartiment: la mise en suspension se fait uniquement avec le solvant joint. Le solvant est vidé dans le compartiment contenant les microparticules par une pression lente du piston dans le cylindre. Une suspension homogène d'apparence laiteuse se forme lorsque l'on mélange soigneusement.
La suspension doit être jetée si elle n'est pas administrée juste après sa reconstitution, étant donné que Lucrin Dépôt ne contient aucun agent conservateur.
Une aiguille de 25 gauges (p.ex. 0,5 x 16 mm) est recommandée pour l'injection.

Numéro d’autorisation

51903 (Swissmedic).

Présentation

Lucrin Dépôt:
1 seringue à double compartiment et 1 tampon imbibé d'alcool (A).

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Mai 2025
Lucrin Dépôt seringue à double compartiment
Pour une manipulation correcte de la seringue préremplie à double compartiment de Lucrin Dépôt, nous vous prions de lire les instructions suivantes et de les suivre scrupuleusement.