Comprimés à mâcher

Virostatique, antimétabolite de l'inosine 

Composition

Principe actif: didanosinum.

Comprimés à mâcher à 25 mg, 50 mg et 100 mg.

Adjuvants: 250 mg d'hydroxyde de magnésium (antacide), 550 mg de carbonate de calcium (antacide), aspartame, arômes, Excip. pro compr.

Propriétés/Effets

La didanosine inhibe in vitro la multiplication du virus de l'immunodéficience humaine (VIH, appelé aussi HIV, HTLV III, LAV ou ARV) dans les cultures primaires et les lignées continues de cellules humaines. Après avoir pénétré dans la cellule, la didanosine est transformée enzymatiquement en didéoxyadénosine-triphosphate (ddATP), métabolite actif. L'intégration de ce didéoxynucléoside lors de la réplication de l'acide nucléique viral empêche l'élongation de la chaîne et ainsi la multiplication du virus.
En outre, le ddATP inhibe la transcriptase inverse du VIH par concurrence compétitive du dATP de sa liaison sur le site actif de l'enzyme, bloquant ainsi la synthèse de l'ADN proviral.

Mutagénicité
Dans de nombreux modèles expérimentaux, il s'est avéré que la didanosine n'a pas d'effet mutagène intrinsèque, même lorsqu'elle est administrée à des doses biologiquement et pharmacologiquement importantes.
Aux doses in vitro nettement élevées, la didanosine s'est révélée aussi génotoxique que les nucléosides naturels présents dans l'ADN.

Développement de résistances
En raison du risque de développement d'une résistance, Videx ne devrait actuellement être utilisé ni en monothérapie, ni en association avec une substance antirétrovirale seule.

Pharmacocinétique

Absorption

Adultes: La didanosine administrée par voie orale sous forme de comprimés à mâcher est rapidement absorbée. Aux doses testées, la biodisponibilité était de 60%. L'administration des comprimés avec les repas diminue de 50% la biodisponibilité de la didanosine.
Dans une étude conduite sur 10 séropositifs VIH asymptomatiques, la biodisponibilité de la didanosine après la prise de comprimés 30 à 60 minutes avant un repas était inchangée par rapport à celle observée après administration aux patients à jeun. La prise du médicament 1 à 2 heures après un repas provoquait un abaissement de 55% de la concentration sérique maximale C max  ainsi que des valeurs AUC, c'est-à-dire une diminution analogue à celle constatée après l'administration immédiatement après un repas. Cette différence n'est pas due à une interaction avec la nourriture ingérée, mais résulte de la sécrétion acide induite par l'ingestion d'aliments. La didanosine est instable en milieu acide. Afin d'élever le pH dans l'estomac, les comprimés sont munis d'un système tampon. La C max  est proportionnelle à la dose administrée; après administration de 375 mg de didanosine par jour, on mesurait des taux sanguins moyens C max  de 2,15 µg/ml; lors de l'adjonction quotidienne de 7-30 mg/kg, la C max  s'est située entre 1,6 et 4,4 µg/ml en fonction de la dose. Le T max  est inférieur à une heure.

Enfants: Les variations de l'absorption sont plus grandes chez l'enfant que chez l'adulte. La biodisponibilité absolue de la didanosine administrée par voie orale est d'environ 36% après la première prise et de 47% à l'état d'équilibre.

Distribution
Le volume de distribution est d'environ 54 litres à l'état d'équilibre, ce qui semble indiquer que la didanosine diffuse dans les tissus. La liaison de la didanosine aux protéines est négligeable (<5%); il ne faut donc pas s'attendre à des interactions entre la didanosine et les médicaments possédant une forte affinité pour les protéines.
Une heure après la perfusion, la didanosine est décelable dans le liquide céphalorachidien (LCR) à une concentration correspondant en moyenne à 21% (12-27%) du taux plasmatique concomitant chez l'adulte et à 46% (12-85%) chez l'enfant.

Métabolisme
Le métabolisme de la didanosine n'est pas encore élucidé chez l'homme. On suppose que la biotransformation se déroule de manière analogue aux mécanismes d'élimination des purines. La didéoxyadénosine, métabolite actif, est probablement à l'origine de l'activité antirétrovirale.

Elimination

Adultes: La demi-vie d'élimination moyenne de la didanosine administrée par voie intraveineuse est d'environ 1,4 heures, celle du métabolite actif didéoxyadénosine d'environ 12 heures. La clairance rénale s'élève à 50% de la clairance corporelle totale (800 ml/min), ce qui signifie que l'élimination rénale de la didanosine s'effectue non seulement par filtration glomérulaire mais aussi par sécrétion tubulaire. Environ 20% de la dose perorale se retrouvent dans l'urine. Rien n'indique que la didanosine, administrée durant 4 semaines par voie orale, s'accumule dans l'organisme.

Enfants: Après administration par voie intraveineuse, la demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 0,8 heure. La clairance rénale correspond à environ 59% de la clairance corporelle totale (315 ml/min/m²), ce qui montre que l'élimination s'effectue aussi bien par voie rénale que par voie extrarénale. Environ 17% de la dose perorale sont éliminés par voie rénale. Rien n'indique que la didanosine, administrée durant 26 jours en moyenne par voie orale, s'accumule dans l'organisme.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale: Après administration orale, la demi-vie d'élimination moyenne de la didanosine était de 1,4 h chez les patients sans insuffisance rénale et de 4,1 h chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave nécessitant une dialyse. Après administration orale, la didanosine n'a pas été détectée dans le liquide péritonéal de dialyse. Après une dialyse de 3 à 4 heures, 0,6 à 7,4% de la dose administrée ont été retrouvés dans l'hémodialysat.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
En association avec d'autres substances antirétrovirales chez des adultes et des enfants (âgés d'au moins 3 mois) infectés par VIH, qui nécessitent une thérapie antirétrovirale.

Posologie/Mode d'emploi

Adultes
La posologie dépend du poids corporel. Les prises devraient être espacées de 12 heures (prise biquotidienne). La dose moyenne recommandée est de:

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Poids        Posologie                              
corporel                                            
----------------------------------------------------
Â≥60 kg       200 mg 2× par jour = 2×2 comprimés    
             Videx à 100 mg                         
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<60 kg       125 mg 2× par jour = 2×1 comprimé Videx
             à 100 mg et 2×1 comprimé Videx à 25 mg 
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Enfants
La posologie initiale pour les enfants (âgés d'au moins 3 mois) est de 240 mg/m² de surface corporelle/jour (180 mg/m²/jour en association avec la zidovudine). Les intervalles d'administration devraient être de 12 heures.

Remarque
Les enfants âgés de 3 mois à 1 année reçoivent 1 comprimé par prise (2x par jour).
Chez les enfants âgés de moins de 3 mois, la posologie efficace et inoffensive est inconnue.

Instructions spéciales pour le dosage
En cas d'augmentation significative de l'amylase sérique, il convient d'arrêter immédiatement le traitement et de clarifier la possibilité d'une pancréatite, même en l'absence de symptômes. Un dosage fractionné de l'amylase peut permettre de distinguer une augmentation de l'amylase due à une pancréatite de celle due à un accroisement de la salivation. Lorsque le traitement est considéré comme impératif, il ne pourra être poursuivi qu'après exclusion d'une pancréatite. La dose initiale doit être faible, et elle sera au besoin augmentée avec prudence.
Beaucoup de patients présentant les symptômes d'une neuropathie et qui, après l'arrêt du médicament, ont été sans symptômes, tolèrent une dose diminuée.

Insuffisance rénale

Adultes
L'adaptation posologique suivante est recommandée pour les adultes:

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Clairance de   Â≥60 kg de    <60 kg de              
la créatinine  poids        poids                   
(ml/min/       corporel     corporel                
1,73 m²)                                            
               Posologie    Posologie    Intervalle 
                                         posologique
----------------------------------------------------
Â≥60            200 mg       125 mg       2×par jour
----------------------------------------------------
30-59          100 mg       75 mg        2×par jour 
----------------------------------------------------
10-29          150 mg       100 mg       1×par jour 
----------------------------------------------------
<10            100 mg       75 mg        1×par jour 
----------------------------------------------------

Enfants
Puisque la didanosine est également principalement éliminée par les urines chez les enfants, on peut supposer que la clairance de la didanosine est réduite chez les enfants présentant une insuffisance rénale. Bien que l'on ne dispose pas de données suffisantes pour pouvoir recommander une adaptation spécifique de la dose chez ce groupe de patients, une réduction de la dose et/ou un intervalle posologique plus long devraient être effectués.

Insuffisance hépatique
Pour les insuffisants hépatiques, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations de dosage précises; dans de tels cas, une réduction de la dose devrait également être envisagée.

Mode et durée d'emploi
Les comprimés Videx seront pris à jeun, c'est-à-dire au moins 30 minutes avant ou 2 heures après un repas, car la prise avec les repas ou dans cet intervalle abaisse significativement l'absorption.
Les adultes et les enfants âgés de plus d'un an prendront toujours 2 comprimés à la fois, car la quantité d'antacide contenue dans un seul comprimé ne suffit pas à garantir la stabilité de la didanosine. Mâcher les comprimés lentement. Les comprimés peuvent également être pilés de façon manuelle, puis dilués dans au moins 30 ml d'eau; remuer jusqu'à ce qu'il se forme une suspension homogène. Si l'on souhaite un autre arôme, il est possible d'ajouter 30 ml de jus de pomme clair non gazeux. Cette suspension se conserve à température ambiante (17-23 °C) pendant une heure et doit être remuée encore une fois immédiatement avant la prise. Pour les enfants de moins de 1 an, qui ne reçoivent qu'un seul comprimé, la suspension doit être préparée avec 15 ml d'eau; il est aussi possible d'ajouter à cette suspension 15 ml de jus de pomme clair non gazeux.

Limitations d'emploi

Contre-indication
Hypersensibilité à la didanosine ou à l'un des composants des comprimés Videx.

Précautions
Chez les patients avec une clairance de la créatinine <60 ml/min, le risque d'effets indésirables est probablement élevé et une réduction de la dose est recommandée pour ce groupe de patients (détails voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). La teneur en magnésium (8,7 mEq/comprimé) peut entraîner une hypermagnésémie chez les patients présentant une insuffisance rénale notable (voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage»).

Phénylcétonurie: Les comprimés à 25, 50 et 100 mg contiennent 36,5 mg de phénylalanine (dans l'aspartame). C'est pourquoi les comprimés Videx ne seront prescrits à des patients atteints de phénylcétonurie qu'en cas d'indication impérative.

Régime hyposodé: Les comprimés à 25, 50 et 100 mg ne contiennent pas de sodium.
Chez les enfants âgés de moins de 3 mois, l'efficacité et l'innocuité cliniques de la didanosine ne sont pas documentées.
En cas de signes cliniques de pancréatite, il convient, si c'est possible, d'interrompre le traitement jusqu'à ce que les examens de laboratoire et d'imagerie médicale aient révélé l'absence de pancréatite. L'administration de médicaments pancréatotoxiques (p.ex. la pentamidine i.v.) commande l'arrêt de la prise de Videx. Si l'utilisation conjointe de ces deux médicaments est inévitable, il est impératif de placer le patient sous stricte surveillance. Lorsque les paramètres biochimiques qui laissent supposer une pancréatite, se trouvent significativement au-dessus de la valeur normale, il convient de réduire la dose, même en l'absence de symptômes. Le dosage fractionné de l'amylase sérique permet de vérifier si l'hyperamylasémie est d'origine pancréatique ou si elle est due à un ptyalisme. L'hypertriglycéridémie peut aussi entraîner une pancréatite et nécessite une surveillance attentive du patient (voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage»).
En cas de signes de neuropathie périphérique (engourdissement distal bilatéral et symétrique, fourmillements et douleurs aux pieds ou aux mains), il est indiqué d'interrompre le traitement avec Videx jusqu'à la disparition des symptômes et de le poursuivre ensuite à posologie réduite (voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage»).

Faiblesse motrice généralisée: Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients ayant reçu un traitement antirétroviral associé (y compris didanosine). Beaucoup, mais pas tous les cas, sont survenus en association avec une acidose lactique. Une telle faiblesse motrice pourrait ressembler cliniquement à un syndrome de Guillain-Barré (y compris insuffisance respiratoire). Après l'arrêt du traitement, les symptômes pourraient éventuellement persister ou s'aggraver (voir aussi «Effets indésirables»).
La survenue d'une hyperuricémie notable exige l'arrêt de la prise de Videx (voir aussi «Effets indésirables»).
Il y a lieu de surveiller les enzymes hépatiques, car une défaillance hépatique aiguë d'étiologie inconnue a été observée dans certains cas. Une augmentation notable des enzymes hépatiques au-delà des valeurs normales impose l'arrêt du traitement avec Videx (voir aussi «Effets indésirables»).

Insuffisance hépatique: Après une administration unique par voie i.v. ou orale de Videx, aucune modification significative de la pharmacocinétique de la didanosine n'a été constatée chez les hémophiles présentant une augmentation chronique persistante des enzymes hépatiques révélatrice d'une insuffisance hépatique, chez les hémophiles avec des enzymes hépatiques normales ou faiblement élevées ou chez les patients non hémophiles avec des taux normaux d'enzymes hépatiques. Le métabolisme hépatique pouvant être influencé en cas d'insuffisance hépatique plus prononcée ou d'autres formes de l'insuffisance hépatique, une adaptation de la dose devrait être envisagée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).

Acidose lactique: Des cas d'acidose lactique, associés habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, ont été observés sous traitement par des analogues nucléosidiques (y compris didanosine). Des symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaises non spécifiques, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (y compris faiblesse motrice). L'acidose lactique entraine une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou une paralysie motrice. Le traitement par des analogues nucléosidiques devrait être arrêté en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive ou d'élévation rapide des transaminases. L'administration d'analogues nucléosidiques doit se faire avec prudence aux patients (notamment aux femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par interféron alpha et ribavirine peuvent avoir un risque particulier. Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance. Les acidoses lactiques sont survenues généralement après quelques ou plusieurs mois de traitement. Voir aussi «Grossesse/Allaitement».
Les patients ayant subi des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique, neuropathie en association avec une faiblesse motrice, doivent être surveillés, après l'arrêt du traitement par Videx, attentivement durant au minimum un mois dans le but de détecter une réapparition éventuelle de ces effets.

Remarques: Bien qu'il n'y ait pas d'indice suggérant que la didanosine diminue les capacités de réaction, il n'est pas exclu que même en cas d'emploi conforme aux prescriptions, les réflexes soient modifiés au point d'influencer le comportement des conducteurs de véhicules ou de machines.
Les comprimés Videx contiennent du sorbitol, composant dont il faut tenir compte lors du traitement de diabétiques.
1 comprimé à 25 mg contient 342 mg de sorbitol (corresp. à 0,029 d'unité de pain).
1 comprimé à 50 mg contient 333 mg de sorbitol (corresp. à 0,028 d'unité de pain).
1 comprimé à 100 mg contient 316 mg de sorbitol (corresp. à 0,026 d'unité de pain).
Des mesures anticonceptionnelles appropriées (préservatifs) sont indiquées afin de prévenir la contamination par le VIH et parce que le potentiel génotoxique des comprimés Videx est encore inconnu.

Grossesse/Allaitement

Grossesse: Catégorie de grossesse B.
L'expérimentation animale n'a pas mis en évidence d'effets tératogènes et il n'est pas connu si la didanosine agit d'une manière embryopathique. Il n'y a pas encore de données cliniques suffisantes sur l'emploi de Videx chez la femme enceinte.
Durant le traitement associant la didanosine, la stavudine et d'autres substances antirétrovirales on a observé chez des femmes enceintes des cas d'acidose lactique (y compris des cas à évolution fatale). En conséquence l'association avec ces substances durant la grossesse importe la prudence et s'effectue uniquement lorsque les bénéfices potentiels surpassent clairement les risques potentiels.

Allaitement: On ignore si la didanosine passe dans le lait maternel. Durant le traitement par les comprimés Videx, les mères renonceront à l'allaitement de leurs enfants, en raison d'effets secondaires possibles affectant le nourrisson.

Effets indésirables

Adultes
La plupart des effets indésirables graves peut généralement être attribuée aux symptômes cliniques du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) et à l'infection par VIH. Au cours d'études individuelles, la prise de plusieurs médicaments était autorisée. Il est par conséquent difficile de savoir quels effets indésirables relèvent du traitement par Videx, de la maladie ne soi ou d'un autre traitement.
Pancréatite (7%), augmentation des taux d'amylase sérique (18%) et de lipase sont des effets indésirables cliniquement significatifs, qui ont été observés dans des études cliniques contrôlées et dont le rapport causal avec le traitement par Videx, à la posologie recommandée, est possible. La pancréatite, responsable de décès dans des cas isolés, a le plus souvent été constatée chez des patients qui avaient reçu une dose supérieure à la dose recommandée (9-13%). Chez les patients à un stade avancé de l'infection par VIH et les patients avec des antécédents de pancréatite il existe un risque élevé de pancréatite.
Une neuropathie périphérique (9%) en rapport avec le traitement par Videx a été constatée.

Faiblesse motrice généralisée: Sous le traitement par la didanosine on a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée ressemblant cliniquement à un syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut survenir avec ou sans hyperlactatémie (y compris insuffisance respiratoire). Voir aussi «Précautions» et «Acidose lactique».
Des tests sur la fonction hépatique ont révélé des valeurs anormales (13%), y compris de rares cas de défaillance hépatique ou de décès.
D'autres effets indésirables probablement imputables au traitement par Videx sont: diarrhée, nausées/vomissements, réactions allergiques, diabète sucré, sécheresse buccale, asthénie, maux de tête, taux d'acide urique élevé.
Des modifications au niveau de la rétine et du nerf optique ont rarement été observées.
Un cas de syndrome de Stevens-Johnson a été observé.
L'incidence de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie était significativement inférieure à celle du traitement par la zidovudine; une relation avec le traitement par Videx n'a pas été établie.
Des cas d'acidose lactique, parfois à évolution fatale, accompagnés habituellement d'hépatomégalie importante et de stéatose hépatique ont été observés avec des analogues nucléosidiques seuls ou en association (y compris didanosine et stavudine) et avec d'autres substances antirétrovirales (voir aussi «Grossesse» et «Précautions»).

Lipodystrophie: Le traitement associant des médicaments antirétroviraux s'accompagne, chez certains patients, d'une redistribution des tissus adipeux au niveau du corps, y compris une perte de graisses sous-cutanées à la périphérie, une augmentation du tissu adipeux intra-abdominal, une hypertrophie mammaire et une accumulation dorso-cervicale de graisses (cou de buffle).

Enfants
Les manifestations et symptômes négatifs les plus fréquemment observés étaient généralement les mêmes que chez les adultes. Le traitement associant Videx et la zidovudine a révélé une plus grande hématotoxicité que la monothérapie par Videx.
Des modifications au niveau de la rétine et du nerf optique ont été observées chez un petit nombre d'enfants traités avec une posologie supérieure à celle recommandée. Il est donc recommandé d'examiner la rétine tous les 6 mois ou lors de diminution de l'acuité visuelle.

Interactions

Des études sur l'association médicamenteuse Videx (jusqu'à 500 mg/jour) et zidovudine (jusqu'à 600 mg/jour) n'ont pas révélé d'effets toxiques inattendus. Les résultats d'études d'interaction spécifiques avec la zidovudine, la stavudine, le foscarnet, le triméthoprime, le sulfaméthoxazole, la dapsone et la rifabutine n'ont pas révélé des modifications importantes de la pharmacocinétique de la didanosine.
Les médicaments dont l'absorption est influencée par le pH gastrique, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, la dapsone, la pentamidine ou les antibiotiques tétracycliniques, devraient être pris au moins 2 heures avant les comprimés Videx. L'administration simultanée de médicaments susceptibles de provoquer une neuropathie périphérique ou une pancréatite pourrait augmenter le risque de ces affections. Les patients sous traitement par de telles médicaments doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.
L'administration de Videx 2 h avant ou simultanément avec la prise orale du ganciclovir a entraîné une augmentation moyenne des valeurs à l'état d'équilibre de l'AUC de la didanosine de près de 111%. En administrant Videx 2 h avant la prise du ganciclovir, une faible diminution de 23% des valeurs de l'AUC à l'état d'équilibre du ganciclovir a été observée. L'administration simultanée n'a pas influencé les paramètres du ganciclovir. Aucune modification de la clairance rénale n'a été enregistrée pour les deux substances. Il n'est pas connu si les modifications susmentionnées ont une influence sur la sécurité de Videx ou sur l'efficacité du ganciclovir. Il n'existe aucune évidence suggérant que Videx potentialise l'effet myélosuppresseur du ganciclovir ou de la zidovudine.
Comme d'autres médicaments qui contiennent du magnesium, les comprimés Videx ne devraient pas être pris avec les tétracyclines. Les concentrations plasmatiques de certaines quinolones (p.ex. la ciprofloxacine) sont également diminuées lors de l'administration simultanée des antacides contenus dans les comrimés Videx, respectivement lors de l'administration simultanée de Videx. Par conséquent, il est recommandé d'administrer les médicaments susceptibles de réagir avec des antacides, 2 heures avant ou après la prise de Videx.
La prise simultanée d'alcool et de Videx peut fortement perturber la capacité de réaction.
Si Videx est pris 30 minutes avant, pendant ou jusqu'à 2 heures après un repas, la résorption de la didanosine est diminuée de près de 50% (voir aussi «Pharmacocinétique»).

Surdosage

Il n'existe pas encore d'antidote pour le traitement d'un surdosage par les comprimés Videx. L'absorption de doses excessives peut entraîner des complications qui sont la conséquence d'une hyperuricémie ou, possiblement, d'un dysfonctionnement hépatique.
La didanosine n'est pas éliminée en dialyse péritonéale. Une hémodialyse durant 3 à 4 heures permet d'éliminer 20 à 35% de la quantité de principe actif présente dans l'organisme.

Remarques particulières

Incompatibilités
En raison de l'instabilité de la didanosine en milieu acide, la suspension ne doit pas être préparée avec des boissons gazeux.

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
Les flacons contenant les comprimés doivent toujours être tenus bien fermés, à température ambiante.
Après dilution dans de l'eau conformément aux instructions, la préparation se conserve 1 heure à température ambiante.

Numéros OICM

51914.

Mise à jour de l'information

Mars 2002.
RL88