Antimétabolite de la cytosine, virostatique 

Composition

Principe actif: zalcitabine.

Comprimés à 0,375 mg et à 0,750 mg.

Propriétés/Effets

La zalcitabine est une substance antivirale exerçant une puissante activité in vitro sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). La zalcitabine est une 2'-désoxycytidine, analogue nucléosidique, dans laquelle le groupe 3'-hydroxyle a été remplacé par de l'hydrogène. La zalcitabine inhibe la formation de chaînes d'ADN viral. Elle sert de substrat à la désoxykinase cellulaire, enzyme qui la transforme par phosphorylation en 5'-triphosphate correspondant. Le triphosphate de zalcitabine est un substrat de la transcriptase inverse du VIH; il s'intègre dans l'ADN viral en formation et provoque ainsi prématurément l'arrêt de la synthèse de ce dernier.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la zalcitabine a été étudiée chez des patients infectés par le VIH.

Absorption
Après administration orale, la zalcitabine est rapidement et presque entièrement absorbée dans le tractus gastro-intestinal. Par rapport à celle constatée lors de l'administration intraveineuse, la biodisponibilité moyenne est de 86%. Les concentrations plasmatiques maximales ont été mesurées au bout de 0,5-1,5 heure.
En cas de prise simultanée de nourriture, le taux d'absorption est réduit d'environ 14%. La concentration plasmatique maximale diminue de 35% et son délai d'obtention double (1,6 h; Cmax = 15,5 ng/ml; AUC = 62 ng.h/ml) par rapport à celui enregistré lors de la prise de Hivid sans nourriture (0,8 h; Cmax = 25,2 ng/ml; AUC = 72 ng h/ml).

Distribution
L'administration de trois doses par jour ne modifie pratiquement pas la pharmacocinétique de la zalcitabine. L'accumulation du principe actif dans le plasma est négligeable.
La liaison de la zalcitabine aux protéines plasmatiques est inférieure à 4%; cela montre qu'il n'y a pas lieu de redouter des interactions par éviction de la zalcitabine de ses sites de fixation aux protéines plasmatiques.
Le volume moyen de distribution est de 37,3 l. La zalcitabine traverse la barrière hémato-encéphalique. Après administration d'une dose unique, la quantité de zalcitabine retrouvée dans le LCR représentait 9-37% de la concentration plasmatique. Les valeurs correspondantes après administration de plusieurs doses ne sont pas connues.
On ignore si la zalcitabine passe dans le lait maternel.

Métabolisme
Le métabolisme de la zalcitabine n'a pas encore été totalement élucidé. Seule une fraction négligeable de zalcitabine est métabolisée dans le foie.

Elimination
La clairance totale de la zalcitabine est de 285 ml/min. Dans les 24 heures qui suivent son administration, la zalcitabine est éliminée à 70% sous forme inchangée par voie rénale, à savoir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Sa demi-vie d'élimination est de 2 heures en moyenne; elle peut être de 1 à 3 heures selon les patients.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients âgés ainsi que les insuffisants rénaux ou hépatiques. La cinétique chez l'enfant n'a pas fait l'objet d'études.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Hivid est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux chez des patients adultes infectés par le VIH qui nécessitent un traitement antirétroviral.

Posologie/Mode d'emploi

Le traitement antirétroviral associé ne doit avoir lieu que sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement anti-VIH.
Les données relatives à l'administration du produit chez l'enfant étant encore insuffisantes, notamment en matière d'efficacité et d'innocuité, Hivid ne doit pas être utilisé en pédiatrie.

Traitement associé
Chez l'adulte, la dose recommandée est de 1 comprimé de Hivid à 0,75 mg toutes les huit heures (dose journalière: 2,25 mg de zalcitabine).

Instructions spéciales pour la posologie lors de traitement associé
Au cours du traitement associant Hivid à d'autres antirétroviraux, il peut être nécessaire d'adapter la posologie: cette adaptation doit concerner chaque médicament individuellement. Chez les patients présentant des effets indésirables (anémie, granulopénie) dus à d'autres antirétroviraux administrés simultanément, il convient de réduire tout d'abord la posologie des autres antirétroviraux. En présence d'effets indésirables en relation avec Hivid (neuropathie périphérique, pancréatite), c'est la posologie de ce produit qui doit être réduite ou son administration qui doit être interrompue.
Le traitement associé doit être interrompu en cas d'anémie (hémoglobine <7,5 g/100 ml ou réduite de plus de 25% par rapport à la valeur avant traitement) et/ou de granulopénie marquée (nombre de granulocytes <750/mm³ ou réduit de plus de 50% par rapport à la valeur avant traitement), jusqu'à ce que l'on soit sûr que la moelle osseuse s'est régénérée. Les modifications posologiques par suite d'anémie marquée ne dispensent pas d'éventuelles transfusions. Une augmentation progressive de la posologie peut être envisagée; elle doit être fonction des valeurs hématologiques et de la tolérance.
Chez les patients présentant, pendant le traitement, des symptômes modérés à sévères évoquant une neuropathie périphérique (perte de sensibilité, fourmillements, hypoesthésie, sensation de brûlure, douleur irradiante dans les membres inférieurs, perte de la perception des vibrations ou du réflexe achilléen, par exemple), l'administration de Hivid doit être interrompue, surtout si ces symptômes sont bilatéraux et progressent pendant plus de 72 heures. De tels symptômes peuvent s'accentuer même après l'arrêt du traitement et persister plusieurs mois, en particulier lorsque le traitement par Hivid a été interrompu trop tard. De fortes douleurs, nécessitant la prise d'analgésiques, peuvent survenir. La reprise du traitement ne doit avoir lieu que si les symptômes de la neuropathie ont considérablement régressé, ce qui se produit généralement en quelques semaines lorsque le traitement a été interrompu sans délai. La dose recommandée pour la reprise du traitement est de 0,375 mg de zalcitabine toutes les 8 heures (dose journalière totale: 1,125 mg).
La marche à suivre décrite ci-dessus vaut également en présence d'autres effets indésirables d'intensité moyenne à sévère ou d'anomalies significatives des valeurs biologiques. Si des effets indésirables sont observés même à la posologie réduite, le traitement doit être interrompu. Sa reprise ne doit avoir lieu que sur avis du médecin et avec des précautions extrêmes. La dose minimale efficace de Hivid n'est pas encore vraiment établie.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hivid est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la zalcitabine.
Les données relatives à l'administration du produit chez l'enfant étant encore insuffisantes, notamment en matière d'efficacité et d'innocuité, Hivid ne doit pas être utilisé en pédiatrie.

Précautions
Il convient que le patient soit informé des effets à long terme actuellement connus de Hivid administré en association avec d'autres substances antirétrovirales. Etant donné qu'il est souvent difficile de savoir si les symptômes doivent être attribués à la maladie ou à un effet du médicament, il convient de demander au patient qu'il signale immédiatement toute modification de son état au médecin traitant. Il faut également informer le patient de ce que le traitement par Hivid ou d'autres antirétroviraux ne remplace pas les mesures destinées à prévenir une transmission ultérieure du VIH.
Les patients doivent savoir que la neuropathie périphérique et la pancréatite comptent parmi les effets indésirables les plus fréquents de Hivid. Ils doivent être en mesure d'en identifier les premiers symptômes. Ces derniers doivent être immédiatement signalés au médecin traitant. Etant donné que la survenue de neuropathies dépend de la dose de Hivid administrée, les malades doivent scrupuleusement respecter la posologie prescrite par le médecin et ne pas l'augmenter d'eux-mêmes.
Chez les patients à faible réserve de moelle osseuse, notamment chez ceux présentant une infection déclarée à VIH, à un stade avancé, il est recommandé de procéder à des contrôles fréquents des paramètres hématologiques afin de déceler à temps une anémie ou une granulopénie. Cela concerne également les patients recevant d'autres substances potentiellement myélotoxiques, telles que le cotrimoxazole, la dapsone et le ganciclovir.
Dans le cadre d'un traitement par des analogues nucléosidiques, y compris Hivid, des cas d'acidose lactique ont été signalés, généralement associés à une hépatomégalie et une stéatose hépatique. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) englobent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise non spécifique, un manque d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration accélérée et/ou plus profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris une faiblesse motrice). L'acidose lactique est grevée d'un taux de mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou une paralysie motrice. En cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/acidose lactique, d'hépatomégalie évolutive ou d'augmentation rapide des taux de transaminases, le traitement par des analogues nucléosidiques doit être interrompu. La prudence est de rigueur lorsque des analogues nucléosidiques sont administrés à des patients (en particulier des femmes en surpoids) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou des facteurs de risque connus d'hépatopathie et de stéatose hépatique (y compris la prise de certains médicaments et d'alcool). Les patients présentant simultanément une infection par le virus de l'hépatite C et traités par l'interféron alfa et la ribavirine peuvent encourir un risque particulier. Les patients à haut risque doivent être étroitement surveillés. Les cas d'acidose lactique sont généralement survenus après quelques mois de traitement, voire plus tardivement.
Les patients présentant des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique et neuropathies, associés à une faiblesse musculaire, doivent rester sous surveillance étroite pendant au moins un mois, même après l'arrêt de Hivid, au cas où ces symptômes viendraient à réapparaître.

Groupes spéciaux de patients
La prudence est particulièrement de rigueur chez les patients affaiblis et chez ceux atteints de neuropathie périphérique, quelle qu'en soit l'étiologie (sida et prise d'autres médicaments compris). Il se peut que des patients présentant constamment de légers symptômes de dysesthésie supportent Hivid sans que l'intensité de la neuropathie s'accentue. Dans de tels cas, une surveillance attentive et régulière est indiquée.
Les patients souffrant de neuropathie modérée à sévère (absence du réflexe achilléen ou réduction des sensations) ou prenant des analgésiques (voir sous Interactions) doivent éviter de prendre Hivid. Bien peser un éventuel renforcement des symptômes face au bénéfice thérapeutique attendu.
Une grande prudence est recommandée chez les insuffisants rénaux, étant donné que Hivid est essentiellement éliminé par voie rénale. Chez les patients souffrant d'une affection hépatique ou chez les alcoolodépendants, le traitement par Hivid peut aggraver le trouble de la fonction hépatique. Il est recommandé de bien surveiller ce groupe de patients.
La prudence est tout particulièrement de rigueur chez les malades ayant des antécédents de pancréatite ou prédisposés à cette affection. Une pancréatite ou une élévation asymptomatique de l'amylase sérique sont observées chez moins de 1% des patients traités par Hivid. La moitié des patients ayant souffert de pancréatite au cours du traitement par Hivid avaient des antécédents de cette affection ou y étaient prédisposés (élévation des triglycérides ou alimentation artificielle par voie parentérale).
En présence de symptômes évoquant une pancréatite en évolution, le risque d'issue fatale impose une interruption du traitement par Hivid jusqu'à l'établissement d'un diagnostic de certitude.
Chez les patients dont le taux sérique d'amylase est augmenté de 2,5 fois, on ne doit administrer Hivid qu'après avoir soigneusement pesé le rapport risque-bénéfice. Chez de tels patients, le taux sérique d'amylase doit être régulièrement déterminé. En présence de signes d'une augmentation de ce paramètre par suite d'une hypoglycémie, d'une augmentation des triglycérides ou d'une diminution du calcium, ou en présence d'autres signes suggérant l'imminence d'une pancréatite, le traitement par Hivid doit être suspendu jusqu'à ce qu'un diagnostic de certitude ait été posé. Le traitement doit être également arrêté de temps en temps lorsque le patient prend d'autres médicaments susceptibles d'entraîner une pancréatite. La caractérisation de l'amylase sérique peut permettre de déceler une augmentation du taux d'amylase dans la salive ou une macro-amylasémie. Si une pancréatite apparaît sous Hivid, il est recommandé d'arrêter définitivement l'administration du produit.
Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients souffrant d'ulcères de l'oesophage ou chez ceux n'ayant pas répondu au traitement d'une infection à germes opportunistes.
Lors d'études cliniques, différents cas d'hyperglycémie ont été observés. Contrôler régulièrement la glycémie chez les patients présentant une hyperglycémie.
Contrôler régulièrement la fonction rénale lors de l'administration simultanée de médicaments susceptibles d'entraîner une insuffisance rénale.
Il n'est pas prouvé à ce jour que le traitement à long terme par Hivid donne lieu à une dépendance.
Chez des patients sous traitement antirétroviral par des nucléosides, il a été observé des cas de myocardiopathie avec insuffisance cardiaque. Bien que la description de tels cas ait été extrêmement rare sous Hivid, une prudence toute particulière s'impose chez les patients ayant des antécédents de myocardiopathie et/ou d'insuffisance rénale.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Hivid pendant la grossesse. L'expérimentation animale a toutefois montré un effet tératogène de Hivid.
De ce fait, Hivid ne doit être administré à la femme enceinte que si le bénéfice potentiel pour la patiente l'emporte sur le risque de malformation foetale. La prise de Hivid chez la femme apte à la procréation doit absolument être assortie d'une contraception appropriée.
On ignore si Hivid passe dans le lait maternel. Etant donné qu'un tel passage ne peut être exclu et compte tenu des graves effets indésirables auxquels il faudrait alors s'attendre chez le nourrisson, il convient de décider si c'est l'allaitement ou le traitement par Hivid qui doit être arrêté, en prenant en considération la nécessité du médicament pour la mère.

Effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ont été observés au cours d'études cliniques tant lors de la monothérapie par Hivid que lors de traitement en association avec la zidovudine.
La plupart d'entre eux étaient d'intensité légère à moyenne. Il est difficile de distinguer entre symptômes dus à la maladie et symptômes dus au traitement associant la zalcitabine à la zidovudine.
L'effet indésirable survenant le plus fréquemment (chez 17-31% des patients) est la neuropathie périphérique (voir sous Précautions).

Autres effets indésirables survenant fréquemment (>5%)

Tractus gastro-intestinal: ulcérations buccales (13-17%), nausées, troubles de la déglutition, anorexie, diarrhée, douleurs abdominales, vomissements, constipation.

Peau: éruptions, prurit, transpiration.

Système nerveux, central et périphérique: céphalées, vertiges.

Appareil locomoteur: myalgies, douleurs articulaires.

Organisme dans son ensemble: perte pondérale, fatigue, fièvre, frissons, douleurs thoraciques.

Appareil respiratoire: pharyngite.
Des effets indésirables fournis sans indication de pourcentage ont été observés chez 5-10% des patients.

Effets indésirables observés moins fréquemment ou rarement (<5%)

Organisme dans son ensemble: asthénie, douleurs, malaise, oedèmes.

Lipodystrophie: l'association avec d'autres antirétroviraux se traduit, chez quelques patients, par une redistribution des graisses corporelles, notamment par une perte de graisses sous-cutanées périphériques, une augmentation des graisses intra-abdominales, une hypertrophie mammaire ainsi qu'une accumulation de graisses dans la région dorso-cervicale.

Appareil cardio-vasculaire: tachycardie, hypertension artérielle, palpitations, évanouissements, fibrillations cardiaques.

Tractus gastro-intestinal: sécheresse buccale, inflammations et ulcères oesophagiens, dyspepsie, glossite, ulcérations de la langue, douleurs au niveau de l'oesophage, hémorragies rectales, hémorroïdes, ulcères rectaux, flatulence, distension abdominale, gingivopathies, stomatite, éructations, inflammations de la muqueuse gastrique, hémorragies au niveau du tractus gastro-intestinal, pancréatite, acidose lactique, hypertrophie des glandes salivaires.
Des cas d'acidose lactique, parfois à issue fatale, généralement associés à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, ont été signalés lors de traitement par des analogues nucléosidiques (voir sous Précautions).

Foie: dégénérescence des hépatocytes, hépatite, dysfonction hépatique, jaunisse.

Appareil locomoteur: douleurs au niveau des épaules, des pieds, des bras et des articulations, crampes des membres inférieurs, inflammations articulaires et musculaires.

Système nerveux: hypertonie, tremblement nerveux et convulsions cloniques, crises de nerfs, troubles de la coordination, paralysie de Bell, enrouement, agitation motrice, migraines, névralgies, névrites, obnubilation, vertiges.
Psychisme: confusion mentale, diminution du pouvoir de concentration, amnésie, insomnie, somnolence, dépression, agitation motrice, labilité émotionnelle, nervosité, anxiété, euphorie, démence.

Appareil respiratoire: toux, dyspnée, cyanose.

Peau: dermatite, alopécie, urticaire, nodules érythémateux, lésions cutanées, acné, éruptions bulleuses, érythèmes.

Organes des sens: dysgueusie ou agueusie, troubles de la vision ou amblyopie, douleurs oculaires, tintements d'oreille, baisse de l'acuité auditive, parosmie.

Reins et voies urinaires: troubles de la miction, dysfonction rénale, insuffisance rénale aiguë, kystes rénaux, goutte, néphropathies, polyurie, calculs rénaux, élévation de l'acide urique sanguin.

Interactions

Des études de pharmacocinétique réalisées chez des patients traités par Hivid et la zidovudine en association ont montré que l'absorption, le métabolisme et l'élimination de Hivid n'étaient pas modifiés par la zidovudine. L'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Hivid n'a pas encore été étudié.
Hivid ne doit pas être administré en même temps que des médicaments pouvant entraîner des neuropathies périphériques. Il convient notamment d'éviter d'administrer simultanément le chloramphénicol, l'iodoquinol, l'éthionamide, les sels d'or, la ribavirine, la vincristine, le cisplatine, le disulfirame, le glutéthimide, l'hydralazine et la nitrofurantoïne.
Si un traitement par le métronidazole est nécessaire, arrêter de temps en temps l'administration de Hivid. Ne la reprendre qu'après avoir soigneusement cherché, sans succès, des symptômes de neuropathie périphérique.
L'administration simultanée d'autres médicaments est nécessaire pour la prévention et le traitement d'infections opportunistes. Les patients devant prendre de la dapsone, de la phénytoïne, de l'isoniazide ou de la pyridoxine doivent être suivis par le médecin traitant, qui recherchera la présence de signes de neuropathie périphérique.
Le traitement par Hivid doit également être interrompu de temps en temps lorsque le patient prend des médicaments pouvant entraîner une pancréatite. Lors de l'administration intraveineuse de pentamidine pour le traitement d'une pneumonie à Pneumocystis carinii, en particulier, le traitement par Hivid doit être interrompu et ne doit être repris que deux semaines après l'arrêt de la pentamidine.
L'administration simultanée de doses unitaires de Hivid et de probénécide ou de cimétidine a été suivie d'une sollicitation accrue de l'organisme par Hivid. Cette dernière provenait d'une diminution de la clairance rénale et d'une augmentation de la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC); il pourrait en résulter un risque accru d'effets indésirables dus à Hivid, tel celui d'une neuropathie périphérique. Etant donné qu'une neuropathie périphérique potentiellement irréversible risque de se produire, le traitement par Hivid doit être arrêté dès l'apparition des premiers signes d'effets indésirables correspondants. Si le traitement est immédiatement interrompu, la neuropathie peut encore être réversible.
Les médicaments assortis d'éventuels effets néphrotoxiques, notamment l'amphotéricine B, peuvent avoir un effet toxique additif ou synergique lorsqu'ils sont administrés en même temps que Hivid. L'effet éventuellement exercé sur la clairance rénale fait courir un risque de neuropathie périphérique ou d'autres effets indésirables de Hivid. En cas de médication concomitante, il convient donc de faire procéder régulièrement à des examens biologiques. S'il y a baisse significative de la fonction rénale, il est indiqué d'interrompre le traitement.

Surdosage

Dans le cadre d'une étude de détermination de la dose, au cours de laquelle on a administré 25 fois la dose normale, un patient a présenté une éruption et de la fièvre, ce qui a nécessité l'arrêt du traitement après 1,5 semaine.
On ne connaît pas d'antidote en cas de surdosage de Hivid. Faute d'expérience en matière de surdosage aigu, il n'est pas possible d'en décrire les manifestations éventuelles ni de recommander de contre-mesures adéquates. On ignore encore si Hivid est dialysable (hémodialyse ou dialyse péritonéale).

Remarques particulières

Informations
Eviter de laisser trop longtemps les comprimés de Hivid en contact avec la peau, car cela pourrait entraîner des réactions d'hypersensibilité.

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur le récipient par EXP. Conserver à moins de 30 °C.

Numéros OICM

51978.

Mise à jour de l'information

Février 2002.
RL88