Pharmacocinétique

Après administration orale, le dextrométhorphane est rapidement et presque entièrement résorbé dans le tractus gastro-intestinal.
Le pic de concentration plasmatique du dextrométhorphane est atteint après 2–3 heures. Suite à la mise en route très rapide du métabolisme, le temps de demi-vie plasmatique du dextrométhorphane ne peut être déterminé avec précision. Le dextrorphane, le principal métabolite actif au plan pharmacologique (environ 70% de l’ensemble des métabolites) est cependant mesurable dans le sang après environ 15 minutes et atteint son pic de concentration plasmatique (380–690 ng/ml) 1–2 heures après la prise de 25 mg de dextrométhorphane.

Distribution
Après résorption, le dextrométhorphane parvient au foie par la veine porte, où il subit un important effet de premier passage. C’est la raison pour laquelle la concentration plasmatique du principe actif non métabolisé est pratiquement indéterminable après administration orale d’une dose thérapeutique (<0,01 µg/ml). Les variations individuelles sont très importantes. On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité du principe actif inchangé, ni sur la distribution de son métabolite, le dextrorphane. Une liaison aux protéines plasmatiques n’a pas été mise en évidence jusqu’ici. On sait toutefois que le dextrométhorphane et le dextrorphane pénètrent dans le SNC. On ne sait pas si le dextrométhorphane ou son principal métabolite, le dextrorphane, passent la barrière placentaire. On sait en revanche que le dextrométhorphane et ses métabolites se retrouvent en faibles quantités, comme la plupart des opiacés, dans le lait maternel.

Métabolisme
Le dextrométhorphane est soumis à un important métabolisme de premier passage hépatique. Son métabolite actif, le dextrorphane, peut être mis en évidence dans le plasma à peine 15 minutes après une prise orale de dextrométhorphane. Le pic de concentration plasmatique maximale de dextrorphane est atteint après 1 à 2 heures. Le dextrométhorphane est métabolisé par l’intermédiaire du cytochrome P450, isoenzyme CYP2D6, et ce métabolisme est saturable. Les principaux métabolites après O- et N-déméthylation sont le dextrorphane ainsi que son glucuronide inactif et son ester sulfaté. Le méthoxyméthorphane et l’hydroxyméthorphane sont d’autres métabolites.
Les métabolites principaux ont presque la même efficacité antitussive que le dextrométhorphane lui-même.

Élimination
Le dextrométhorphane et ses métabolites sont éliminés essentiellement dans l’urine. Le temps de demi-vie d’élimination du dextrométhorphane, et donc aussi du dextrorphane, dépendent de la dose prise et du phénotype du CYP2D6 des patients (cf. ci-dessous). Ils s’allongent d’autre part avec la durée d’utilisation de la substance.
Le temps de demi-vie d’élimination du dextrométhorphane varie fortement. Dans une étude, elle n’était pas mesurable chez les métaboliseurs rapides sans blocage métabolique, tandis qu’elle était de plus de 40 heures chez d’autres sujets. Le temps de demi-vie d’élimination du dextrorphane varie entre 2,5 et 3,5 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients
Le métabolisme et l’élimination du dextrométhorphane sont fortement ralentis chez les patients ayant une déficience en CYP2D6. A cause d’un polymorphisme déterminé génétiquement, 10 à 15% des individus de la population sont des métaboliseurs dits lents (type débrisoquine).
L’importante métabolisation hépatique et l’élimination essentiellement rénale du dextrométhorphane impliquent des modifications pharmacocinétiques en cas de lésions hépatiques ou rénales. Il faut donc s’attendre à un allongement du temps d’élimination en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. (cf. «Mises en garde et précautions»).