Modulateur des récepteurs dopaminergiques 

Composition

Principe actif: Dihydroergocriptinum* ut Dihydroergocriptini mesilas.

Excipients: Capsules: color E 127, E 132, excipiens pro capsula. Comprimés: excipiens pro compresso.

Capsules à 5 mg de dihydroergocriptini mesilas.

Comprimés à 20 mg de dihydroergocriptini mesilas (sécables).
* INN rec. pour la dihydroergocryptine.

Propriétés/Effets

Cripar contient comme principe actif un alcaloïde de l'ergot de seigle hydraté, la dihydroergocriptine sous forme de mésilate. La dihydroergocriptine possède une grande affinité pour les récepteurs dopaminergiques. Elle agit sélectivement sur les récepteurs D2 et est un agoniste partiel des récepteurs D1 sans toutefois agir in vivo sur les récepteurs sérotoninergiques ou adrénergiques.
Grâce à ces propriétés, la dihydroergocriptine trouve des applications thérapeutiques dans plusieurs domaines:
A: Traitement d'intervalle des céphalées migraineuses.
B: Traitement de la maladie de Parkinson.

A: Céphalées migraineuses
Une des causes des céphalées migraineuses est une sensibilité accrue, resp. une stimulation excessive des récepteurs dopaminergiques dans le SNC. La sensibilité des récepteurs peut être normalisée par la prise de Cripar sur une longue durée, la fréquence et l'intensité des crises de migraine s'en trouvant ainsi réduites. C'est pourquoi, Cripar est utilisé pour le traitement d'intervalle des céphalées migraineuses. Par contre, Cripar n'est pas approprié pour le traitement symptomatique d'une crise de migraine aiguë.

B: Traitement de la maladie de Parkinson
Grâce à sa forte activité dopaminergique sur les récepteurs D2, Cripar convient pour le traitement de la maladie de Parkinson, caractérisée par un manque spécifique de dopamine dans le corps strié. Par la stimulation des récepteurs dopaminergiques au moyen de la dihydroergocriptine, le manque de dopamine dans le corps strié peut être compensé et l'équilibre neurochimique rétabli. Cependant, pour la stimulation des récepteurs dopaminergiques lors du traitement de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de recourir à des doses généralement plus élevées que pour la réduction de la sensibilité dans le cadre du traitement de la migraine.
Cripar diminue les symptômes de la maladie de Parkinson, tels que l'akinésie ou l'hypokinésie (marche hésitante, à petits pas, en traînant les pieds, mimique déficiente, langage lent et monotone), la rigidité de la musculature, les tremblements. Cripar peut être administré seul ou en association à d'autres médicaments antiparkinsoniens. L'association à la lévodopa provoque un effet antiparkinsonien accru grâce auquel il est souvent possible de réduire la dose de lévodopa. Cripar est particulièrement favorable pour les patients chez lesquels l'effet thérapeutique de la lévodopa diminue au cours de la maladie ou chez lesquels des complications surviennent avec la lévodopa. Cripar se montre efficace aux stades précoces de la maladie de Parkinson, soit en monothérapie, soit en association à un médicament à base de lévodopa. L'efficacité chez les patients se trouvant à un stade avancé de la maladie n'a pas encore été démontrée à ce jour.

Pharmacocinétique

Absorption
La dihydroergocriptine est rapidement absorbée après administration orale et le taux plasmatique maximal est atteint après environ 1 heure en moyenne.
La biodisponibilité absolue de la dihydroergocriptine se situe aux environs de 2,4 ± 0,5%. Les deux formes galéniques (capsules à 5 mg et comprimés à 20 mg) sont bioéquivalentes à posologie égale. L'influence de régimes alimentaires particuliers sur la biodisponibilité n'a pas fait l'objet d'études. Toutefois, aucun indice ne permet de conlure qu'une telle influence existe.
La durée moyenne de séjour dans l'organisme est de 9,39 ± 1,75 h. L'état d'équilibre est atteint après environ 3 jours en cas de prise biquotidienne.

Distribution
L'évolution de la clearance plasmatique ainsi que le volume de distribution de 21,77 ± 3,70 l/kg indiquent une répartition principalement extravasculaire. La liaison aux protéines plasmatiques est de 45-64%.
La dihydroergocriptine traverse la barrière hémato-encéphalique et s'accumule dans le cerveau pour atteindre des concentrations thérapeutiques efficaces.
La substance traverse la barrière placentaire; l'expérimentation animale a permis sa mise en évidence dans les foetus.
Le passage de la dihydroergocriptine dans le lait maternel n'est pas démontré. Parce que la dihydroergocriptine stoppe la production de lait par inhibition de la sécrétion de prolactine, l'utilisation de Cripar et l'allaitement d'un nourrisson s'excluent a priori (voir «Grossesse/Allaitement»).

Métabolisme
Chez l'homme, la dihydroergocriptine absorbée par voie orale est métabolisée à 94-97% par le foie; 93% de la quantité administrée sont éliminés sous forme de huit métabolites différents. L'activité des métabolites sur les récepteurs dopaminergiques n'est pas connue.
L'α-dihydroergocriptine-méthano-sulfonate est essentiellement métabolisé par l'isoenzyme CYP-3A4 du cytochrome-P450.
La dégradation de l'α-dihydroergocriptine se fait de façon analogue aux autres alcaloïdes de l'ergot de seigle connus.

Elimination
Après administration par voie intraveineuse de 0,25-0,5 mg de mésilate de dihydroergocriptine, la clearance totale est de 1,19 ± 0,09 l/kg/h. Après une prise orale de 5-20 mg, la demi-vie d'élimination plasmatique (slow phase) est de 15-20 heures. L'élimination se fait principalement par le foie resp. la bile. En cas d'administration orale, 82,8 ± 6,4% sont éliminés dans les selles (voir biodisponibilité) et 3,0 ± 0,7% dans l'urine.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
L'utilisation de Cripar chez des patients âgés de plus de 60 ans et souffrant de la maladie de Parkinson n'a montré aucune différence déterminante dans l'absorption et l'élimination de la dihydroergocriptine, en comparaison à des patientes plus jeunes, en âge de procréer et présentant une hyperprolactinémie.
L'utilisation chez l'enfant n'est pas prévue et n'a pas été étudiée.
L'administration de 20 mg de mésilate de dihydroergocriptin chez 10 patients avec cirrhose hépatique (Child A+B) a donné lieu à une augmentation moyenne de l'AUCo-t du mésilate d'α-dihydroergocriptine à 248% (Cmax 178%). L'AUCo-t du mésilate d'α-dihydroergocriptine et de ses métabolites a augmenté en moyenne à 274% (Cmax 274%). La posologie de Cripar en cas d'insuffisance hépatique (Child A+B) doit être réduite en conséquence. Cripar est contre-indiqué en cas de cirrhose hépatique Child C (voir «Contre-indications»). L'administration de 20 mg de mésilate de dihydroergocriptine chez 6 patientes atteints d'insuffisance rénale (clearance de la créatinine Â≤30 ml/min) a donné lieu à une augmentation moyenne de l'AUCo-t à 233% (Cmax 229%). L'AUCo-t du mésilate d'α-dihydroergocriptine et de ses métabolites a augmenté en moyenne à 349% (Cmax 265%). La posologie de Cripar en cas d'insuffisance rénale (clearance de la créatinine <30 ml/min) doit être réduite en conséquence.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
A: Traitement d'intervalle des céphalées migraineuses.
B: Maladie de Parkinson:
Stades précoces de la maladie de Parkinson, en monothérapie ou en association à un médicament à base de lévodopa.

Posologie/Mode d'emploi

Prendre Cripar sans le croquer avec ou tout de suite après les repas (matin et soir) avec un peu d'eau ou une boisson non alcoolisée. Les comprimés à 20 mg ont une forme longitudinale et sont dotés de 3 rainures qui permettent un partage exact.
La posologie est habituellement la suivante dans les deux domaines d'application:

A: Céphalées migraineuses
Le traitement d'intervalle des céphalées migraineuses commence avec une posologie de 10 mg/jour (2 capsules le soir avant le coucher). Après 2 semaines, la dose est augmentée à 20 mg/jour et le traitement est poursuivi avec cette posologie. La dose est répartie sur le matin et le soir (2 capsules 2× par jour ou ½ comprimé 2× par jour).
Si le patient réagit de façon satisfaisante au traitement et si une poursuite du traitement est indiquée, on peut continuer à traiter ainsi sur une durée allant jusqu'à 6 mois. Le traitement doit alors être interrompu et repris seulement en cas de récidive.

B: Maladie de Parkinson
La posologie doit être fixée individuellement et doit être adaptée à la réaction correspondante du patient. La dose initiale recommandée s'élève à 2× 5 mg par jour. La dose journalière est ensuite augmentée de 10 mg, à intervalles réguliers de deux semaines, jusqu'à ce que la dose d'entretien nécessaire au succès thérapeutique soit atteinte.
Une efficacité thérapeutique suffisante peut être atteinte en l'espace de 6-8 semaines. La dose d'entretien est en moyenne de 60 mg/jour (3× 1 comprimé). Il est possible que quelques patients aient besoin de doses plus élevées. La dose maximale est de 120 mg/jour (3× 2 com­primés) et doit être atteinte par paliers, comme décrit précédemment.
Les posologies indiquées ci-dessus sont également valables pour l'association avec la lévodopa, seule ou en association aux inhibiteurs de la décarboxylase. Grâce à l'administration de Cripar, la dose de lévodopa peut être réduite. Une réduction de la dose de lévodopa (avec ou sans inhibiteurs de la décarboxylase) doit se faire par paliers jusqu'à ce que l'effet thérapeutique optimal soit atteint.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Cripar ne doit pas être administré lors d'hypersensibilité constatée aux alcaloïdes de l'ergot de seigle. Cripar ne doit pas être utilisé chez l'enfant.
Parce que la dihydroergocriptine est métabolisée avant tout par les microsomes hépatiques et éliminée principalement par la bile, il ne faut pas administrer Cripar à des patients présentant des lésions hépatiques avancées ou une insuffisance hépatique (cirrhose Child C).
Grossesse et allaitement (voir paragraphe «Grossesse/Allaitement»).
Un traitement concomitant par Cripar et par de l'érythromycine ou d'autres antibiotiques macrolides inhibant l'isoenzyme CYP-3A4 du cytochrome P450 présente le risque potentiel d'induire des taux sériques extrêmement élevés d'α-dihydroergocriptine. C'est pourquoi une telle association est contre-indiquée. Si nécessaire, choisir un antibiotique d'une autre classe chimique/pharmacologique.
Concernant l'administration concomitante de Cripar et de kétoconazole et/ou d'autres médicaments inhibant l'isoenzyme CYP-3A4, la prise de Cripar doit être réduite en raison de la biodisponibilité accrue de Cripar et du risque accru d'effets indésirables qui en découle. Alternativement, il faudra choisir d'autres médicaments sans effet inhibiteur sur le CYP-3A4 en cas d'administration concomitante de Cripar (voir «Interactions»).

Précautions
Le taux plasmatique peut augmenter en cas d'insuffisance rénale ou hépatique. Il faut donc être particulièrement prudent lors de l'augmentation progressive de la posologie chez ces patients (voir «Cinétique dans des situations cliniques particulières»)
A cause de l'analogie structurelle avec les dérivés de l'ergoline, la prudence est de rigueur lorsque Cripar est administré à fortes doses à des patients dont l'anamnèse fait cas de troubles psychiques, de graves problèmes cardiovasculaires, d'ulcère gastro-duodénal ou d'hémorragies gastro-intestinales.
Chez les patients souffrant d'une galactorrhée due à la prolactine, d'une aménorrhée prolactino-dépendante, de troubles de la menstruation ou d'acromégalie, le traitement par Cripar peut éliminer une stérilité existante. C'est pourquoi, les femmes en âge de procréer devraient avoir recours à une méthode de contraception fiable.
En raison du manque de données et d'informations sur la tolérance, les patients souffrant d'acromégalie ainsi que ceux atteints ou ayant été atteints d'un ulcère gastro-duodénal devraient suivre de préférence un autre traitement.
Des réactions d'hypotension sont apparues chez quelques patients, particulièrement pendant les premiers jours de traitement; c'est pourquoi, il faut faire preuve d'une attention accrue lors de la conduite de véhicules, resp. lors de la manipulation de machines.
La tolérance de Cripar peut être diminuée par la consommation d'alcool.
Le traitement à long terme par des substances similaires (de la même classe pharmacologique) peut donner lieu à des effets indésirables tels que fibrose des valvules cardiaques, fibrose rétropéritonéale, pleurésie et fibrose pleurale. Toutefois, il n'est à ce jour pas prouvé cliniquement que ces effets sont aussi liés à la prise de Cripar. Les patients présentant des symptômes pleuraux doivent rester sous observation et doivent consulter leur médecin en cas de toux et de détresse respiratoire.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C. Des études animales (rats, lapins) ont montré des effets indésirables sur le foetus (embryotoxicité avec une augmentation des taux d'embryorésorptions et d'avortements à des doses Â≥18 mg/jour/kg). Il n'existe pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus.
En raison de l'inhibition de la lactation, le médicament est également contre-indiqué durant l'allaitement.

Effets indésirables

Chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson, les effets secondaires suivants sont survenus:
Nausée (3,6%, à des doses élevées jusqu'à 14%), vomissements (3%); crampes d'estomac, brûlures d'estomac (6,5%); dyspepsie (1,3%); constipation (5%); éruption cutanée (0,4%); troubles circulatoires orthostatiques, hypotension (2%); vertige (6%); évanouissement (1,6%); flaccidité (asthénie) (2%); somnolence (2%); tachycardie, palpitations (1,3%); angoisses, mauvaise humeur, dépression (5%); céphalées (2%), fourmillement ou sensation de froid dans les bras et les jambes ou démangeaison (3%); variation de poids (0,8%).
Chez les patients migraineux, pour lesquels la posologie est plus faible, les effets secondaires sont moins fréquents et plus légers.
Les effets secondaires cités surviennent surtout au début du traitement ou à fortes doses. Ils sont réversibles et peuvent être maîtrisés par une réduction de la dose. Dans de rares cas, des éruptions cutanées peuvent apparaître et peuvent nécessiter un arrêt du traitement par Cripar.
Le traitement combiné avec la lévodopa peut conduire à une augmentation de l'incidence de gastralgies, de brûlures d'estomac, d'hypotension et de céphalées; la formation d'oedèmes et l'apparition d'hallucinations ont également été observées.

Interactions

Une étude pharmacocinétique réalisée chez des patients parkinsoniens n'a pas révélé d'influence clinique notable de Cripar sur la cinétique de la lévodopa.
Une adaptation posologique de la digoxine n'est pas nécessaire, une étude pharmacocinétique n'ayant pas révélé d'influence clinique notable de Cripar sur la cinétique de la digoxine.
Une étude pharmacocinétique en dose unique réalisée chez des sujets sains a montré une nette augmentation des taux plasmatiques de dihydroergocriptine et de ses métabolites lors de l'administration concomitante d'érythromycine: augmentation de l'AUC de dihydroergocriptine à 1654%. C'est pourquoi l'administration concomitante de médicaments inhibant le CYP-3A4 est contre-indiquée.
Les antibiotiques macrolides, les inhibiteurs des protéases, les antifongiques azolés, les antagonistes calciques du type vérapamil, diltiazem et nifédipine, l'acide valproïque, la fluvoxamine, la fluoxétine, la cimétidine, la ranitidine et l'amiodarone sont par ex. des inhibiteurs puissants du CYP-3A4 (voir «Contre-indications»).
Une interaction entre la dihydroergocriptine et les médicaments agissant sur la pression artérielle ou le psychisme ne peut pas être exclue. C'est pourquoi la prudence est de rigueur chez les patients déjà traités par d'autres alcaloïdes de l'ergot de seigle ou par des médicaments qui modifient la pression artérielle, car un effet potentialisateur est possible (contrôle de la pression artérielle!). Bien que l'on n'ait pas démontré d'interactions, il est déconseillé de prendre Cripar avec d'autres alcaloïdes de l'ergot de seigle.
Cripar peut influencer la coagulation du sang. Chez les patients qui prennent Cripar en même temps que des anticoagulants, la coagulation sanguine doit être régulièrement contrôlée.
Inducteurs du CYP-3A4: L'élimination de Cripar est augmentée en cas d'administration concomitante d'inducteurs du CYP-3A4. Un risque potentiel d'augmentation du taux de Cripar doit être pris en compte à l'arrêt du traitement par des inducteurs du CYP-3A4.

Surdosage

Un surdosage éventuel peut provoquer une hypotension, des nausées et des vomissements. Dans ces cas, un traitement parentéral par le sulpiride ou le métoclopramide comme antidote est indiqué. Le patient doit être gardé couché sous surveillance constante de la pression artérielle.

Remarques particulières

Conservation
Le stockage doit se faire à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage original et à l'abri de la lumière. Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Comme tous les médicaments, tenir Cripar hors de portée des enfants.

Numéros OICM

51992, 51993.

Mise à jour de l'information

Novembre 2001.
RL88