AntidépresseurInhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine 

Composition

Capsules

1 capsule contient fluoxetinum 20 mg ut fluoxetini hydrochloridum, color.: E 131, excipiens pro capsula.

Liquide

1 flacon contient fluoxetinum 20 mg ut fluoxetini hydrochloridum, aromatica, conserv.: E 210, excipiens ad solutionem pro 5 ml.

Comprimés dispersibles (sécables)

1 comprimé contient fluoxetinum 20 mg ut fluoxetini hydrochloridum, saccharinum, aromatica, excipiens pro compresso.

Propriétés/Effets

La fluoxétine est un antidépresseur utilisé par voie orale; ce produit n'est apparenté sur le plan chimique ni aux antidépresseurs tri- et tétracycliques ni à d'autres antidépresseurs. Les études expérimentales animales permettent de penser que la fluoxétine, à la différence des antidépresseurs tricycliques, n'exerce aucune action directe sur les neurones noradrénergiques ou dopaminergiques.
L'efficacité clinique serait due à une inhibition de la recapture de sérotonine dans les neurones présynaptiques. La capture de sérotonine par les plaquettes sanguines a été réduite de plus de 60% chez les sujets traités pendant une semaine par 30 mg de fluoxétine par jour.

Pharmacocinétique

Le soluté de fluoxétine (Fluctine liquide 20 mg/5 ml) et les capsules de fluoxétine (fluctine capsules de 20 mg) sont bioéquivalents.

Absorption
La fluoxétine est bien absorbée après administration orale (au moins 85%). Des concentrations plasmatiques maximales ont été obtenues 6 heures après la prise. On retrouve un pic des concentrations plasmatiques de l'ordre de 15 à 55 ng/ml 6 à 8 heures après l'administration orale unique d'une dose de 40 mg. Des concentrations plasmatiques de 91 à 302 ng/ml de fluoxétine et de 72 à 258 ng/ml de norfluoxétine ont été observées après la prise de 40 mg de fluoxétine par jour pendant 30 jours. La vitesse d'absorption diminue de façon minime lors de la prise concomitante d'aliments, mais l'importance de l'absorption reste inchangée.

Métabolisme
Près de 3 à 10% de la population en bonne santé présentent, du fait d'une anomalie génétique, une réduction de l'activité de l'isoenzyme P450IID6 du cytochrome 450. Ces personnes sont considérées comme des «métaboliseurs médiocres» de produits tels que la débrisoquine, le dextrométorphane et les antidépresseurs tricycliques. Un grand nombre de médicaments dont la plupart des antidépresseurs tels que la fluoxétine et d'autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine sont métabolisés par cette isoenzyme; c'est pourquoi les propriétés pharmacologiques et les proportions relatives des métabolites sont modifiées chez les «métaboliseurs médiocres». Toutefois, pour la fluoxétine et ses métabolites, le total des concentrations plasmatiques des quatre énantiomères actifs est comparable chez les «métaboliseurs médiocres» et les «métaboliseurs rapides».

Distribution
Le volume de distribution de la fluoxétine et des métabolites desméthylés de la fluoxétine (norfluoxétine) est de 20 à 45 l/kg de poids. La liaison aux protéines sériques est de l'ordre de 94,5%.

Elimination
La fluoxétine est métabolisée de façon étendue, si bien que des quantités minimes de la molécule-mère inchangée sont excrétées dans les urines. Dans les études utilisant le produit marqué, on a retrouvé en 5 semaines 60% de la radioactivité dans les urines et 16% dans les fèces. Un métabolite connu est la norfluoxétine, fluoxétine desméthylée, qui inhibe également de façon sélective de la recapture de sérotonine.
Chez le volontaire sain, la demi-vie de la fluoxétine est de 4 à 6 jours et celle du métabolite desméthylé (norfluoxétine) de 4 à 16 jours.
La clairance plasmatique de la fluoxétine est de l'ordre de 20 l/heure et celle de la desméthylfluoxétine de l'ordre de 9l/heure.

Gamme des concentrations plasmatiques optimales efficaces
Les concentrations plasmatiques atteignent un état d'équilibre au bout de 2 à 3 semaines. Des concentrations sériques efficaces ou mesurables sont retrouvées encore pendant 5 demi-vies.
Les concentrations au stade d'équilibre sont proportionnelles à la posologie, mais varient considérablement d'un patient à l'autre.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Les profils pharmacocinétiques chez les sujets âgés ne se sont pas différenciés de façon significative, après une prise unique, de ceux des sujets jeunes.
En cas d'insuffisance rénale, on a observé une cumulation après administration multiple de fluoxétine, pouvant requérir, en général, une adaptation de la posologie.
L'élimination de la fluoxétine est nettement réduite chez les patients qui présentent une cirrhose du foie évolué. La demi-vie de la fluoxétine s'allonge en moyenne jusqu'à 7,6 (habituellement 4 à 6 jours) et celle de la norfluoxétine jusqu'à 12 jours (habituellement 4 à 16 jours).
Il est donc recommandé dans ces 3 situations de procéder à une adaptation posologique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
A ce jour, on ne dispose d'aucune donnée chez l'homme sur la distribution de la fluoxétine dans le liquide céphalo-rachidien ou sur le passage transplacentaire du produit.

Indications/Possibilités d'emploi

La fluoxétine est utiliquée pour le traitement des états dépressifs d'origine diverse et de la Bulimia nervosa.

Posologie/Mode d'emploi

Dépression
La posologie quotidienne recommandée est de 20 mg de fluoxétine.
Bien qu'on ait administré jusqu'à 80 mg de fluoxétine/ jour dans certains essais cliniques, les effets d'une dose de 20 mg/jour étaient comparables à ceux observés à une posologie plus élevée. Si nécessaire dans des cas individuels, la posologie peut être augmentée progressivement (20 mg) au bout de quelques semaines. La dose maximale est de 80 mg de fluoxétine/jour.
Si la posologie quotidienne dépasse 20 mg, il convient de répartir les prises sur la journée (par exemple le matin et le soir).
Dans des cas particuliers (voir ci-dessous), la fréquence d'administration du produit peut être réduite en cas de réduction de la posologie, par exemple à 20 mg tous les 2 jours.

Bulimia nervosa
La dose quotidienne recommandée est de 60 mg.

Mode d'administration correct
La fluoxétine peut être prise indépendamment des repas.

Les comprimés dispersibles (sécables) peuvent être pris soit directement, en entier ou divisés en deux, soit dissous dans environ 100 ml d'eau.

Directives posologiques particulières
Ne pas dépasser une dose de 60 mg de fluoxétine par jour chez les patients âgés et chez les patients de faible poids. Il est recommandé d'administrer une posologie plus faible chez ces patients.

Insufficance rénale: En cas d'insuffisance rénale, on a observé une cumulation après administration multiple de fluoxétine, pouvant requérir, en général, une adaptation de la posologie.

Insuffisance hépatique: compte tenu de la dégradation métabolique plus lente de la fluoxétine, la dose prévue devra être réduite, par exemple à 20 mg tous les 2 jours.

Médication concomitante: une augmentation ou une diminution de la posologie sera envisagée chez les patients prenant plusieurs médicaments en même temps.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité à la fluoxétine. Tout comme pour les autres antidépresseurs, ne pas mettre en route un traitement par la fluoxétine dans les états maniaques aigus.
Le traitement des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans par Fluctine n'est pas recommandé.

Précautions

Problèmes cardio-vasculaires
Les mesures de précaution usuelles seront respectées chez les patients souffrant de problèmes cardiaques ou de problèmes de tension (cf. «Effets indésirables»).

IMAO/Inhibiteurs de la MAO: la prise simultanée de fluoxétine et d'inhibiteurs de la MAO est à éviter. Des réactions graves ont été rapportées lors de l'administration concomitante de fluxotéine et d'inhibiteurs de la MAO ou d'antidépresseurs sérotoninergiques tels que la clomipramine. Le tableau clinique observé (syndrome lié à la sérotonine) se manifeste, entre autres, par une hyperthermie, une hypertonie musculaire, des myoclonies, des troubles du système nerveux autonome (instabilité circulatoire) et des troubles de la conscience.
Compte tenu de l'expérience acquise lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidépresseurs tricycliques, un intervalle de 14 jours au minimum sera respecté entre l'arrêt des inhibiteurs de la MAO et le début de la prise de Fluctine.
En raison de la longue demi-vie de la fluoxétine et de son métabolite actif, un délai d'au moins 5 semaines, soit approximativement 5 demi-vies de la norfluoxétine, devrait s'écouler entre l'arrêt de la prise de Fluctine et l'instauration d'un traitement aux inhibiteurs de la MAO. L'administration d'IMAO dans les 5 semaines suivant l'arrêt de Fluctine peut accroître le risque d'effets indésirables sérieux. Des cas de décès suivant la prise d'IMAO peu de temps après l'arrêt de Fluctine ont été rapportés.
Si la fluoxétine est administrée de façon chronique et/ou à des doses élevées, un délai plus long devrait être respecté.

Éruptions cutanées: depuis l'introduction du chlorhydrate de fluoxétine, des symptômes systémiques, probablement rattachés à une angéite, ont été observés chez des patients présentant des éruptions cutanées. Bien que rares, de tels cas peuvent avoir des conséquences graves du fait d'une atteinte pulmonaire, rénale ou hépatique. Selon certains rapports, pareilles atteintes systémiques pourraient également aboutir au décès. Des symptômes anaphylactiques caractérisés par des bronchospasmes, un oedème angioneurotique et de l'urticaire, par exemple, ont été rapportés.
En cas d'éruption cutanée ou d'apparition d'autres phénomènes allergiques éventuels, sans qu'aucune cause apparente puisse être identifiée, il convient d'arrêter le traitement à la fluoxétine.

Crises épileptiques: la prudence s'impose en cas d'instauration d'un traitement à la fluoxétine chez des patients dont l'anamnèse révèle des antécédents épileptiques.

Hyponatrémie: des cas d'hyponatrémie (avec un taux de sodium parfois inférieur à 110 mmol/L) ont été signalés. La majorité de ces cas ont été observés chez les personnes âgées sous diurétiques ou en étant de déplétion volémique (cf. «Effets indésirables»).

Contrôle de la glycémie: une hypoglycémie a été observée chez les diabétiques placés sous traitement à la fluoxétine, et suivie par une hyperglycémie après l'arrêt du traitement. Le dosage de l'insuline et des antidiabétiques oraux doit être éventuellement adapté au début ou à la fin de tout traitement à la fluoxétine.
Jusqu'au moment où les effets antidépresseurs com­mencent à se faire sentir (1 à 3 semaines), les patients doivent être surveillés de façon suffisante, en particulier en cas de survenue de symptômes maniaques.
Lors d'études réalisées aux États-Unis sur la fluoxétine, des états hypomaniaques ou maniaques out été observés chez 0,1% des patients dépressifs et 0,7% de l'ensemble des sujets.
Le risque de suicide, toujours possible chez les déprimés, doit être envisagé et surveillé avec vigilance jusqu'au moment où une régression significative de la dépression se manifeste. Si le risque de suicide est grand, l'instauration d'un traitement à la fluoxétine sera associée à une surveillance particulière de ces patients. Afin de réduire le risque de surdosage volontaire, il convient de limiter le plus possible la quantité de comprimés ou de gélules prescrits tout en veillant à ce qu'elle reste appropriée aux besoins du patient.
Du fait des demi-vies d'élimination prolongées de la molécule-mère et de ses métabolites, les éventuelles modifications apportées à la posologie au cours des premières semaines ne se reflètent pas dans les concentrations plasmatiques, ce qui perturbe l'adaptation définitive de la dose à administrer et la décision éventuelle d'arrêter le traitement (cf. «Pharmacocinétique»). Ceci est également vrai en cas d'éventuelles interactions.
La prudence est de rigueur lors du dosage du médicament en cas d'administration concomitante avec des produits agissant sur le système nerveux central eu égard au risque de potentialisation des effets mutuels de ces médications (cf. «Interactions»).
Étant donné que la fluoxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques, l'administration de fluoxétine à des patients qui prennent déjà un autre médicament fortement lié aux protéines plasmatiques, tels que des anticoagulants oraux ou de la digitoxine, par exemple, peut engendrer une légère modification des concentrations plasmatiques, risquant, à son tour, de provoquer des effets indésirables.

Vigilance/Promptitude
Aucune réduction de la capacité de conduire un véhicule ou de manier des machines n'a été observée à ce jour sous l'effet de Fluctine. Il est toutefois recommandé de surveiller soigneusement les éventuelles réactions.

Dépendance physique et psychique
Comme dans le cas de l'administration d'autres médicaments agissant sur le SNC, il est recommandé au médecin d'examiner attentivement les éventuels antécédents d'addiction médicamenteuse. Les patients concernés seront soumis à une surveillance accrue dans le but de déceler tout signe relatif à une quelconque surconsommation de Fluctine (développement d'une tolérance, augmentation du dosage, demande exagérée du médicament, etc.).

Grossesse/Allaitement
Catégorie de risque lors de la grossesse C.

Grossesse: les études expérimentales réalisées sur l'animal n'ont révélé aucun signe d'action tératogène ou embryotoxique directe ou indirecte de la fluoxétine et aucune influence sur le déroulement de la portée ou de la grossesse. Des études réalisées sur la rate avec d'autres inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ont toutefois révélé une augmentation du nombre de morts-nés, une diminution du poids à la naissance et une augmentation de la mortalité néonatale. L'importance clinique de ces observations n'est pas connue à ce jour. Comme les essais de reproduction animale ne permettent pas toujours de prévoir la réaction humaine, ce médicament ne devrait être utilisé en cours de grossesse que dans certains cas bien déterminés.
L'emploi de la fluoxétine chez la femme enceinte a fait l'objet de 8 études prospectives, dont 6 sous contrôle, et d'une étude rétrospective.
Ces études n'ont révélé aucune action tératogène et aucune augmentation du taux d'avortements spontanés. Une modification du taux de naissances prématurées, du poids à la naissance et des complications néonatales a été décrite dans une étude, sans toutefois atteindre une quelconque importance statistique ou clinique et sans la moindre consistance avec les résultats des autres études cliniques.
Chez 796 grossesses sous exposition à la fluoxétine on n'a pas signalé la moindre indication d'une quelconque augmentation du risque d'anomalies.

Allaitement: vu que la fluoxétine est excrétée par le lait, l'administration du médicament en période de lactation est déconseillée.

Contractions et accouchement: l'effet de la fluoxétine sur les contractions et l'accouchement chez la femme n'est pas connu à ce jour.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés suite à l'administration de fluoxétine.
Légende: >5%: % de principe actif par rapport à (vs) % de placebo; 5-0,1%: occasionnel; <0,1%: rare.

Effets centraux: somnolence (16% vs 7,4%), céphalées (20,3% vs 15,4%), nervosité (14,9 vs 8,5%), insomnie (13,8% vs 7,1%), trépidations et tremblements (12,1% vs 2,7%), états confusionnels et anxiété (26,0% vs 19,4%), vertiges (5,7% vs 3,3%); occasionnellement: rêves inhabituels, troubles de l'aptitude à penser ou à se concentrer, depersonalisation, manifestations epileptiques; rarement: réactions maniaques et hypomaniaques, psychose, hallucinations, agitation, coma, depression.
Des rares cas d'oedèmes cérébrals (symptômes: confusion, troubles de la conscience, convulsions) on été observés en association avec l'hyponatrémie.

Effets sur le système digestif: nausées (21,1% vs 10,1%), sécheresse de la bouche (9,5% vs 6,0%), dyspepsie (6,4% vs 4,3%), diarrhée (12,3% vs 7,0%), anorexie (10,8% vs 3,5%); occasionnellement: vomissements; rarement: dysphagie; très rarement: hépatite, pancréatite.

Effets sur l'état général: occasionnellement: asthénie, frissons; rarement: réaction d'hypersensibilité, réaction semblable à celle observée dans la maladie du sérum, réactions anaphylactiques et syndrome lié à la sérotonine (suite à la prise d'IMAO) (cf. «Précautions»).

Effets sur le système cardio-vasculaire: occasionnellement: vasodilatation, troubles de la circulation sanguine de type hypertensif et hypotensif, synopes, angine de poitrine, infarctus du myocarde, tachycardie (voir Surdosage), troubles du débit sanguin cérébral, rarement: troubles de la conductibilité ou de l'excitabilité cardiaque, thrombophlébites.

Effets sur le système endocrinien: sécrétion inhabituelle de vasopressine (voir Examens de laboratoire en bas), hyopoglycemie (cf. «Précautions»).

Effets sur le système sanguin et le système lymphatique: rarement: thrombocytopénie, leucopénie, pancytopénie; occasionellement: echymoses.

Effets respiratoires: occasionnellement: bâillements.

Effets cutanés et sous-cutanés: hypersudation (8,4% vs 3,8%); occasionnellement: exanthème (4%), pouvant s'accompagner, dans des cas extrêmes, de manifestations secondaires telles que des douleurs articulaires, de l'adénopathie et de la fièvre; prurit, urticaire; rarement: alopécie.
Des symptômes systémiques, probablement rattachés à une angéite et incluant certains cas de décès, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients présentant des éruptions cutanées.
On ignore si ces effets indésirables systémiques et les éruptions cutanées ont une étiologie commune ou s'ils sont dus à une pathologie différente. Des anomalies biologiques d'origine immunologique n'ont pas encore pu être mises en évidence à ce jour.

Nécrolyse épidermique: des cas de dermatite exfoliante liés à la durée d'administration de la fluoxétine ont été signalés de façon isolée.

Effets sur les organes sensoriels: occasionnellement: troubles de la vue, mydriase, dysgueusie.

Effets sur le système uro-génital: occasionnellement: troubles de l'éjaculation, impuissance, diminution de la libido, absence d'orgasme, pollakiurie; rarement: priapisme/érection prolongée. Hyperprolactinémie (aménorrhée, gonflement des seins, etc.).
Il convient toutefois de noter que plusieurs des effets indésirables énumérés ci-dessus sont également caractéristiques de la pathologie sous-jacente et se produisent également, dans une certaine mesure, sous placebo.
Des troubles cinétiques ont été rapportés dans des cas isolés (acathésie, ataxie, syndrome bucco-lingual, dyskinésie, dystonie, syndrome extrapyramidal, myoclonie, tremblements).
Une perte de poids de 5% et plus a été observée chez 13% des patients (contre 4% sous placebo) lors d'études contrôlées.

Examens de laboratoire: les examens de laboratoire réalisés en cours d'études cliniques chez les patients recevant de la fluoxétine ou un placebo ont révélé des rares cas de tests hépatiques anormaux, une hyponatrémie ou une hypopotassémie.
Après traitement approprié et après cessation de la fluoxétine l'hyponatrémie apparait reversible. Certains de ces cas étaient probablement dus au syndrome de sécrétion inadéquate de l'hormone antidiurétique (SIADH). La plupart des patients victimes de tels effets indésirables étaient âgés ou prenaient des diurétiques et d'autres médicaments.

Interactions

Inhibiteurs de la MAO: cf. syndrome lié à la sérotonine sous la rubrique «Précautions».

Médicaments métabolisés par le cytochrome de l'isozyme P450IID6: vu que la fluoxétine a le pouvoir d'inhiber le cytochrome de l'isozyme P450IID6, un traitement essentiellement métabolisé par l'enzyme P450IID6 (par exemple, imipramine, désipramine, rispéridone, venlafaxine, halopéridol, clozapine, flécaïnide, propafénone), en particulier avec des médicaments à index thérapeutique étroit, initié en même temps ou dans les cinq semaines suivant le traitement à la fluoxétine, devrait au moins opter pour un dosage inférieur.

Médicaments métabolisés par le CYP3A4 ou CPY2C: des modifications de la concentration d'alprazolam, de carbamazépine, de diazépam ou de phénytoïne dans le sang ont été observées, de même que des symptômes de toxicité dans certains cas. Des dosages plus prudents de la médication concomitante et une intensification de la surveillance de l'état clinique doivent donc être envisagés.

Liaison protéinique: étant donné que la fluoxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques, l'administration de fluoxétine à des patients prenant déjà un autre médicament, lui-même fortement lié aux protéines plasmatiques, peut engendrer une légère modification des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Certains cas d'interaction avec la digoxine ont été décrits. Si la fluoxétine est administrée en même temps que la digoxine, un contrôle du taux de cette dernière est vivement recommandé.

Warfarine et autres anticoagulants oraux: de rares cas d'altération des effets anticoagulants (résultats de laboratoire et/ou signes et symptômes cliniques), sans tableau symptomatique précis mais avec aggravation des hémorragies, ont été rapportés lorsque la fluoxétine est administrée en même temps que la warfarine. La coagulation des patients qui reçoivent simultanément une préparation à base de coumarine doit être soigneusement contrôlée lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement à la fluoxétine.

Sismothérapie: des crises d'épilepsie prolongées ont été signalées chez des patients sous sismothérapie après administration de fluoxétine.

Demi-vie d'élimination: du fait de la longue demi-vie d'élimination de la fluoxétine et de son métabolite principal, la norfluoxétine, une interaction entre la fluoxétine et d'autres médicaments interagissant avec une des substances peut se produire après l'arrêt du traitement à la fluoxétine.

Tryptophane
La prise concomitante de fluoxétine et du L-tryptophane est à éviter. On ne dispose, à l'heure actuelle, d'aucune expérience en ce qui concerne l'administration concomitante de la fluoxétine et du L-5-hydroxytryptophane, de même qu'en ce qui concerne la combinaison avec d'autres inhibiteurs du recaptage de la sérotonine. L'administration concomitante de ces substances est, dès lors, déconseillée.

Médicaments hypnosédatifs
Une potentialisation de la composante sédative des hypnosédatifs peut se produire sous l'action de Fluctine. Une augmentation des taux plasmatiques d'autres agents antidépresseurs peut également être observée lors de l'administration concomitante de Fluctine.

Lithium
La fluoxétine peut modifier la lithémie. Celle-ci devra donc être contrôlée plus souvent si du lithium est administré en même temps que de la fluoxétine.
À ce jour, aucune interaction n'a été observée lors de la consommation simultanée d'alcool, de barbituriques, d'autres calmants et somnifères, de diurétiques thiazidiques, d'antihypertenseurs et d'antalgiques, d'hormones thyroïdiennes, d'antihistaminiques, d'antibiotiques, de cimétidine et d'autres antiacides.

Alcool
Bien qu'aucune potentialisation des effets de l'alcool sous l'action de Fluctine n'ait été observée, la consommation d'alcool est à éviter pendant le traitement.

Surdosage

Symptômes
Les cas de surdosage à la fluoxétine seule présentent habituellement un décours bénin. Symptômes de surdosage: nausée, vomissements, crises épileptiques, troubles de la fonction cardiaque qui peuvent aller de l'arythmie asymptomatique à l'arrêt cardiaque.
Troubles de la fonction pulmonaire et signes d'altérations de l'état du système nerveux central pouvant aller de l'agitation au coma. Les issues mortelles qui ont été mises en relation avec un surdosage de fluoxétine seule ont été extrêmement rares.

Traitement
Il est recommandé d'instaurer une surveillance des paramètres cardiaques et vitaux, en parallèle à des mesures thérapeutiques symptomatiques générales et d'appoint. On ne connaît pas d'antidote spécifique. La diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion et la transfusion sont d'une utilité minime en raison du grand volume de distribution de la fluoxétine. Lors du traitement d'un surdosage, on envisagera la possibilité que plusieurs médicaments ont été pris simultanément.

Remarques particulières

Information importante
Maintenir hors de portée des enfants.

Conservation
À conserver à température ambiante (15-25 °C).
Ne plus utiliser au-delà de la date de péremption.

Numéros OICM

46347, 52177, 53707.

Mise à jour de l'information

Mars 2002.
RL88