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Composition

Principe actif: Fluticasoni-17-propionas.

Excipients
Nébuliseur-doseur 50 µg, 125 µg et 250 µg: Norflurane (HFA 134a, gaz propulseur exempt de CFC).
Disk, Diskus: Lactosum q.s. ad pulverem (contient des protéines lactiques 0,1–0,2% m/m).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Nébuliseur-doseur sans CFC: à 50 µg, 125 µg et 250 µg de propionate de fluticasone par bouffée sortant de la valve.
Disk: à 100 µg, 250 µg et 500 µg de propionate de fluticasone par dose unitaire (4 doses unitaires par disk).
Diskus: inhalateur pulvérulent multidoseur de 60 doses unitaires à 100 µg, 250 µg ou 500 µg de propionate de fluticasone.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de base de l’asthme bronchique, thérapie de longue durée.

Posologie/Mode d’emploi

Axotide (nébuliseur-doseur/Disk/Diskus) est exclusivement destiné à l’inhalation (orale).
Le propionate de fluticasone doit être administré régulièrement, l’effet ne se manifestant graduellement qu’après 4 à 7 jours. Un traitement plus court n’est pas judicieux. Pour le traitement d’une crise d’asthme aiguë, on aura recours à un bronchodilatateur à effet rapide (Ventolin par exemple).
Les patients doivent être invités à ne pas interrompre le traitement par Axotide même au cas où ils ne ressentiraient pas de symptômes d’asthme.
La dose initiale doit être adaptée à la gravité de la maladie. La dose peut varier en fonction de la réponse du patient au traitement jusqu’à ce que les symptômes soient sous contrôle, ou alors être réduite à la posologie minimale efficace.

Nébuliseur-doseur/Disk/Diskus
Asthme léger: 100 µg–250 µg 2 fois par jour.
Asthme modéré: 250 µg–500 µg 2 fois par jour.
Asthme sévère: 500 µg–1000 µg 2 fois par jour.
Une fois le contrôle des symptômes obtenu, on pourra passer à la dose d’entretien.

Dose d’entretien (dose standard)
En cas d’asthme léger ou modéré: 100 µg–250 µg 2 fois par jour.
Dans les cas sévères, la dose d’entretien pourra être portée à 500 µg 2 fois par jour.

Enfants de plus de 4 ans
100 µg 2 fois par jour.

Enfants de 1 à 4 ans
100 µg 2 fois par jour (utiliser seulement Axotide nébuliseur-doseur).
L’application s’effectuera avec la chambre d’inhalation Babyhaler. Le mode d’emploi du Babyhaler est joint à l’emballage de celui-ci.
Le mode d’emploi d’Axotide nébuliseur-doseur, d’Axotide Diskhaler resp. d’Axotide Diskus (inhalateur pulvérulent multidoseur) est joint à l’emballage de l’appareil respectif.

Passage d’une corticothérapie systémique à Axotide
Parallèlement à l’administration du stéroïde en cours, on commence l’inhalation d’Axotide. Environ une semaine plus tard, la dose quotidienne du stéroïde systémique est graduellement diminuée de 1 mg d’équivalent de prednisone toutes les semaines ou à des intervalles plus espacés dans le cas où la dose d’entretien était de 10 mg ou moins de prednisone (ou d’équivalent de prednisone). Si la dose d’entretien était de plus de 10 mg d’équivalent de prednisone, on procédera avec prudence toutes les semaines à une réduction encore plus importante de la dose journalière.
Chez les patients traités à long terme par corticostéroïdes systémiques, il importe de contrôler régulièrement la fonction corticosurrénalienne tout au long du processus de sevrage.

Instructions spéciales pour le dosage
En l’absence d’efficacité ou en présence de crises d’asthme sévères, on augmentera la dose d’Axotide et administrera le cas échéant des stéroïdes per os et/ou des antibiotiques en cas d’infection.
Une réévaluation à intervalles réguliers s’impose en cas d’asthme sévère, car des situations menaçant le pronostic vital peuvent se produire. Les patients qui en souffrent présentent, malgré l’administration d’un bronchodilatateur, des symptômes continus, des exacerbations fréquentes et un DEP (débit expiratoire de pointe) inférieur à 60% des valeurs normales, avec une variabilité de plus de 30%. Pour ces patients, une corticothérapie inhalée à doses élevées ou per os est indiquée. En cas d’aggravation subite des symptômes, il peut être nécessaire d’augmenter la dose du corticostéroïde sous surveillance médicale.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées ou chez les patients dont la fonction rénale ou hépatique est réduite.
L’emploi d’une chambre à inhaler ou d’Axotide Disk/Diskhaler resp. Axotide Diskus (inhalateur pulvérulent multidoseur) est recommandé chez les patients qui ont des difficultés à utiliser le nébuliseur-doseur.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients conformément la composition.

Mises en garde et précautions

La réponse au traitement devrait être surveillée à l’aide de tests d’exploration fonctionnelle respiratoire.
Il convient d’avertir le patient que, si l’efficacité du β-stimulant diminue ou s’il a besoin d’autres inhalations, il doit consulter son médecin.
La nécessité d’augmenter la dose de β-agonistes indique un traitement non optimal ou une aggravation de l’asthme. Il convient donc de reconsidérer le schéma thérapeutique et d’envisager si nécessaire une corticothérapie d’appoint.
L’aggravation subite et progressive de l’asthme met potentiellement en jeu le pronostic vital et devrait inciter à augmenter la dose de la corticothérapie en cours. Chez les patients à risque, il est recommandé de vérifier quotidiennement le débit expiratoire de pointe.
Les corticostéroïdes administrés en inhalation, notamment à des doses élevées pendant une période prolongée, risquent de provoquer des effets secondaires systémiques. Toutefois, le risque d’apparition de tels effets est inférieur à celui encouru par l’emploi de stéroïdes oraux (voir «Surdosage»).
Outre un syndrome de Cushing et des symptômes cushingoïdes, les effets secondaires systémiques suivants sont possibles: inhibition de la fonction corticosurrénalienne avec des épisodes hypoglycémiques, ralentissement de la croissance chez l’enfant et l’adolescent, diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome. Il importe donc d’ajuster la dose du stéroïde inhalé à la dose active minimale qui permet de maintenir un contrôle efficace.
Certains patients peuvent être plus sensibles aux effets des stéroïdes inhalés que la majorité d’entre eux.
Les effets à long terme des stéroïdes, utilisés chez l’enfant en inhalation, n’ont pas encore été entièrement élucidés. Il est en général admis que la croissance des enfants soumis à un traitement prolongé par glucocorticostéroïdes doit faire l’objet d’une surveillance médicale étroite.
On arrêtera resp. réduira avec une grande prudence les doses de corticostéroïde chez les patients dont la fonction corticosurrénalienne a déjà été diminuée à la suite d’une corticothérapie à long terme, soit systémique, soit inhalée à doses élevées.
Une fois le passage de la corticothérapie systémique à Axotide réalisé, on surveillera tout particulièrement les patients dont la fonction corticosurrénalienne est encore perturbée, pour s’assurer du fonctionnement encore suffisant de la corticosurrénale en situation dangereuse – blessures, opérations, infections graves. Chez certains patients, ce genre de situation à risques nécessite une corticothérapie systémique supplémentaire et il est conseillé de doter le patient d’une carte établissant son besoin en stéroïdes systémiques lors de situations de stress.
On notera que les patients passant d’une corticothérapie orale ou inhalée à une thérapie par le propionate de fluticasone à inhaler peuvent encore présenter pendant un certain temps une capacité de réserve surrénalienne réduite.
A de rares occasions, une affection sous-jacente, associée à une éosinophilie (syndrome de Churg-Strauss, par exemple) risque d’apparaître à la suite d’un traitement par corticostéroïdes inhalés. Ces cas ont habituellement été mis en rapport avec l’arrêt d’une corticothérapie systémique ou avec sa réduction posologique. Une relation directe de cause à effet n’a pas pu être établie.
D’une manière analogue, des allergies autres que bronchiques, précédemment supprimées par les corticostéroïdes systémiques, risquent d’apparaître lors du passage aux corticostéroïdes administrés en inhalation.
Une prudence particulière est de mise chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou latente, ou de mycose pulmonaire.
Axotide ne devrait pas être utilisé lorsqu’un traitement tuberculostatique ou antimycosique adéquat ne peut être pratiqué simultanément.
Une élévation de la glycémie a été rapportée très rarement (voir «Effets indésirables») et cela doit être pris en compte avant le traitement de patients souffrant de diabète.
Les résultats d’une étude portant sur les interactions et réalisée chez les sujets sains ont révélé que le ritonavir (un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4) risque d’augmenter de façon importante les taux plasmatiques du propionate de fluticasone, pouvant ainsi entraîner une diminution de la concentration en cortisol plasmatique. Depuis la mise sur le marché d’Axotide, des interactions cliniquement significatives ont été signalées chez les patients maintenus sous ritonavir et propionate de fluticasone, celles-ci ayant entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticostéroïdes, dont syndrome de Cushing et inhibition de la glande corticosurrénale. Le ritonavir et le propionate de fluticasone ne doivent donc être administrés en association que dans le cas où les bénéfices thérapeutiques escomptés pour le patient l’emporteraient sur le risque d’effets secondaires systémiques, dus aux cortico­stéroïdes.
Le traitement par Axotide ne doit pas être interrompu de manière abrupte.
Des cas isolés de réactions allergiques graves, y compris de choc anaphylactique, ont été rapportés après l’inhalation de préparations pulmonaires contenant du lactose/des protéines lactiques. Ces réactions étaient liées à la présence d’une allergie aux protéines lactiques.

Interactions

En raison de son métabolisme de premier passage marqué et de sa clairance plasmatique élevée dans l’intestin et le foie, due au cytochrome P450 3A4, Axotide utilisé en inhalation entraîne, normalement, de faibles concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone.
Les résultats d’une étude portant sur les interactions et réalisée chez les sujets sains ont révélé que le ritonavir (un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4) risque d’augmenter de façon importante les taux plasmatiques du propionate de fluticasone, pouvant ainsi entraîner une diminution de la concentration en cortisol plasmatique. Depuis la mise sur le marché d’Axotide, des interactions cliniquement significatives ont été signalées chez les patients maintenus sous ritonavir et propionate de fluticasone, celles-ci ayant entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticostéroïdes, dont syndrome de Cushing et inhibition de la glande corticosurrénale. Le ritonavir et le propionate de fluticasone ne doivent donc être administrés en association que dans le cas où les bénéfices thérapeutiques escomptés pour le patient l’emporteraient sur le risque d’effets secondaires systémiques, dus aux cortico­stéroïdes.
Des études ont montré que d’autres inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (l’érythromycine, le kétoconazole) provoquent une faible augmentation des taux plasmatiques du propionate de fluticasone. Une administration concomitante d’Axotide et d’un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4 devrait être attentivement surveillée, car elle comporte le risque d’une exposition systémique plus élevée au propionate de fluticasone.

Grossesse/Allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi chez la femme enceinte.
Dans l’expérimentation animale, les effets indésirables typiques des glucocorticoïdes n’ont été observés qu’à des doses systémiques dépassant massivement la posologie recommandée pour les inhalations. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
La prudence est de mise en cas d’emploi pendant la grossesse.

Allaitement
Aucune étude portant sur l’élimination du propionate de fluticasone dans le lait maternel n’a été réalisée chez la femme. Quand des taux plasmatiques décelables ont été atteints chez le rat après l’application sous-cutanée, la substance a également été retrouvée dans le lait maternel. Cependant, après l’inhalation de doses préconisées, les taux plasmatiques à escompter chez la femme sont plus faibles.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une influence d’Axotide sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines est peu probable.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d’organes et de leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 et <1/10), «occasionnels» (≥1/1’000 et <1/100), «rares» (≥1/10’000 et <1/1’000), «très rares» (<1/10’000). L’incidence d’effets indésirables très fréquents, fréquents et occasionnels est généralement établie dans des études cliniques; elle se réfère à la différence entre le traitement par le médicament actif et celui par placebo. Des événements indésirables rares et notamment très rares ont fréquemment été relevés grâce à des rapports spontanés. Cependant, ces rapports ne permettent pas de conclusions formelles quant à l’incidence réelle des événements indésirables.

Infections et infestations
Très fréquents: infection à Candida albicans de la muqueuse bucco-pharyngée.
Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.
Une infection à Candida albicans, localisée sur la muqueuse bucco-pharyngée (muguet), risque d’apparaître au cours du traitement par Axotide. En cas de muguet, il est recommandé de pratiquer un traitement local par un antimycosique, celui par Axotide pouvant être poursuivi. Une inhalation effectuée immédiatement avant un repas ou bien un rinçage de la bouche à l’eau ou des gargarismes permet dans une large mesure d’éviter cet effet indésirable.

Troubles du système immunitaire
Les réactions d’hypersensibilité suivantes ont été rapportées:
Rares: réactions d’hypersensibilité cutanée.
Très rares: oedème de Quincke (notamment oedème facial ou bucco-pharyngé), troubles respiratoires (dyspnée et/ou bronchospasmes), réactions anaphylactiques, allergies (p.ex. rhinite allergique ou eczéma).
Lors du passage d’un corticostéroïde systémique à Axotide, des allergies à type d’eczéma ou de rhinite allergique, précédemment supprimées par des corticostéroïdes systémiques, risquent d’apparaître. Ces allergies devraient être traitées de façon adéquate par des antihistaminiques ou des corticostéroïdes locaux.

Troubles endocriniens
Les éventuels effets systémiques comportent:
Très rares: syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, inhibition cliniquement significative de la fonction corticosurrénalienne (voir aussi «Mises en garde et précautions», «Surdosage» et «Interactions»), retard de croissance chez les enfants et adolescents, diminution de la densité osseuse, cataracte, glaucome.

Troubles du métabolisme
Très rares: hyperglycémie.

Troubles psychiatriques
Très rares: anxiété, troubles du sommeil, modifications du comportement telles qu’hyperactivité ou irritabilité (surtout chez l’enfant).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents: enrouement.
Un enrouement peut survenir au cours du traitement par Axotide. Une inhalation effectuée immédiatement avant un repas ou bien un rinçage de la bouche à l’eau ou des gargarismes permet d’éviter, dans une large mesure, cet effet indésirable.
Très rares: bronchospasme paradoxal.
Comme pour d’autres traitements inhalés, la possibilité d’un bronchospasme paradoxal doit être évoquée. A l’apparition d’un bronchospasme paradoxal, il faut immédiatement arrêter le traitement par Axotide et instaurer une thérapeutique alternative.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: contusions.
Après l’arrêt d’un corticoïde systémique, certains patients ne se sentent pas bien malgré une fonction respiratoire inchangée ou améliorée. Ces patients devraient être surveillés du point de vue de la fonction corticosurrénale.

Surdosage

Aigu: l’inhalation de doses supérieures à la posologie autorisée risque d’entraîner une inhibition passagère de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Il n’est pas nécessaire d’adopter des mesures d’urgence particulières, car la glande corticosurrénale retrouve sa fonction normale au bout de quelques jours.
Une inhalation prolongée de doses supérieures à la posologie autorisée risque d’entraîner une inhibition significative du cortex surrénalien. Il existe des rapports rarissimes faisant état d’insuffisance surrénale aiguë, survenue chez des enfants ayant inhalé des doses supérieures à la posologie autorisée (typiquement 1000 µg ou davantage par jour) pendant une période prolongée (plusieurs mois ou années). Il en a résulté une hypoglycémie et, en conséquence, une semi-conscience et/ou des crises convulsives. Un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou une réduction rapide de la dose sont susceptibles de favoriser l’apparition d’une insuffisance corticosurrénalienne aiguë. Il convient de surveiller attentivement les patients recevant des doses supérieures à la posologie autorisée et de réduire leur posologie progressivement.

Propriétés/Effets

Code ATC: R03BA05
Le propionate de fluticasone a un effet anti-inflammatoire. L’administration par inhalation lui permet d’agir directement dans les poumons. Le propionate de fluticasone, administré par inhalation aux doses recommandées, présente l’avantage de maintenir la fonction corticosurrénalienne et la capacité de réserve surrénalienne en général dans les limites physiologiques. C’est pour cette raison qu’une instauration de la thérapie antiasthmatique avec Axotide le plus tôt possible est recommandée.
Axotide peut remplacer une corticothérapie systémique ou permettre d’en réduire la posologie.
L’effet pharmacologique ne se manifestant que lentement (l’efficacité maximale est atteinte au bout de 4 à 7 jours), Axotide ne convient pas pour le traitement d’une crise d’asthme aiguë.

Pharmacodynamie
Lors de l’administration du propionate de fluticasone par inhalation aux doses recommandées, un effet anti-inflammatoire important dans les poumons a été observé. Ceci a pour conséquence une atténuation des symptômes et une réduction des exacerbations de l’asthme.

Pharmacocinétique

La biodisponibilité absolue du propionate de fluticasone, administré en inhalation, varie de 10 à 30% de la dose nominale, selon le système d’administration utilisé.

Absorption
L’absorption systémique de la substance, plus rapide au début et ralentie avec la poursuite du traitement, s’effectue essentiellement par voie pulmonaire. Le reste de la dose inhalée risque d’être avalé mais ne contribue que de façon minime à l’exposition systémique, étant donné la faible solubilité du principe actif dans l’eau et son effet de premier passage marqué avec une biodisponibilité orale inférieure à 1%. Une augmentation de la dose inhalée entraîne un accroissement linéaire de l’exposition systémique.

Distribution
La distribution du propionate de fluticasone se distingue par une clairance plasmatique élevée (1150 ml/min.), par un volume de distribution à l’état d’équilibre important (environ 300 l) et par une demi-vie terminale d’environ 8 heures.
La liaison aux protéines plasmatiques est forte (91%).

Métabolisme
Le propionate de fluticasone est très rapidement éliminé de la circulation systémique, essentiellement en étant métabolisé, par l’intermédiaire de l’enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, en un dérivé inactif de l’acide carboxylique.

Élimination
La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable (<0,2%), celle de son métabolite inférieure à 5%.
La prudence s’impose lorsque ce principe actif est administré conjointement avec des inhibiteurs connus de l’enzyme CYP3A4, une exposition systémique plus élevée au propionate de fluticasone étant possible.

Cinétique pour certains groupes de patients
En raison de la faible biodisponibilité orale du principe actif (<1%) et de son élimination rénale minime (<0,2%), aucun accroissement significatif de l’exposition systémique n’est à craindre chez les patients souffrant d’un asthme sévère ou de troubles de la fonction hépatique ou rénale.

Données précliniques

Dans le cadre des études toxicologiques, ce sont exclusivement les effets de classe, typiques des corticostéroïdes puissants, qui sont apparus, et ceci uniquement avec des doses bien supérieures aux doses proposées pour le traitement. Dans le cadre des études toxicologiques avec des administrations répétées de médicament ainsi que lors des études de reproduction et des études tératologiques, aucun effet inconnu jusqu’ici n’a été constaté.
Le propionate de fluticasone ne possède d’effet mutagène ni sous des conditions in-vitro , ni sous des conditions in-vivo , et aucun potentiel tumorigène n’a non plus été constaté chez des rongeurs. Dans les modèles animaux, le propionate de fluticasone s’est avéré non-irritant et non-sensibilisant.
A des concentrations de gaz HFA134a (sans CFC) très élevées, qui dépassent de loin les doses auxquelles est exposé probablement le patient, aucun effet toxique suite à une exposition quotidienne sur une période de temps de deux ans n’a été observé dans plusieurs espèces animales.

Remarques particulières

Comme avec la plupart des nébuliseur-doseurs, le médicament ne peut déployer tout son effet thérapeutique si le contenant est froid. Il suffit alors de retirer le récipient métallique de sa gaine en plastique et de le réchauffer entre les mains; éviter toute autre source de chaleur. Le récipient du nébuliseur-doseur est sous pression; il ne doit pas être endommagé, ni ouvert de force, ni jeté au feu, même s’il est vide.
Avant le tout premier emploi ou lorsque le nébuliseur-doseur n’a pas été utilisé pendant plus d’une semaine, vaporiser 2 bouffées dans l’air pour que le nébuliseur-doseur soit prêt à l’emploi.
Le capuchon de l’embout buccal doit être replacé après chaque emploi du nébuliseur-doseur.

Disks
Les doses unitaires des disques ne sont à percer que juste avant l’emploi. Un Disk peut cependant être conservé dans le Diskhaler.

Diskus (inhalateur pulvérulent multidoseur)
Le Diskus doit être conservé en position fermée et la manette permettant la libération d’une dose ne doit être actionnée qu’immédiatement avant l’emploi.

Stabilité
Les médicaments ne doivent pas être utilisés au-delà de la date de péremption indiquée («EXP»).
Nébuliseur-doseur sans CFC: Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, tenir à l’abri du gel et de l’exposition directe au soleil.
Disks: Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver à l’abri de l’humidité.
Diskus (inhalateur pulvérulent multidoseur): Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver à l’abri de l’humidité. N’enlever la feuille protectrice qu’immédiatement avant le premier emploi.

Numéro d’autorisation

52225, 53390, 54306 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Juillet 2010.