Forme biologiquement active de la vitamine D 3  à usage injectable 

Composition

1 ampoule de 1 ml contient:

Principe actif: calcitriol 1 µg ou 2 µg.

Adjuvants: antioxydants: ascorbate sodique (E 301) 10 mg, phosphate de sodium, polysorbate 20, chlorure de sodium, édétate sodique, soluté aqueux à usage injectable pour 1 ml de soluté.

Propriétés/Effets

Le calcitriol est la forme biologiquement active de la vitamine D 3  (cholécalciférol). L'approvisionnement naturel et endogène en vitamine D chez l'homme dépend principalement du rayonnement ultraviolet, entraînant la transformation du 7-déhydrocholestérol en vitamine D 3  dans la peau. Avant de pouvoir déployer pleinement ses effets sur les tissus cibles, la vitamine D 3  doit encore subir une activation métabolique dans le foie et les reins. La transformation initiale en 25-(OH)-D 3  (calcifédiol) est catalysée dans le foie par la vitamine D 3 -25-hydroxylase, une enzyme. On observe ensuite une hydroxylation dans les mitochondries du tissu rénal, activée par la 25-hydroxyvitamine D 3 -1-hydroxylase rénale. Le 1,25-(OH) 2 D 3  (calcitriol), le produit obtenu, est la forme biologiquement active de la vitamine D 3 . La quantité physiologique, formée normalement par jour, est de l'ordre de 0,5 à 1,0 µg et peut être plus élevée, si l'ostéogénèse est accrue.
Les organes cibles sont l'intestin, les os, les reins et les parathyroïdes. Le calcitriol est la forme de vitamine D 3 , connue pour être la plus active au point de vue stimulation du transport intestinal du calcium. Chez des rats présentant une insuffisance rénale aiguë, le calcitriol stimule l'absorption intestinale du calcium. En association avec la parathormone (PTH), le calcitriol stimule l'absorption de calcium; il accroît la réabsorption tubulaire du calcium au niveau rénal. Des études in vivo et in vitro montrent que la formation et la sécrétion de PTH sont directement inhibé par le calcitriol.
Comme les précurseurs de la vitamine D ne peuvent pas être transformés dans les reins en calcitriol, forme biologiquement active, chez les insuffisants rénaux, on peut observer chez ces patients une résistance à la vitamine D.
La supériorité de l'administration parentérale sur l'administration orale n'a pas encore été démontrée de façon indiscutable.

Pharmacocinétique

Absorption
Calcijex (calcitriol) est administré par voie injectable en bolus et est de ce fait rapidement disponible dans le sang.

Distribution
Les métabolites de la vitamine D sont transportés dans le sang sous une forme liée à des protéines plasmatiques spécifiques (99,6%). Des études proprement dites sur la distribution ne sont pas disponibles; on sait toutefois que le produit pénètre dans l'intestin, le foie, les reins et les os.

Métabolisme
On connaît deux voies métaboliques du calcitriol, à savoir une transformation en 1,24,25(OH) 3 D 3  et en acide calcitriolique.

Elimination
La voie d'élimination principale des deux métabolites est biliaire. On ne retrouve dans les urines qu'une faible fraction de la dose administrée. Approximativement 40% d'une dose administrée sont éliminés dans les dix premiers jours. La demi-vie biologique est de l'ordre de 3 à 5 jours.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications confirmées
Traitement des hypocalcémies chez les patients en hémodialyse chronique. Les taux de parathormone sont réduits de façon significative.

Posologie/Mode d'emploi

La posologie optimale de Calcijex (calcitriol) doit être déterminée soigneusement pour chaque patient.
La posologie initiale recommandée de Calcijex est de 0,5 µg (correspondant environ à 0,01 µg/kg) 3 fois par semaine, c'est-à-dire approximativement un jour sur deux. Calcijex peut être administré par voie intraveineuse en bolus dans le cathéter à la fin de l'hémodialyse. Si les effets observés sur les paramètres biochimiques et les manifestations cliniques de la maladie sont insuffisants, la posologie peut être accrue de 0,25 à 0,50 µg à des intervalles de 2 à 4 semaines. La calcémie et la phosphorémie doivent être contrôlées au moins deux fois par semaine pendant la période d'adaptation posologique.
Si on met en évidence une hypercalcémie, ou si le produit de la calcémie et de la phosphorémie (Ca × P) dépasse 5,3 (si les concentrations sont exprimées en mmol/l), il faut immédiatement arrêter l'administration du médicament, jusqu'à la normalisation de ces paramètres. Il faut ensuite administrer à nouveau Calcijex, à dose réduite. Il faut éventuellement réduire la dose du produit en fonction des taux de PTH, qui peuvent diminuer en réaction au traitement (cf. schéma ci-après):

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Taux de PTH                   Dose de Calcijex      
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stable ou croissant           augmenter la dose     
diminuant de moins de 30%     augmenter la dose     
diminuant de >30% à <60%      conserver la même dose
diminuant de plus de 60%      réduire la dose       
1,5 à 3× supérieure à la      conserver la même dose
normale                                             
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Limitations d'emploi

Contre-indications
Ne pas administrer Calcijex à des sujets présentant une hypercalcémie ou des signes de toxicité liés à la vitamine D.
Calcijex est contre-indiqué lorsqu'il est connu que le patient présente une hypersensibilité au calcitriol ou à l'un des composants.

Mesures de précaution

Généralités: Calcijex (calcitriol) peut provoquer une hypercalcémie et une hypercalciurie. C'est pourquoi il convient de contrôler en début de traitement la calcémie et la phosphorémie au moins deux fois par semaine. S'il se développe une hypercalcémie, arrêter immédiatement le médicament.
Si les taux de PTH diminuent jusqu'à des valeurs anormales, il y a un risque de fragilisation des os. Si l'on n'effectue pas de biopsie pour d'autres motifs (par exemple dans un but diagnostique), on peut utiliser les taux de PTH comme marqueurs d'un remaniement osseux. Si les taux de PTH chutent en deçà de la fourchette recommandée (1,5 à 3 fois plus que le taux normal) chez des patients traités par Calcijex, il faut soit réduire la dose de calcitriol, soit arrêter le traitement par ce produit. Etant donné qu'un «phénomène de rebond» est possible après l'arrêt du traitement, il est recommandé d'ajuster soigneusement la dose vers le bas jusqu'à la dose d'entretien.
Administrer avec prudence Calcijex à des patients traités par les digitaliques, car une hypercalcémie pourrait favoriser le développement de troubles du rythme cardiaque chez ces patients.

Information du patient: Le patient doit être informé de l'importance d'éventuelles directives diététiques ou de supplémentation en calcium. Il doit également être informé de la nécessité de ne pas prendre d'autres médicaments, y compris des médicaments en vente libre, en particulier des anti-acides qui contiennent du magnésium et dont la prise n'a pas été autorisé par le médecin traitant. Fournir également au patient des précisions sur les symptômes d'hypercalcémie (voir «Effets indésirables»).

Examens de laboratoire: Contrôler périodiquement la calcémie, la phosphorémie, la magnésémie, les phosphatases alcalines et la calciurie et la phosphaturie des 24 heures. En début de traitement, faire doser la calcémie et la phosphorémie plus fréquemment, c'est-à-dire deux fois par semaine.

Autres remarques: Le calcitriol est le métabolite disponible le plus actif de la vitamine D. Ne pas prendre de façon simultanée de la vitamine D et des dérivés de la vitamine D avec Calcijex.
Utiliser chez les patients dialysés des produits sans aluminium pour le contrôle de la phosphorémie.
Le surdosage par toute forme de vitamine D est dangereux. Une hypercalcémie progressive, provoquée par un surdosage en vitamine D et en métabolites de la vitamine D, peut nécessiter des mesures d'urgence. Une hypercalcémie chronique peut entraîner des calcifications vasculaires généralisées, une néphrocalcinose et la calcification d'autres parties des tissus mous. Le produit de la calcémie et de la phosphorémie (Ca×P) ne devra pas dépasser 5,3 (si les concentrations sont exprimées en mmol/l) ou 70 (si les concentrations sont exprimées en mg/dl). Un examen radiologique des segments corporels suspects peut être utile pour le diagnostic.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse C.
Le calcitriol, administré par voie orale à des animaux à des doses 4 à 15 fois supérieures à la dose normale chez l'homme, a présenté des signes de tératogénicité. Etant donné qu'on ne dispose pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes, il convient d'administrer Calcijex aux femmes enceintes uniquement si les avantages dépassent le risque potentiel pour le foetus.
On ignore si le calcitriol passe dans le lait maternel. Etant donné qu'un grand nombre de médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que le calcitriol peut provoquer des effets indésirables graves chez le nourrisson, la décision d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le médicament chez la mère dépend de l'intérêt du traitement pour la mère.

Utilisation chez les enfants
L'efficacité et la sécurité d'emploi chez les enfants n'ont pas fait l'objet d'études.

Transplantations
Pendant la phase qui suit immédiatement une transplantation, la perte de masse osseuse peut être très élevée et dépasser 5% par année. Aucune recommandation n'a été établie pour le traitement par Calcijex de la perte osseuse après transplantation.

Ostéoporose post-ménopausique par diminution des oestrogènes
L'efficacité du calcitriol n'est pas documentée pour cette catégorie de patients.

Effets indésirables

Les effets indésirables de Calcijex sont en règle comparable à ceux observés lors de prises élevées de vitamine D. Les signes précoces et tardifs d'une intoxication par la vitamine D, associée à une hypercalcémie, sont les suivants:

Symptômes précoces
Asthénie, céphalées, somnolence, nausées, vomissements, sécheresse buccale, constipation, douleurs musculaires, douleurs osseuses et goût métallique dans la bouche.

Symptômes tardifs
Polyurie, polydyspepsie, anorexie, perte de poids, nycturie, conjonctivite, pancréatite, photophobie, rhinorrhée, prurit, hyperthermie, réduction de la libido, élévation de l'urée sanguine, protéinurie, hypercholestérolémie, élévation des transaminases, calcifications ectopiques, hypertension artérielle, trouble du rythme cardiaque et rarement un état psychotique avérée.
On observe occasionnellement des douleurs discrètes au niveau du site d'injection. Voir également le chapitre «Surdosage».
On a rapporté dans des cas rares, des réactions d'hypersensibilité comprenant anaphylaxie et rougeur locale au point d'injection.

Interactions

N'administrer pas simultanément Calcijex et des anti-acides à base de magnésium, car il pourrait se développer une hypermagnésémie.
L'administration simultanée d'analogues de la vitamine D et de glucosides cardiaques peut entraîner des troubles du rythme cardiaque.
Les effets de la vitamine D peuvent être réduits chez les patients traités par des barbituriques ou des anticonvulsivants.
Les corticoïdes peuvent inhiber les effets des analogues de la vitamine D.

Surdosage

Calcijex (calcitriol), administré en quantités supérieures aux besoins individuels, peut entraîner une hypercalcémie, une hypercalciurie et une hyperphosphorémie. L'administration simultanée de quantités importantes de calcium et de phosphate avec Calcijex peut donner lieu aux mêmes anomalies.

Traitement de l'hypercalcémie et du surdosage chez les patients hémodialysés
Le traitement d'une hypercalcémie (supérieure de 0,25 mmol/l à la normale) repose en général sur un arrêt immédiat du traitement par Calcijex, sur l'établissement d'un régime à faible teneur de calcium et sur l'arrêt de la supplémentation en calcium. La calcémie devra être contrôlée quotidiennement jusqu'à obtenir une normocalcémie. Une hypercalcémie est ainsi corrigée habituellement en 2 à 7 jours. Si la calcémie revient à la normale, on peut reprendre le traitement par Calcijex à une posologie qui devra être inférieure de 0,5 µg à la posologie utilisée lors de la période de traitement précédente. Faire de nouveau doser la calcémie au moins deux fois par semaine après chaque modification posologique.
Une calcémie persistante ou très élevée peut être corrigée par des dialyses à l'aide d'un dialysat dépourvu en calcium.

Traitement d'un surdosage accidentel par Calcijex
Le traitement d'un surdosage accidentel aigu par Calcijex repose sur des mesures de soutien générales. Les électrolytes sériques (en particulier la calcémie), la calciurie et l'électrocardiogramme devront faire l'objet d'une surveillance continue. Cette surveillance est en particulier importante chez les patients traités par les digitaliques. Arrêter la supplémentation en calcium et prescrire un régime pauvre en calcium. Des mesures complémentaires ne sont le plus souvent pas nécessaires du fait que les effets pharmacologiques sont relativement brefs du calcitriol. S'il persiste toutefois une hypercalcémie, on peut envisager d'autres mesures en fonction de l'état du patient. On rapporte dans la littérature les mesures suivantes devant permettre de gagner du temps: perfusions, diurèse saline forcée, hémodialyse contre un dialysat exempt de calcium, ainsi que l'utilisation de substances comme les biphosphates, la mithramycine, la calcitonine, les corticostéroïdes et le nitrate de gallium.

Remarques particulières

Conserver Calcijex à la température ambiante (15 à 25 °C).
A protéger des chaleurs excessives. Ne pas congeler.
Protéger de la lumière.
N'utiliser le produit que jusqu'à la date figurant sous la mention «Verf./éch.».

Numéros OICM

52278.

Mise à jour de l'information

Octobre 1998.
RL88