Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Maxipime suit une courbe linéaire dans le domaine de 250 mg à 2 g lors d'administration par voie intraveineuse et de 500 mg à 2 g lors d'administration par voie intramusculaire et ne varie pas avec la durée du traitement.

Absorption
Il y a complète disponibilité systémique de céfépime après administration par voie intramusculaire.

Distribution
Après administration par voie intramusculaire ou après une perfusion intraveineuse sur 30 minutes aux hommes adultes sains, les concentrations sériques moyennes (µg/ml) mesurées à différents moments étaient les suivantes:

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Posologie           0,5 h         1 h         2 h   
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500 mg i.m.         8,2           12,5        12,0  
1 g i.m.            14,8          25,9        26,3  
2 g i.m.            36,1          49,9        51,3  
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250 mg i.v.         20,1          10,9         5,9  
500 mg i.v.         38,2          21,6        11,6  
1 g i.v.            78,7          44,5        24,3  
2 g i.v.            163,1         85,5        44,8  
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Posologie           4 h           8 h         12 h  
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500 mg i.m.         6,9           1,9         0,7   
1 g i.m.            16,0          4,5         1,4   
2 g i.m.            31,5          8,7         2,3   
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250 mg i.v.         2,6           0,5         0,1   
500 mg i.v.         5,0           1,4         0,2   
1 g i.v.            10,5          2,4         0,6   
2 g i.v.            19,2          3,9         1,1   
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Les concentrations thérapeutiques sont atteintes dans différents tissus et liquides:

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Tissu/liquide            Posologie   Temps moyen    
                         (i.v.)      après l'admini-
                                     stration       
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Urine                    500 mg      0-4 h*         
                         1 g         0-4 h*         
                         2 g         0-4 h*         
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Bile                     2 g         9,4 h          
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Liquide péritonéal       2 g         4,4 h          
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Sérosités                2 g         1,5 h          
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Muqueuse bronchique      2 g         4,8 h          
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Caecum                   2 g          5,7 h         
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Vésicule biliaire        2 g          8,9 h         
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Sputum                   2 g          4,0 h         
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Prostate                 2 g          1,0 h         
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Tissu/Liquide         Concentration   Concentration 
                      moyenne dans    plasmatique   
                      le tissu ou     moyenne       
                      le liquide                    
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Urine                 292 µg/ml       4,9 µg/ml**   
                      926 µg/ml       10,5 µg/ml**  
                      3120 µg/ml      20,1 µg/ml**  
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Bile                  17,8 µg/ml      9,2 µg/ml     
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Liquide péritonéal    18,3 µg/ml      24,8 µg/ml    
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Sérosités             81,4 µg/ml      72,5 µg/ml    
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Muqueuse bronchique   24,1 µg/ml      40,4 µg/ml    
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Caecum                5,2 µg/ml       17,8 µg/ml    
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Vésicule biliaire     11,9 µg/ml      8,5 µg/ml     
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Sputum                7,4 µg/ml       -             
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Prostate              31,5 µg/ml      -             
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Métabolisme
La céfépime est métabolisée de façon minime.
Le N-méthylpyrrolidinoxyde (une amine tertiaire) est le métabolite primaire retrouvé dans l'urine et représente environ 7% de la dose.

Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 2 heures.
La clairance totale moyenne est de 120 ml/min et la clairance rénale moyenne de 110 ml/min. Cela indique que la céfépime est presque exclusivement éliminée par voie rénale, principalement par filtration glomérulaire. On retrouve dans l'urine env. 85% de la dose administrée sous forme inchangée et active. 12 heures après l'administration de 500 mg (par voie intraveineuse) on ne trouvait plus de concentrations mesurables de céfépime dans le plasma et en n'en trouvait plus dans l'urine après 16 heures. La concentration moyenne urinaire dans l'intervalle de 12 à 16 h après l'administration était de 17,8 µg/ml. Une application intraveineuse de 1 g ou de 2 g menait à des concentrations urinaires moyennes de 26,5 µg/ml et de 28,8 µg/ml dans l'intervalle de 12-24 h après l'administration. Après 24 heures, les concentrations n'étaient plus mesurables.

Cinétique dans des situations particulières

Enfants
La pharmacocinétique de Maxipime a été examinée chez des patients âgés de 2 mois à 16 ans. On a administré une seule fois 50 mg/kg de poids corporel (perfusion intraveineuse ou injection intramusculaire) ou plusieurs fois 50 mg/kg de poids corporel toutes les 8 ou 12 heures pendant au moins 48 heures.

Absorption: La biodisponibilité moyenne de la céfépime était de 82% après injection par voie intramusculaire.

Distribution: A une posologie de 50 mg/kg de poids corporel (2× par jour), les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime, après la première dose, étaient équivalentes à celles du steady-state. On a observé une faible accumulation lors de plusieurs applications (3× par jour 50 mg/kg de poids corporel). Suite à une injection par voie intramusculaire, on a trouvé des concentrations plasmatiques maximales moyennes (steady-state) de 68 µg/ml, généralement au bout de 0,75 heures. La concentration minimale moyenne au steady-state, après une injection intramusculaire, était de 6,0 µg/ml après 8 heures.
Chez les petits enfants et les enfants, on a trouvé les concentrations plasmatiques (CP) et les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) moyennes suivantes (écart-type entre parenthèses) après une dose de 50 mg/kg de poids corporel:

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Prélève-   N   Concen-       Concen-     LCR/CP     
ments          tration       tration                
(heures)       CP (µg/ml)    LCR (µg/ml)            
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0,5        7   67,1 (51,2)   5,7 (7,3)   0,12 (0,14)
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1          4   44,1 (7,8)    4,3 (1,5)   0,10 (0,04)
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2          5   23,9 (12,9)   3,6 (2,0)   0,17 (0,09)
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4          5   11,7 (15,7)   4,2 (1,1)   0,87 (0,56)
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8          5   4,9 (5,9)     3,3 (2,8)   1,02 (0,64)
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Elimination: Après une seule application par voie intraveineuse, la clairance corporelle moyenne était de 3,3 ml/min/kg, la volume de distribution moyenne de 0,3 l/kg et la demi-vie moyenne d'élimination de 1,7 heures. 60,4% de la dose appliquée ont été retrouvés sous forme inchangée dans l'urine. L'élimination de la céfépime se fait principalement par voie rénale, la clairance rénale moyenne étant de 2,0 ml/min/kg.
D'autres paramètres pharmacocinétiques (après la première dose et au steady-state) étaient identiques chez les petits enfants et les enfants. On n'a pas trouvé de différences dans la pharmacocinétique ni entre les enfants des diverses catégories d'âge, ni entre les garçons et les jeunes-filles.

Patients âgés
Comparé aux personnes plus jeunes, on a observé chez les patients âgés Â≥65 ans, une prolongation modérée de la demi-vie d'élimination et une clairance rénale diminuée. Voir aussi «Précautions» et «Posologie/Mode d'emploi: Patients âgés».

Insuffisance hépatique
Chez les insuffisants hépatiques ayant reçu une seule fois 1 g de Maxipime, la cinétique était inchangée. Voir aussi «Posologie/Mode d'emploi: Insuffisance hépatique».

Insuffisance rénale
Les études menées sur des patients souffrant de troubles de la fonction rénale à différents degrés ont révélé un allongement significatif de la demi-vie d'élimination. Chez les insuffisants rénaux, le rapport entre la clairance totale et la clairance de la créatinine est linéaire (voir aussi «Instructions posologiques spéciales en présence d'insuffisance rénale»). La demi-vie moyenne chez les patients dialysés est de 13 h lors d'hémodialyse et de 19 h lors de dialyse péritonéale continue.