Propriétés/Effets

Code ATC
M03AX01
Mécanisme d'action
La toxine botulique de type A bloque la libération d'acétylcholine périphérique au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques présynaptiques par clivage de la SNAP-25. Cette dernière est une protéine synaptique de 25 kDa, nécessaire à l'ancrage et à la libération de l'acétylcholine par les vésicules situées au sein des terminaisons nerveuses.
Pharmacodynamique
Après l'injection, il se produit une liaison initiale rapide et de haute affinité entre la toxine et des récepteurs cellulaires de surface spécifiques. Celle-ci est suivie du transfert de la toxine à travers la membrane plasmique par endocytose médiée par les récepteurs. Enfin, la toxine est libérée dans le cytoplasme. Ce processus est accompagné d'une inhibition progressive de la libération d'acétylcholine. Les signes cliniques se manifestent dans un délai de 2 à 3 jours, avec un effet maximal constaté 5 à 6 semaines après l'injection. Au niveau des neurones sensoriels, BOTOX inhibe la libération des neurotransmetteurs sensoriels (p.ex. substance P, CGRP) et réduit l'expression des récepteurs de surface cellulaires (p.ex. TRPV1). De plus, BOTOX empêche et inverse la sensibilisation des neurones sensoriels nociceptifs, ce qui peut donc éventuellement aussi inhiber la sensibilisation centrale.
Après une injection intramusculaire, la transmission de l'influx nerveux se rétablit normalement en l'espace de 12 semaines, lorsque les terminaisons nerveuses repoussent et se reconnectent avec les plaques motrices.
Après une injection intradermique visant les glandes sudoripares écrins, l'effet dure environ 4 à 7 mois chez des patients traités par 50 unités par aisselle.
En utilisant BOTOX pour traiter le strabisme, on suppose que ce produit agit sur des paires de muscles dans lesquelles le muscle traité est soumis à un étirement atrophique et le muscle antagoniste correspondant est raccourci.
Après injection dans la musculature de la nuque, BOTOX améliore les signes objectifs et les symptômes subjectifs de la dystonie cervicale. Cette amélioration se manifeste par une réduction de la torsion latérale de la tête, un moindre soulèvement des épaules, un volume et une force plus faibles des muscles hypertrophiés, ainsi qu'une atténuation de la douleur.
Chez l'adulte atteint de spasticité focale des extrémités supérieures après un AVC, BOTOX améliore de façon importante la mobilité (coude et poignet).
Chez les enfants présentant une déformation dynamique du pied en équin sans rétraction et sans atrophie importante, l'injection de BOTOX entraîne, grâce à la dénervation partielle du muscle gastrocnémien, une modification de la position de la cheville et par conséquent une amélioration importante de la démarche.
Après injection dans le détrusor, BOTOX inhibe le message efférent contrôlant l'activité motrice du détrusor en bloquant la libération d'acétylcholine. De plus, BOTOX inhibe les neurotransmetteurs afférents et les voies sensitives.
Efficacité clinique
AFFECTIONS NEUROLOGIQUES:
Blépharospasme/hémispasme facial
Au cours d'une étude ouverte, 56 patients souffrant d'hémispasme facial ont reçu une injection initiale de 10 à 50 unités de BOTOX, ils ont été ensuite observés pendant 22 semaines. Les patients sans amélioration à la semaine 4 ont reçu une nouvelle injection (5 à 50 unités). Les patients ont été contrôlés aux semaines 2, 4 (si un nouveau traitement s'avérait nécessaire), 6, 14 et 22. A chaque contrôle, l'effet clinique a été évalué pour les divers muscles inférieurs et supérieurs du visage.
Une amélioration est intervenue chez tous les 56 patients et elle était nette chez 62,5% (35/56) d'entre eux. Une amélioration des muscles supérieurs du visage a été observée chez tous les patients. Lors de l'évaluation des muscles inférieurs du visage, il est apparu que tous les patients sauf deux avaient répondu au traitement.
Une étude supplémentaire, randomisée et multicentrique à double insu avec groupes parallèles, a été effectuée chez des patients avec blépharospasme essentiel bénin pour comparer la sécurité et l'efficacité de deux formulations de BOTOX (la substance active provenait de diverses banques de cellules primaires - dont l'une correspond à la formulation actuelle de BOTOX). Les participants à l'étude avaient déjà été traités par BOTOX. Le traitement consistait en un cycle unique d'injections dans les muscles orbiculaires des deux yeux. Le médecin examinateur déterminait la dose (maximum admissible: 100 unités) et les sites d'injection en fonction de la réponse du patient aux précédents traitements au BOTOX. Les patients sont restés sous observation pendant 12 semaines après le traitement. L'étude comprenait 98 patients (48 dans le groupe traité par la formulation BOTOX actuelle).
Le taux de succès du traitement a été noté de 0 à 4 sur une échelle de 5 points. Le score 0 signifiait «aucun» spasme des paupières et le 4 un spasme «sérieux» invalidant pouvant éventuellement affecter d'autres muscles du visage. En cas de diminution du score ≤2 aux deux yeux, le traitement était considéré comme un succès. Le critère primaire d'évaluation se situait à la semaine 4. Les patients ont reçu une dose moyenne de 33 unités par œil, injectée dans 3 à 15 sites. Le taux de succès de la formulation BOTOX actuelle s'est élevé à environ 90% à la semaine 4, ce qui est comparable avec l'ancienne formulation BOTOX.
Dystonie cervicale
Une étude multicentrique randomisée à double insu et contrôlée contre placebo a été effectuée auprès de patients adultes souffrant de dystonie cervicale (DC) qui avaient répondu positivement à un traitement antérieur par BOTOX. Cette étude comprenait 2 phases de traitement, à savoir une phase ouverte où tous les patients étaient traités par BOTOX, le dosage et les sites d'injection étant déterminés individuellement par le médecin examinateur, et une phase à double insu dans laquelle BOTOX ou le placebo étaient administrés à tous les patients ayant répondu durant la phase ouverte. Un intervalle de jusqu'à 6 semaines séparait ces deux phases. Les patients ont reçu jusqu'à 360 unités BOTOX au total.
Dans la phase d'étude ouverte, 214 patients ont été évalués, dont 170 ont participé à la phase d'étude randomisée en double insu, soit 88 dans le groupe BOTOX et 82 dans le groupe placebo. Par la suite, les patients ont été contrôlés toutes les 2 semaines pendant une période allant jusqu'à 10 semaines après le traitement. Les variables primaires d'efficacité étaient la modification de la position de la tête (mesurée sur l'échelle d'évaluation de la sévérité de la DC) et le pourcentage des patients présentant une amélioration de leur DC, mesurée six semaines après le traitement au moyen d'une échelle d'évaluation médicale. Les douleurs, symptôme important de la DC, ont été évaluées par les patients quant à leur fréquence et leur intensité. En outre, médecins et patients ont apprécié le degré de handicap fonctionnel.
BOTOX s'est avéré significativement supérieur au placebo après 6 semaines selon les deux variables primaires d'efficacité, tant cliniquement que statistiquement. BOTOX a également permis une diminution significativement meilleure au niveau statistique de l'intensité et de la fréquence des douleurs que le placebo. Des améliorations significatives ont aussi été observées à la semaine 6 lors de l'évaluation du handicap fonctionnel par le médecin et le patient.
Une étude supplémentaire, randomisée à double insu en essai croisé, a été effectuée chez des patients souffrant de dystonie cervicale pour analyser la sécurité et l'efficacité de deux formulations de BOTOX (la substance active provenait de diverses banques de cellules primaires – dont l'une correspond à la formulation actuelle de BOTOX). Les participants à l'étude avaient déjà été traités par BOTOX avec des résultats satisfaisants; le traitement comprenait 2 injections séparées par une période de «lavage» de 8 à 16 semaines. Après chaque traitement, les patients ont observé pendant 8 à 16 semaines, le critère primaire d'évaluation étant déterminé à la semaine 6 après chaque traitement.
Cette étude comprenait 135 patients. La variable primaire d'efficacité était l'évaluation globale de la gravité sur la «Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale» (TWSTRS). Les variables secondaires d'efficacité étaient le score d'infirmité/douleur selon la TWSTRS modifiée et l'évaluation globale de la dystonie cervicale par le médecin et le patient. Les résultats ont confirmé qu'une amélioration clinique maximale après l'injection de BOTOX a été atteinte à la semaine 6. La diminution moyenne du score total sur la TWSTRS a correspondu à une amélioration de 35% par rapport aux valeurs initiales; la plus forte diminution moyenne du score d'infirmité/douleurs a correspondu à une amélioration de 50% par rapport à la valeur initiale à ce moment.
L'évaluation globale faite par les médecins et les patients a indiqué également un effet positif du traitement avec un taux de succès noté à la semaine 6 pour la nouvelle formulation de BOTOX de plus de 85% resp. 80% des cas.
Spasticités focales des membres supérieurs chez l'adulte
Une étude multicentrique à double insu et contrôlée contre placebo concernant l'efficacité et la sécurité de BOTOX a été réalisée chez des patients avec spasticité des membres supérieurs suivant un AVC. Les patients étaient des adultes n'ayant jamais été traités par BOTOX, dont l'AVC remontait à ≥6 semaines et qui présentaient des scores d'échelle Ashworth élargie (EAE) de ≥3 au poignet et ≥2 au coude. 91 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement (BOTOX 90, 180 ou 360 unités, ou placebo). Le critère primaire d'évaluation, soit la spasticité du fléchisseur du carpe, a été mesuré à la semaine 6 sur l'échelle EAE. Les variables secondaires d'efficacité étaient la spasticité des fléchisseurs au coude et aux doigts, mesurée sur l'EAE et selon l'évaluation globale du médecin.
L'étude comprenait 91 patients, dont 65 reçurent BOTOX à raison de 90, 180 ou 360 unités. La diminution moyenne du score EAE des fléchisseurs du poignet s'est avérée à la semaine 12 supérieure dans tous les groupes BOTOX à celle du groupe placebo.
Dans tous les groupes de traitement par BOTOX, le tonus du fléchisseur du carpe, mesuré sur l'EAE, a été plus efficacement diminué que sous placebo. Les fléchisseurs du coude ont présenté un type d'amélioration analogue. Concernant les fléchisseurs des doigts, une certaine variabilité a été globalement observée (améliorations significatives seulement dans les semaines 1 et 3), mais les données indiquent des relations de dose/efficacité comparables. L'échelle d'évaluation médicale montre également un avantage significatif des doses de 180 et 360 unités.
Une autre étude multicentrique à double insu et contrôlée contre placebo a été réalisée auprès de patients souffrant de spasticité du poignet et des doigts en tant que conséquence secondaire d'un AVC. La durée de l'étude était de 12 semaines. Le critère primaire d'évaluation était la spasticité du fléchisseur du carpe à la semaine 6, mesurée sur l'échelle d'Ashworth (EA). D'autres variables étaient l'échelle d'évaluation médicale, l'évaluation globale par la personne prenant soin du patient, l'échelle d'évaluation de l'invalidité et les objectifs principaux d'intervention thérapeutique.
Cette étude comprenait 126 patients randomisés et recevant BOTOX (n = 64) ou un placebo (n = 62). La dose de BOTOX injectée se situait entre 200 et 240 unités, répartie entre les muscles atteints du poignet et des doigts. Il est apparu que BOTOX avait amélioré le score EA du poignet et des doigts lors de tous les contrôles après injection. A la semaine 6, 88% des patients présentaient une amélioration sur l'EA sous BOTOX contre 34% dans le groupe placebo.
A la semaine 6, toutes les autres variables présentaient également un avantage significatif par rapport au placebo.
Spasticité focale des membres supérieurs chez les adolescents et les enfants à partir de 2 ans
L'efficacité et l'innocuité de BOTOX pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs ont été évaluées chez des patients pédiatriques à partir de 2 ans dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo. 234 patients pédiatriques (77 BOTOX 6 unités/kg de poids corporel, 78 BOTOX 3 unités/kg de poids corporel, 79 placebo) souffrant de spasticité due à une «paralysie cérébrale ou un AVC» (score AS modifié pour le coude ou le poignet d'au moins 2) ont été inclus dans l'étude. La dose totale de 3 unités/kg de poids corporel (maximum 100 unités) ou 6 unités/kg de poids corporel (maximum 200 unités) ou placebo a été injectée par voie intramusculaire, répartie entre les muscles du coude ou du poignet et des doigts. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines après l'injection. L'utilisation d'un contrôle par électromyogramme (EMG), d'une stimulation nerveuse ou d'une technologie à ultrasons était nécessaire pour aider à localiser correctement le muscle à injecter.
Le critère d'évaluation primaire était la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du score AS modifié (ASM) des principaux groupes musculaires (coude ou poignet) au cours des semaines 4 et 6. Le principal critère d'évaluation secondaire était le score moyen de la «Clinical Global Impression of Overall Change by Physician (CGI)» au cours des semaines 4 et 6. La «goal attainment scale» (GAS) évaluée par le médecin pour les objectifs actifs et passifs a été évaluée comme critère secondaire au cours des semaines 8 et 12.
Les patients éligibles pouvaient participer à une étude étendue ouverte dans laquelle ils recevaient plus de 5 traitements à des doses allant jusqu'à 10 unités/kg (maximum 340 unités) si plus d'un membre était traité.
Une amélioration significative par rapport au placebo du score ASM pour la cheville par rapport à la valeur initiale a été observée à tous les moments pour les patients traités par BOTOX dans les deux groupes de traitement. Des résultats similaires ont été observés dans les deux groupes de dose de BOTOX avec une proportion statistiquement significative de répondeurs ASM (définis comme une amélioration d'au moins 1 point) par rapport au placebo dans la plupart des moments.
Tableau 2: Résultats des critères primaires et secondaires principaux

* Significativement différent du placebo (p< 0.05)
** L'ASM est une échelle en 6 points (0 [pas d'augmentation du tonus musculaire], 1, 1+, 2, 3 et 4 [membre rigide en flexion ou en extension]), qui mesure la force nécessaire pour déplacer un membre autour d'une articulation, une diminution du score représentant une amélioration de la spasticité.
*** Le CGI évalue la réponse au traitement en termes de qualité de vie du patient sur une échelle de 9 points (-4 = aggravation très significative à +4 = amélioration très significative).
Bien que les valeurs CGI pour BOTOX aient été numériquement plus élevées que pour le placebo, la différence n'était pas statistiquement significative.
Des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo ont été observées dans la proportion de répondeurs CGI (définie comme une amélioration d'au moins 1 point) pour BOTOX 3 unités/kg (semaines 4 à 12) et BOTOX 6 unités/kg (semaine 6), et dans l'atteinte des objectifs fonctionnels (GAS par le médecin) pour les objectifs passifs uniquement pour BOTOX 6 unités/kg (semaine 12).
Figure 6: score ASM (spasticité des membres supérieurs chez les patients pédiatriques) - Changement moyen par rapport à la valeur initiale

Spasticité focale des membres inférieurs chez l'adulte
L'efficacité et l'innocuité de BOTOX pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, qui a inclus 468 patients suite à un AVC (233 BOTOX et 235 placebo) présentant une spasticité de la cheville (score ASM de la cheville d'au moins 3) et dont l'AVC s'est produit au moins 3 mois auparavant. Pour l'étude, 300 à 400 unités de BOTOX ou un placebo ont été injectées par voie intramusculaire dans les muscles M. gastrocnemius, M. soleus et M. tibialis posterior, ainsi que dans des muscles facultatifs, notamment les M. flexor hallucis longus, M. flexor digitorum longus, M. flexor digitorum brevis, M. extensor hallucis et M. rectus femoris. L'utilisation d'un contrôle par électromyogramme (EMG), d'une stimulation nerveuse ou d'une technologie à ultrasons était nécessaire pour aider à localiser correctement le muscle à injecter. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines.
Le critère primaire d'évaluation était la variation moyenne du score AMS pour la cheville par rapport à la valeur initiale aux semaines 4 et 6. Un critère secondaire important était le score moyen CGI (évaluation par le médecin de l'impression clinique globale) aux semaines 4 et 6. Des différences statistiquement et cliniquement significatives entre les groupes pour BOTOX par rapport au placebo ont été montrées pour le paramètre d'efficacité primaire ASM et le paramètre clé secondaire CGI et sont présentées dans le tableau ci-dessous. En ce qui concerne le critère primaire d'évaluation du score moyen ASM pour la cheville aux semaines 4 et 6, aucune amélioration par rapport à la valeur initiale n'a été observée chez les patients âgés de 65 ans et plus dans le groupe BOTOX par rapport au placebo, probablement en raison du petit nombre de patients.
Tableau 3: Points d'efficacité primaires et secondaires principaux:

* Significativement différent du placebo (p<0,05)
FHL = flexor hallucis longus; FDL = flexor digitorum longus; FDB = flexor digitorum brevis
Figure 7: Score AMS (spasticité des membres inférieurs chez l'adulte) - Changement moyen par rapport à la valeur initiale

Figure 8: CGI du médecin (spasticité des membres inférieurs chez l'adulte) - valeurs moyennes par visite

Spasticité focale des membres inférieurs chez les adolescents et les enfants à partir de 2 ans
L'efficacité et l'innocuité de BOTOX pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo. L'étude a porté sur 384 patients pédiatriques (128 BOTOX 8 unités/kg, 126 BOTOX 4 unités/kg et 128 placebo) présentant une spasticité des membres inférieurs due à une infirmité motrice cérébrale (score ASM pour la cheville d'au moins 2). Une dose totale de 4 unités/kg (maximum 150 unités) ou 8 unités/kg (maximum 300 unités) ou un placebo a été injectée par voie intramusculaire, répartie entre le gastrocnémien, le soleus et le tibialis posterior. L'utilisation d'un contrôle par électromyogramme (EMG), d'une stimulation nerveuse ou d'une technologie à ultrasons était nécessaire pour aider à localiser correctement le muscle à injecter. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines. Le critère primaire d'évaluation était le changement moyen par rapport à la valeur initiale du score ASM pour la cheville lors des semaines 4 et 6, et le critère d'évaluation secondaire principal était le CGI moyen lors des semaines 4 et 6. Les critères d'évaluation secondaires lors des semaines 8 et 12 comprenaient le GAS par le médecin et la Edinburgh Visual Gait (EVG) (chez un sous-ensemble de patients).
Les patients éligibles pouvaient participer à une étude étendue ouverte dans laquelle ils recevaient jusqu'à cinq traitements à des doses allant jusqu'à 10 unités/kg (maximum 340 unités) avec traitement de plus d'un membre.
Une amélioration statistiquement significative du critère primaire par rapport au placebo a été observée chez les patients traités avec 4 et 8 unités/kg de BOTOX pendant la semaine 12 (voir graphique 4). Des résultats similaires ont été observés dans les deux groupes de dose de BOTOX avec une proportion plus élevée de répondeurs ASM (définis comme une amélioration d'au moins 1 point) par rapport au placebo dans la plupart des moments.
Tableau 4: Résultats des critères d'efficacité primaires et secondaires principaux

* Différence significative par rapport au placebo (p< 0,05)
Une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo a été démontrée avec 4 et 8 unités/kg de BOTOX pour le critère primaire d'évaluation du score ASM pour la cheville lors des semaines 4 et 6, en tant que changement par rapport à la valeur initiale, et avec 8 unités/kg de BOTOX pour le critère secondaire principal, le CGI moyen lors des semaines 4 et 6. Une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo a été observée pour le CGI par le médecin sur une moyenne de 4 et 6 semaines pour BOTOX 8 unités/kg. Des améliorations statistiquement significatives de la réalisation des objectifs fonctionnels actifs et passifs (GAS) ont été observées lors des semaines 8 et 12 pour BOTOX 8 unités/kg et lors de la semaine 8 mais pas lors de la semaine 12 pour BOTOX 4 unités/kg. L'amélioration de la marche dépendait de la dose, avec des améliorations statistiquement significatives de l'EVG à la semaine 8 pour BOTOX 8 unités/kg.
Figure 9: score ASM (spasticité des membres inférieurs chez les patients pédiatriques) - Changement moyen par rapport à la valeur initiale

Chez les patients pédiatriques atteints de spasticité des membres inférieurs dont les échantillons ont été analysés dans le cadre d'une étude de phase 3 et de l'étude Open Label, 2 patients sur 264 (0,8%) ont développé des anticorps neutralisants lorsqu'ils ont été traités par BOTOX pendant un maximum de 5 cycles de traitement. Les deux patients ont ensuite continué à bénéficier des avantages cliniques du traitement par BOTOX.
Prophylaxie des céphalées chez les patients adultes atteints de migraine chronique
BOTOX a été évalué dans le cadre de deux études multinationales multicentriques de 56 semaines, qui comprenaient les éléments suivants: une phase en double aveugle de 24 semaines, avec 2 cycles d'injections comparant BOTOX à un placebo, suivie d'une phase en ouvert de 32 semaines, avec 3 cycles d'injection de BOTOX. Au total, 1 384 adultes atteints de migraine chronique qui n'avaient encore jamais reçu de traitement prophylactique concomitant pour les céphalées, ou qui ne l'avaient pas pris au cours d'une période de 28 jours avant le début de l'étude, et qui ont ≥15 jours de céphalées, dont 50 % migraine/migraine probable et ≥4 épisodes de céphalées, ont été évalués dans le cadre de deux études cliniques de phase 3. Ces patients ont été randomisés pour recevoir, toutes les 12 semaines, des injections avec un placebo ou 155 à 195 unités de BOTOX pour la phase en double aveugle avec 2 cycles d'injections. Ils pouvaient recevoir 3 cycles de BOTOX supplémentaires en ouvert, avec un total de 5 cycles d'injections maximum
Le traitement aigu des maux de tête était autorisé pour les patients (65,5 % d'entre eux avaient reçu un traitement aigu excessif pendant la phase de démarrage de l'étude).
Le traitement par BOTOX a montré, par rapport au placebo, une amélioration statistiquement significative (p < 0,001) et cliniquement pertinente par rapport à la valeur initiale en ce qui concerne la fréquence des jours de céphalées, la fréquence des jours de migraine/migraine probable, la fréquence des jours de céphalées modérées/sévères et le nombre total d'heures cumulées de céphalées les jours de céphalées.
Les résultats du test Headache Impact Test (HIT6) et du questionnaire de qualité de vie spécifique à la migraine (MSQ) ont indiqué une efficacité durable de BOTOX ainsi qu'une amélioration des capacités fonctionnelles, de la vitalité, de la charge psychique et globalement, de la qualité de vie.
Tableau 1:
Résultats combinés des critères d'évaluation de l'efficacité dans les deux études pivotales à la semaine 24 (critère d'évaluation principal)

Bien que les études n'aient pas été conçues pour indiquer des différences concernant les sous-groupes, l'effet du traitement a semblé plus faible dans le sous-groupe des participants de sexe masculin (n = 188) et des participants qui n'étaient pas d'origine caucasienne (n = 137), par rapport à la population totale de l'étude.
AFFECTIONS VÉSICALES:
Vessie hyperactive
Deux études cliniques de phase 3, multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo, menées en double aveugle sur une période de 24 semaines ont été effectuées auprès de patients atteints de vessie hyperactive accompagnée des symptômes suivants: incontinence urinaire, mictions impérieuses et mictions fréquentes. Au total, 1'105 patients dont les symptômes n'ont pas pu être contrôlés de façon adéquate par les anticholinergiques (réponse insuffisante ou effets secondaires inacceptables) ont été randomisés pour recevoir soit 100 unités BOTOX (n = 557) ou un placebo (n = 548).
Dans les deux études, des améliorations significatives par rapport au placebo ont été constatées pour BOTOX (100 unités) en ce qui concerne la modification de la fréquence journalière des épisodes d'incontinence urinaire par rapport à la valeur initiale, y compris la proportion de patients continents, à la semaine 12 (critère primaire). La proportion des patients, mesurée au moyen de l'échelle pour le bénéfice du traitement, qui ont rapporté une réponse positive au traitement (leur état s'était «fortement amélioré» ou «amélioré») était, dans les deux études, significativement plus élevée dans le groupe BOTOX que dans le groupe placebo.
Par rapport au placebo, des améliorations significatives ont également été observées au niveau de la fréquence mictionnelle journalière et de la fréquence des épisodes de mictions impérieuses et de nycturie. La quantité d'urine excrétée par miction était également significativement plus élevée. Des améliorations significatives ont été constatées à partir de la semaine 2 pour tous les symptômes de la vessie hyperactive.
Par comparaison avec le placebo, le traitement par BOTOX a été associé à des améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé, mesurée au moyen du questionnaire I-QOL (Incontinence Quality of Life) (avec les facteurs suivants: comportement d'éviction et restrictions, conséquences psychosociales et gêne sociale) et du questionnaire (King's Health Questionnaire) (avec les facteurs suivants: conséquences de l'incontinence, limitations des activités quotidiennes, limitations sociales, limitations corporelles, relations personnelles, état émotionnel, sommeil/énergie et degré de sévérité/contre-mesures).
Dans l'ensemble, aucune différence au niveau de l'effet n'a été constatée entre les patients de 65 ans et plus et les patients de moins de 65 ans suite au traitement par BOTOX.
Les résultats des études centrales compilées sont représentés ci-dessous:
Tableau 5: Critères primaires et secondaires au début de l'étude et modification par rapport au début de l'étude dans les études centrales compilées

* Dans le groupe BOTOX, la proportion de patients continents à la semaine 12 était de 27,1% et de 8,4% dans le groupe placebo. La proportion des patients atteignant une fréquence réduite d'au moins 75% ou 50% des épisodes d'incontinence par rapport à la valeur initiale était de 46,0 % ou 60,5 % dans le groupe BOTOX et de 17,7% ou 31,0% dans le groupe placebo.
a Critères d'évaluation coprimaires
b Critères d'évaluation secondaires
c La différence minimale significative prédéfinie par rapport à la valeur initiale était de +10 points pour le I-QOL et de -5 points pour le KHQ.
La durée médiane de la réponse suite au traitement par BOTOX, basée sur une demande de retraitement exprimée par les patients, était de 166 jours (~24 semaines).
Chez les patients qui ont également participé à l'étude de prolongation ouverte et qui ont été traités uniquement avec 100 unités de BOTOX (n = 438), la durée médiane de la réponse était de 212 jours (~30 semaines).
Seul un nombre limité de patients de sexe masculin (12,2% de la population totale de l'étude) ont pris part aux deux études pivots. Un effet statistiquement significatif n'a pas pu être mis en évidence dans ce petit sous-groupe.
Au total, 834 patients ont été examinés dans une étude de prolongation au long cours. Lors de nouveaux traitements, les patients ont montré une réponse constante pour tous les critères d'évaluation de l'efficacité.
Dans les études centrales, aucun des 615 patients chez lesquels des échantillons ont été analysés n'a développé d'anticorps neutralisants. Chez les patients dont les échantillons issus de l'étude pivot de phase 3 et des études de prolongation ouvertes ont été analysés, des anticorps neutralisants se sont développés dans les cas suivants: chez 0 patient sur 954 (0,0%) durant le traitement avec 100 unités de BOTOX et chez 3 patients sur 260 (1,2%) après un traitement ultérieur avec au minimum une dose de 150 unités. L'un de ces trois patients a présenté un bénéfice clinique durable.
Incontinence urinaire chez les adultes à la suite d'une hyperactivité neurogène du détrusor
Deux études cliniques de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été réalisées chez des patients présentant une incontinence urinaire due à une hyperactivité neurogène du détrusor, soit avec miction spontanée, soit sondés. Au total, 691 patients présentant une lésion médullaire ou atteints de sclérose en plaques et qui n'étaient pas traités d'une manière satisfaisante par au moins un agent anticholinergique ont participé aux études. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 200 unités de BOTOX (n = 227), soit 300 unités de BOTOX (n = 223), soit un placebo (n = 241).
Dans les deux études de phase 3, des améliorations significatives ont été observées par rapport au placebo concernant le critère principal d'efficacité (modification de la fréquence hebdomadaire des épisodes d'incontinence, par rapport au début de l'étude): de meilleurs résultats ont été notés sous BOTOX (200 unités et 300 unités) à la semaine 6 (temps d'évaluation du critère d'efficacité) y compris pour les patients chez lesquels l'incontinence urinaire avait disparu. Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques ont également été observées, y compris une augmentation de la capacité cystométrique maximale et une diminution du pic de pression sur le muscle détrusor durant la première contraction involontaire de ce dernier. Par rapport au placebo, on a également observé des améliorations significatives de l'évaluation de la qualité de vie par le patient spécifiquement en rapport avec l'incontinence et la santé, déterminées au moyen d'un questionnaire I-QOL (incluant tactiques d'évitement, conséquences psychosociales et sentiments de honte restrictifs). Un bénéfice supplémentaire de BOTOX 300 unités par rapport à 200 unités n'a pas pu être mis en évidence.
Les résultats compilés des études pivots sont présentés ci-dessous:
Tableau 6: Résultats compilés des études pivots concernant les critères d'évaluation primaires et secondaires au début de l'étude et les changements par rapport au début de l'étude

* Dans le groupe traité par 200 unités de BOTOX, la proportion de patients continents était de 37% pendant toute la semaine 6 et de 9% dans le groupe sous placebo. La proportion atteignant une réduction de 75% au moins de la fréquence des épisodes d'incontinence par rapport au début de l'étude était de 63% et 24%. La proportion atteignant une réduction de 50% au moins de la fréquence des épisodes d'incontinence par rapport au début de l'étude était de 76% et 39%.
a Critère d'évaluation primaire
b Critère d'évaluation secondaire
c L'échelle du score total de l'I-QOL va de 0 (problème majeur) à 100 (absolument aucun problème).
d Dans les études pivots, la différence minimale significative prédéfinie (MID – Minimally Important Difference) du score global I-QOL était de 8 points, en partant d'une valeur estimée de MID de 4 à 11 points indiquée par les patients avec une hyperactivité neurogène du détrusor.
La durée médiane de l'effet du traitement dans les deux études pivots, basée sur une demande de retraitement exprimée par le patient, était de 256 à 295 jours (36 à 42 semaines) pour le groupe ayant reçu 200 unités de BOTOX comparé à 92 jours (13 semaines) pour le groupe placebo. Chez les patients qui ont également participé à l'étude de prolongation ouverte et qui ont été traités uniquement avec 200 unités de BOTOX (n = 174), la durée médiane de la réponse était de 253 jours (~36 semaines).
Lors de la répétition du traitement, la réponse des patients est restée constante concernant tous les critères d'évaluation de l'efficacité.
Dans les études pivots, aucun des 475 patients présentant une hyperactivité neurogène du détrusor et pour lesquels des échantillons ont été analysés n'a développé des anticorps neutralisants.
Chez les patients dont les échantillons issus du programme de développement de nouveaux médicaments (y compris étude de prolongation ouverte) ont été analysés, des anticorps neutralisants se sont développés dans les cas suivants: chez 3 patients sur 300 (1,0%) traités uniquement avec 200 unités de BOTOX et chez 5 patients sur 258 (1,9%) après un traitement avec au minimum une dose de 300 unités. Quatre de ces huit patients ont présenté un bénéfice clinique durable.
Après l'autorisation de mise sur le marché, une étude a été réalisée en double aveugle et contre placebo sur des patients atteints de sclérose en plaques (SEP), lesquels présentaient une incontinence urinaire causée par une hyperactivité neurogène du détrusor et n'ont pas été traités de manière satisfaisante par au moins un agent anticholinergique et n'étaient pas cathétérisés en début d'étude. Ces patients ont été randomisés pour recevoir soit 100 unités de BOTOX (n = 66) soit un placebo (n = 78).
Des améliorations significatives du paramètre d'efficacité primaire, une modification dans la fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence par rapport au début de l'étude, ont été observées pour BOTOX (100 unités) à la période d'efficacité primaire en semaine 6 en comparaison avec un placebo. Cela englobait également le groupe de patients chez qui l'incontinence urinaire avait disparu. Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques et du questionnaire I-QOL rempli par le patient ont été observées. Cela inclut les tactiques d'évitement, les conséquences psychosociales et les sentiments de honte restrictifs.
Les résultats de l'étude après introduction sur le marché sont présentés comme suit:
Tableau 7: Critères primaires et secondaires au début de l'étude et modification par rapport au début de l'étude après introduction sur le marché avec 100 unités de BOTOX et dans le cas de patients SEP progressive non cathétérisés en début d'étude

* Dans le groupe traité par 100 unités de BOTOX, la proportion de patients continents était de 53% pendant toute la semaine 6 et de 10,3% dans le groupe sous placebo.
a Critère d'évaluation primaire
b Critère d'évaluation secondaire
c L'échelle du score total de l'I-QOL va de 0 (problème majeur) à 100 (absolument aucun problème).
d La différence minimale significative prédéfinie (MID – Minimally Important Difference) du score global I-QOL était de 11 points, en partant d'une valeur estimée de MID de 4 à 11 points indiquée par les patients avec une hyperactivité neurogène du muscle détrusorien.
La durée médiane de la réponse dans cette étude, basée sur une demande de retraitement exprimée par les patients, était de 362 jours (~52 semaines) dans le groupe traité avec 100 unités de BOTOX contre 88 jours (~13 semaines) pour le groupe ayant reçu un placebo.
Hyperactivité neurogène du détrusor chez les patients pédiatriques à partir de 5 ans
Une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle avec groupes de doses parallèles, mais sans bras placebo [en raison de la population pédiatrique étudiée] (191622-120) a été réalisée chez des patients entre 5 et 17 ans, présentant une incontinence urinaire à la suite d'une hyperactivité du détrusor associée à une affection neurologique, traités par sondage propre intermittent et ayant répondu de manière insuffisante à une thérapie par anticholinergiques ou ne l'ayant pas toléré. Au total, 113 patients (dont 99 présentant des défauts du tube neural, comme le spina bifida ou le syndrome de la moelle attachée, 13 présentant des lésions de la moelle épinière [T1 ou en-dessous] et 1 présentant une myélite transverse) ont été traités par BOTOX. Ces patients ont reçu de manière aléatoire 50 unités, 100 unités ou 200 unités, sans pouvoir dépasser 6 unités/kg de poids. Les patients qui recevaient moins que la dose à laquelle ils avaient été randomisés en raison de la quantité maximale de 6 unités/kg ont été classés dans le groupe de dose le plus proche pour l'analyse. Au total, 38 patients ont été assignés au groupe recevant 50 unités, 45 patients au groupe recevant 100 unités et 30 patients au groupe recevant 200 unités de BOTOX. Avant le traitement, les patients ont reçu une anesthésie selon leur âge et la pratique locale. 109 patients (97,3 %) ont reçu une anesthésie générale ou une sédation consciente et 3 patients (2,7 %) ont reçu une anesthésie locale.
À la semaine 6 (première date), les résultats de l'étude ne montraient aucune différence statistiquement significative de la première variable d'efficacité [approche statistique prédéfinie], de la modification de la fréquence moyenne des épisodes d'incontinence urinaire quotidienne par rapport à la valeur initiale, entre les groupes 100 unités et 50 unités de BOTOX (p = 0,9949) ou entre les groupes 200 unités et 50 unités de BOTOX (p = 0,9123). Au sein du groupe, des améliorations d'environ 30 % ont été constatées dans tous les groupes de doses en ce qui concerne les épisodes d'incontinence urinaire quotidienne (normalisés à 12 heures).
Pour la deuxième variable d'efficacité, le volume urinaire après le premier sondage matinal, des différences de groupe significatives sont apparues à la semaine 6 entre le groupe de dose traité avec 200 U par rapport à celui traité avec 50 U de BOTOX (p = 0,0055), alors que l'augmentation dans le groupe recevant 100 unités de BOTOX par rapport à 50 unités n'était pas statistiquement significative (p = 0,5117).
En ce qui concerne les mesures pour réduire la pression maximale de la vessie à la semaine 6, l'administration de 200 unités de BOTOX s'est avérée significativement plus efficace que l'administration de 50 unités de BOTOX (p = 0,0157), en revanche, la dose de 100 U non (p = 0,1737).
Tableau 8: Valeur initiale et variation par rapport à la valeur initiale en ce qui concerne la fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire, le volume urinaire lors du premier sondage matinal et la pression maximale du détrusor pendant la phase de stockage (cmH2O) et la capacité cystométrique maximale (ml) dans l'étude 191622-120

IC = intervalle de confiance
* La variation de la moyenne des moindres carrés et la valeur p sont basées sur le modèle ANCOVA avec la valeur initiale comme covariable et le groupe de traitement, l'âge (< 12 ans ou ≥12 ans), le nombre d'épisodes d'incontinence urinaire diurne à l'inclusion (≤6 ou > 6) et le traitement anticholinergique (oui/non) à l'inclusion comme facteurs.
**Date principale
a Critère d'évaluation principal
b Critère d'évaluation secondaire
Dans l'ensemble, les données relatives au traitement répété ont montré un bénéfice persistant.
Aucun des 99 patients pédiatriques qui présentaient un taux initial négatif d'anticorps de liaison ou neutralisants au début de l'étude et qui avaient au moins une valeur évaluable au cours d'une étude randomisée en double aveugle et d'une étude d'extension en double aveugle n'a développé d'anticorps neutralisants après avoir reçu jusqu'à quatre cycles de traitement par 50 à 200 unités de BOTOX.
AFFECTIONS DE LA PEAU ET APPERENTÉES:
Hyperhidrose axillaire primaire
Une étude clinique multicentrique à double insu a été réalisée auprès de patients souffrant d'une hyperhidrose axillaire primaire bilatérale persistante. L'hyperhidrose axillaire primaire était présente lorsque la mesure initiale indiquait une production spontanée d'au moins 50 mg de sueur par aisselle en 5 minutes, au repos et à la température ambiante. L'étude comprenait 320 patients randomisés recevant 50 unités de BOTOX (n = 242) ou un placebo (n = 78). La réponse au traitement était définie comme une diminution de la production de sueur d'au moins 50% par rapport à la valeur initiale. Au critère d'évaluation primaire, 4 semaines après l'injection, 93,8% des patients du groupe BOTOX avaient répondu au traitement contre 35,9% du groupe placebo (p < 0,001). Lors de tous les contrôles durant les 16 semaines suivant l'injection, le taux de réponse dans le groupe BOTOX s'est continuellement montré supérieur (p < 0,001) à celui du groupe placebo.
Une étude ouverte a été ensuite réalisée auprès de 207 patients adéquats qui ont reçu jusqu'à 3 traitements par BOTOX. Parmi ceux-ci, 174 ont terminé les 16 mois au total que duraient les deux études combinées (4 mois en double aveugle et 12 mois à la suite en étude ouverte). Le taux de réponse 16 semaines après le premier (n = 287), le deuxième (n = 123) et le troisième (n = 30) traitement s'est élevé à 85,0%, 86,2% et 80%. Au cours des deux études combinées, la durée moyenne de l'effet a été de 7,5 mois après le premier traitement, mais l'effet a persisté encore un an ou plus chez 27,5% des patients.