Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Outre les études de toxicité pour la reproduction, les études de sécurité précliniques suivantes ont été conduites avec BOTOX: toxicité aiguë, toxicité chronique, tolérance locale, potentiel mutagène, pouvoir antigénique, compatibilité sanguine chez l'homme. Ces études n'ont révélé aucun risque particulier chez l'homme aux doses cliniquement significatives.
Aucune toxicité systémique n'a été observée après une injection unique dans le détrusor de <50 unités /kg de BOTOX chez le rat. Afin de simuler une injection accidentelle, une dose unique de BOTOX (~7 unités /kg) a été administrée dans l'urètre prostatique et le rectum proximal, la vésicule séminale et la paroi vésicale ainsi que dans l'utérus (~3 unités /kg) de singes sans qu'aucun effet clinique indésirable n'ait été observé.
Dans une étude d'administration répétée dans le détrusor de singes pendant 9 mois (4 injections), une ptose a été observée à la dose de 24 unités/kg. Des cas de mortalité ont été observés après une dose de 36 unités/kg après la première des quatre injections et chez un animal à la dose de 24 unités/kg après la deuxième injection. On a observé une activité motrice réduite et des difficultés respiratoires chez des animaux moribonds après administrations de doses ≥24 unités/kg. Aucun effet indésirable n'a été observé chez le singe à la dose de 12 unités/kg, qui correspond à une exposition 3 fois plus importante de BOTOX que celle attendue avec la dose clinique recommandée de 200 unités dans le traitement de l'incontinence urinaire causée par une hyperactivité neurogène du détrusor (basée sur une personne de 50 kg).
Mutagénicité
BOTOX s'est révélé négatif dans les essais de mutation inverse sur bactéries, les essais de micronoyaux sur cultures de cellules de mammifères et les analyses chromosomiques. BOTOX s'est révélé négatif dans un test du micronoyau in vivo chez les rongeurs.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec BOTOX.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études de fertilité, la NOEL après injection intramusculaire de BOTOX était de 4 unités/kg chez les rats mâles et de 8 unités/kg chez les rats femelles et est équivalente à la dose maximale recommandée de 400 unités sur la base du poids corporel (kg). Des doses plus élevées étaient associées à des diminutions de la fertilité liées à la dose. Lorsque la fécondation a eu lieu, il n'y a pas eu d'effets indésirables sur le nombre ou la viabilité des embryons conçus ou conçus à partir de rats mâles ou femelles traités.
Des souris, des rates et des lapines gravides ont reçu pendant la période d'organogenèse des injections de BOTOX par voie intramusculaire. La dose sans effet toxique observé (NOAEL) au cours de la phase de développement était de 4, de 1 et de 0,125 unités/kg de poids corporel, respectivement. Les doses plus élevées ont entraîné une réduction du poids du fœtus et/ou un retard d'ossification. On a constaté des avortements chez le lapin.
Plus de données
Animaux juvéniles
Dans une étude où des rats juvéniles ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX à la dose de 0, 8, 16 ou 24 unités/kg de poids corporel toutes les deux semaines à partir du 21e jour postnatal pendant 3 mois, on a observé des changements dans la taille/géométrie des os associés à une diminution de la densité et de la masse osseuse secondaire, à une lésion des membres, à un manque de contraction musculaire et à une diminution du gain de poids corporel. Les changements étaient moins graves à la plus faible dose testée et présentaient des signes de réversibilité à toutes les doses. Les animaux juvéniles semblent plus sensibles que les adultes. Dans une étude où des rats juvéniles ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX toutes les deux semaines pendant 12 semaines, la valeur NOAEL(No Observed Adverse Effect Level) était de 8 unités/kg, ce qui est comparable à la dose maximale proposée pour les patients pédiatriques de 10 unités/kg. La dose cumulée chez les rats juvéniles de 56 unités/kg (8 unités/kg administrées toutes les deux semaines pendant 12 semaines) est 5,6 fois supérieure à la dose cumulée maximale dans la population spastique pédiatrique sur la même période. La dose non efficace pour les répercussions négatives sur le développement chez les jeunes animaux (8 unités/kg de poids corporel) correspond à la dose maximale cumulée chez les adultes (400 unités) et est inférieure à la dose maximale pédiatrique (340 unités) corporel sur la base du poids corporel (kg).